眼科臨床局部用藥的眼表毒性

謝艷利　周克相

摘要：本文分析了眼科臨床滴眼劑的眼表毒性及作用機制，針對滴眼劑安全使用及注意事項進行詳細探究。

關鍵詞：眼科；局部用藥；眼表毒性

1 眼科臨床滴眼劑的眼表毒性及作用機制

1.1抗生素 抗生素滴眼劑主要損害結膜和角膜。結膜損害多表現(xiàn)為乳頭及濾泡的增生增厚及瘢痕化。角膜損害多見淺層點狀角膜上皮混濁。相關研究認為病變早期角膜上皮呈細小點狀混濁，無強烈眼部刺激征，隨著用藥時間延長及毒性程度加深，角膜上皮會出現(xiàn)點狀糜爛、水腫，進而表現(xiàn)為假樹枝狀角膜潰瘍，甚至角膜融解與穿孔，從而嚴重影響視功能。也有學者認為氨基糖苷類藥物眼局部過量應用可有結膜、視網(wǎng)膜毒性。而喹喏酮類則會通過干擾線粒體DNA合成引起角膜基質細胞的凋亡，且喹諾酮類還可促進角膜基質金屬蛋白酶的表達，從而增加角膜穿孔的風險。另外機體方面也是不可忽略因素，如幼兒及老人的代謝能力較低，則更易產(chǎn)生不良反應；不同的種族，藥物在體內(nèi)代謝所需酶的活性不同，則不良反應的發(fā)生亦不盡相同。

1.2抗青光眼藥 抗青光眼類藥物，如毛果蕓香堿、β-受體阻滯劑及腎上腺素激動劑等，長期應用會致結膜炎性反應，表現(xiàn)為結膜上皮杯狀細胞減少，巨噬細胞、淋巴細胞及成纖維細胞增加。而長期使用多種抗青光眼藥物，還可使小梁組織受到炎性細胞浸潤，造成毒性病理損害。相關研究人士對29例（35只眼）藥物毒性角膜病變患者的眼藥使用情況進行了回顧性分析，在所統(tǒng)計的藥物中，抗青光眼藥物位居第七位。此外，一些研究人員對18例原發(fā)性開角型青光眼患者抗青光眼藥物治療后，發(fā)現(xiàn)使用噻嗎洛爾、溴莫尼定和布林佐胺等滴眼液2個月即可降低患者淚膜穩(wěn)定性，至3個月時可引起結膜上皮損傷。另外，淚液中胰島素缺乏可能是淚膜不穩(wěn)定的原因之一，有研究表明長期使用抗青光眼藥物的患者淚液中胰島素減少、淚膜穩(wěn)定性下降，因此，減輕此類患者的眼表癥狀可采取胰島素局部治療[1]。

1.3糖皮質激素類 糖皮質激素（GC）具有良好的抗炎、抗免疫、抗毒作用，且價格低廉，使用極為廣泛。眼科臨床上，GC的作用已得到高度認可，眼表急性炎癥及干眼、急性淺層鞏膜炎及鞏膜炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜疾病、視神經(jīng)炎、外傷性視神經(jīng)病變、眼科手術后等均可使用，且具有較高的臨床指導意義。然而，在發(fā)揮其治療作用的同時，它對眼局部甚至全身產(chǎn)生的副作用也相繼出現(xiàn)。GC引起的眼壓升高是眼科臨床最常見的不良反應，嚴重者可導致糖皮質激素性青光眼。其引起眼壓升高的機制相當復雜，相關研究認為可能包括小梁細胞外基質堆積、細胞水通道蛋白-1表達受影響、細胞骨架的改變、細胞表面糖皮質激素β受體表達降低及表皮生長因子表達受抑制等。另外，GC還可導致亞臨床型結膜炎性反應及繼發(fā)后囊下白內(nèi)障。激素誘導白內(nèi)障機制目前尚不清楚，一些研究人員考慮可能為激素分子與晶狀體分子的賴氨酸殘基共價結合從而導致晶狀體混濁。

由于GC存在諸多副作用，臨床上，如何增強激素治療作用，并減少其副作用已然成為研究焦點。同時，醫(yī)生應對長期使用GC的患者做好宣傳。

1.4非甾體類消炎藥 非甾體類消炎藥（NSAIDS），能抑制前列腺素的合成并具有穩(wěn)定細胞膜的作用，它可以減輕炎癥和疼痛，是一種解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物，此類藥物在眼科臨床使用廣泛。在某些方面，NSAIDS滴眼液比上述的糖皮質激素更有優(yōu)勢，且無糖皮質激素性青光眼的危險。NSAIDS滴眼液不僅能抗炎鎮(zhèn)痛，且改善患者主觀癥狀的效果較為顯著，并具有抑制術后并發(fā)癥的作用。臨床上，常用的NSAIDS滴眼液包括普拉洛芬、雙氯芬酸鈉等。在不良反應方面，部分長期使用NSAIDS滴眼液的患者出現(xiàn)眼部疼痛流淚、結膜充血水腫等癥狀，個別患者還出現(xiàn)角膜上皮損傷、點狀角膜炎等，較為嚴重者則出現(xiàn)了不同程度角膜潰瘍及角膜穿孔。

基于使用NSAIDS滴眼液后出現(xiàn)以上不良反應的嚴重性，對患有干眼、角膜炎、角膜上皮缺損等眼表疾病的患者應慎用此類藥物。另外，其他相關危險因素亦不能忽視，如糖尿病或自身免疫性疾病患者，角膜上皮易出現(xiàn)缺損且損傷愈合較緩，故也應慎用。臨床上，一旦出現(xiàn)毒性反應，應立即停用，并積極進行相應治療[2]。

1.5局部麻醉劑 臨床上使用的4g·L-1奧布卡因，作用較迅速，其麻醉深度、麻醉持續(xù)性及角膜安全性等均可，且對瞳孔的調(diào)節(jié)能力、眼壓的變化等幾乎無影響，反復多次的頻繁使用本品制劑也可能導致各類角膜病變甚至角膜嚴重損害。一些研究發(fā)現(xiàn)，10g·L-1鹽酸丁卡因，由于其脂溶性高，穿透性強，與神經(jīng)組織能結合較快且牢固，故其麻醉作用較強，但其毒性作用也相對高出數(shù)倍乃至數(shù)十倍，眼科臨床若長期使用本品制劑，將會導致角膜瘢痕形成或永久性混濁等各種并發(fā)癥。我們既要看到眼表局部麻醉劑的優(yōu)點，又要注意合理使用，且應時常提醒自己，在各類眼病的治療過程中，對眼表的保護是十分重要的。

1.6防腐劑 防腐劑是一類防止或限制微生物生長與繁殖的化學藥品，其主要作用是保證藥劑質量。防止微生物污染的方法很多，其中防腐劑的正確選擇及合理使用是保證滴眼劑微生物質量的重要措施。目前常用防腐劑主要有：①尼泊金類，主要為羥苯乙酯；②醇類，常用的有苯甲醇等；③有機酸，主要為山梨酸；④酚類，常用的為苯酚；⑤銨類，常用的為苯扎溴銨和苯扎氯銨。臨床應用的大部分滴眼液均含防腐劑，有流行病學研究表明，13%的醫(yī)源性角結膜炎中，滴眼液中所含的防腐劑是引起眼表毒性的重要因素之一。

2 滴眼劑安全使用及注意事項

滴眼劑是眼科最常用的給藥方法，在眼部疾病的治療中發(fā)揮了極其重要的作用，正確合理使用滴眼劑有助于恢復眼部疾患。但由于人們對其使用安全性并未引起重視，普遍存在非合理使用滴眼液的現(xiàn)象，故較為容易引起不良反應，甚至引起藥源性眼病。

避免藥源性眼病，應做到準確診斷原發(fā)病、熟悉各類眼病臨床特點、充分了解各種滴眼劑的眼表毒性。臨床上，藥源性眼病一經(jīng)診斷，最首要的措施是立即停止正在使用的滴眼劑，可改用低毒性藥物，并適量使用不含防腐劑的人工淚液或口服替代藥物，相關研究認為還可合并使用角膜上皮生長因子。預防藥源性眼病，應做到避免重復用藥，避免隨意增加藥物使用頻率與周期，并要對各種滴眼液及其防腐劑的毒性有正確認識[3]。

與此同時，還應加強民眾對眼科用藥知識的宣傳及用藥監(jiān)督。另外，藥品說明書是臨床指導用藥的重要信息資料，醫(yī)生在患者購買和使用滴眼液之前應告知患者必須詳細閱讀藥品說明書，并嚴格按照藥品說明書用藥，不可自行過量過久使用。為保證滴眼液的質量，醫(yī)生還應告知患者必須嚴格遵守藥品說明書上所示的保存方法，對滴眼劑進行避光、密閉、低溫冷藏等處理。

參考文獻：

[1]許菲.滴眼藥物眼表毒性的臨床研究[D].山東中醫(yī)藥大學，2010.

[2]遲來婷，曲利軍.藥物的眼表損害[J].中國中醫(yī)眼科雜志，2014（04）：304-308.

[3]劉凌，劉博，陳國海.滴眼劑藥物毒性角膜損害分析[J].中國現(xiàn)代應用藥學，2012（08）：759-761.

編輯/周蕓霏