前交叉韌帶損傷的易感基因研究進(jìn)展

李建 李彥林 尤志敏 黃贊

作者單位：650032 云南，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科

Susceptibility gene research progress of anterior cruciate ligament injury

LI Jian, LI Yan-lin, YOU Zhi-min,HUANG Zan.The first Affiliated Hospital of Kunming Medical University of Sports Medicine, Kunming, Yunnan,650032, PRCCorresponding author: LI Yan-lin, Email: 852387873@qq.com

前交叉韌帶損傷的易感基因研究進(jìn)展

李建 李彥林 尤志敏 黃贊

作者單位：650032 云南，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科

Susceptibility gene research progress of anterior cruciate ligament injury

LI Jian, LI Yan-lin, YOU Zhi-min,HUANG Zan.The first Affiliated Hospital of Kunming Medical University of Sports Medicine, Kunming, Yunnan,650032, PRC
Corresponding author: LI Yan-lin, Email: 852387873@qq.com

【關(guān)鍵詞】前交叉韌帶；創(chuàng)傷和損傷；膠原；基質(zhì)金屬蛋白酶類；基因

前交叉韌帶 ( anterior cruciate ligament，ACL ) 最主要的功能是防止脛骨前移，維持膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和正常運(yùn)動(dòng)，還有限制脛骨內(nèi)旋，防止過伸以及限制內(nèi)外翻的作用。焦晨等[1]發(fā)現(xiàn)正常 ACL 具有緊密排列、成波浪狀走行的膠原纖維結(jié)構(gòu)，且 ACL 組織中具有與其功能相關(guān)的連接纖維。膠原纖維分布密集直徑大小不一，多為 30～60 nm。一般情況下，由于膠原纖維韌性很強(qiáng)，ACL 是不容易損傷的，但是 ACL 損傷后由于膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，容易磨損關(guān)節(jié)面，破壞關(guān)節(jié)軟骨，導(dǎo)致骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，ACL 損傷后骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率明顯升高[2-4]，常引起膝關(guān)節(jié)疼痛及功能受限。所以，尋找ACL 損傷原因，有效地預(yù)防 ACL 的運(yùn)動(dòng)損傷，對(duì)于專業(yè)運(yùn)動(dòng)員而言，尤其重要。然而，引起 ACL 損傷的病因目前尚不清楚。Bahr 等[5]認(rèn)為 ACL 的損傷是內(nèi)因和外因共同作用的結(jié)果。近年來，遺傳因素作為引起 ACL 損傷的一個(gè)內(nèi)部危險(xiǎn)因素，愈來愈受到人們的重視[6]。國(guó)外有研究表明，有 ACL 損傷家族史與沒有 ACL 損傷家族史的人群相比，ACL 損傷的發(fā)生率明顯增加[7-9]，現(xiàn)就引起 ACL損傷的易感基因的研究進(jìn)展綜述如下。

一、基質(zhì)金屬蛋白酶 ( matrix metalloproteinase，MMPs )相關(guān)基因

MMPs 是一類依賴鋅離子的蛋白水解酶，能被巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞合成，可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，目前已發(fā)現(xiàn)的與人類有關(guān)的 MMPs 蛋白水解酶家族成員至少有 24 個(gè)，根據(jù)結(jié)構(gòu)域的不同和酶與底物結(jié)合的特異性可分為：膠原酶 ( 包括MMP-1，-8，-13 等 )、明膠酶 ( 包括 MMP-2，-9 等 )、基質(zhì)溶解素 ( 包括 MMP-3，-10 等 )、膜型金屬蛋白酶 ( 包括MMP-14，-15，-16 等 )、交配相關(guān)蛋白 ( 包括 MMP-7，-26 等 ) 以及其它金屬蛋白酶 ( 如金屬?gòu)椥悦?MMP-12 等 )[10]，其中 MMP-1，-3，-7，-8，-10，-12 和 -13 的基因都位于第 11 號(hào)染色體 q22 上[11]。Posthumus 等[12]為了研究 11 號(hào)染色體 q22 上的 MMPs 相關(guān)基因和 ACL 損傷的關(guān)系，選取臨床上確診為 ACL 損傷的 129 例運(yùn)動(dòng)員( 38 例女性，91 例男性 ) 為實(shí)驗(yàn)組，其中包括 54 例無接觸性損傷病史的 ACL 患者；對(duì)照組為來自同一地區(qū)沒有任何 ACL 損傷病史及家族史的 216 名運(yùn)動(dòng)員 ( 83 名女性，133 名男性 )，對(duì)所有參與者進(jìn)行 MMP-10C/Trs486055，MMP-11G/2G rs1799750，MMP-3G/A rs679620 以及 MMP-12A/G rs2276109 變異的基因型檢測(cè)，結(jié)果表明，MMP-12A/G rs2276109 的 AG 和 GG 基因型在非接觸性損傷組中有明顯的差異；在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中，另外 2 個(gè)基因的 4 種變異基因型 T-1G-A-A 和C-2G-G-G 也存在顯著差異，第一次報(bào)道了 11 號(hào)染色體q22 上的 MMPs 相關(guān)基因和 ACL 的損傷有關(guān)。此外，有研究發(fā)現(xiàn) MMP-3 基因多態(tài)性可能與 ACL 損傷有關(guān)[13]。國(guó)外有學(xué)者研究認(rèn)為，位于 11 號(hào)染色體 q22 上的 MMP-3基因 rs679620 位點(diǎn) G/A 多態(tài)性與跟腱病變有關(guān)[14]。為了進(jìn)一步研究 MMP-3 基因單核苷酸多態(tài)性與 ACL 損傷之間的關(guān)系，Malila 等[15]選取 186 名運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行研究，每一個(gè)參與者都提供詳細(xì)的個(gè)人資料和 ACL 損傷的家族病史，實(shí)驗(yàn)組為 86 例確診為 ACL 損傷的運(yùn)動(dòng)員，又將實(shí)驗(yàn)組分為接觸性運(yùn)動(dòng)損傷和非接觸性運(yùn)動(dòng)損傷 2 個(gè)亞組。對(duì)照組為來自同一運(yùn)動(dòng)隊(duì)的全部健康并且沒有任何 ACL 損傷的病史的 100 名運(yùn)動(dòng)員。實(shí)驗(yàn)標(biāo)本來自于運(yùn)動(dòng)員的血液，用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng) ( PCR-RFLP )進(jìn)行 MMP-3 基因多態(tài)性檢測(cè) ( -1612 5A/6A )，研究結(jié)果顯示，在基因型方面，ACL 損傷亞組之間有明顯差別[ 5A＋( 5A/5A，5A/6A ) ]，在等位基因方面，也有顯著差別。對(duì)于接觸性運(yùn)動(dòng)損傷者，MMP-3 基因型 5A＋ 出現(xiàn)在 ACL 損傷中，因此，推測(cè)這個(gè)序列變異 ( 5A＋ ) 和 ACL損傷有關(guān)。

二、膠原相關(guān)基因

膠原是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的一種結(jié)構(gòu)蛋白，由 3 條相同或不同的僅一鏈組成的三螺旋結(jié)構(gòu)，是動(dòng)物體內(nèi)含量最多、分布最廣的蛋白質(zhì)，廣泛分布于皮膚、骨骼、肌腱和韌帶等組織中，起著支撐器官、保護(hù)機(jī)體的重要功能。Myllyharju 等[16]研究發(fā)現(xiàn)膠原家族包括 20 多種類型，至少 38 種不同基因結(jié)構(gòu)的 α 多肽鏈，目前研究表明與 ACL損傷有關(guān)的膠原基因主要有 I 型膠原基因、V 型膠原基因和 XII 型膠原基因[17]。

1. I 型膠原相關(guān)基因： 膠原是構(gòu)成 ACL 的主要成分之一，約占干重的 70%～80%，其中大部分是 I 型膠原，可以維持韌帶足夠的抗張強(qiáng)度[18]。I 型膠原是由 2 條 α-1鏈和 1 條 α-2 鏈構(gòu)成的異三聚體，這兩條多肽鏈分別由COL1A1 和 COL1A2 基因編碼[16,19]，COL1A1 基因位于17 號(hào)染色體 q21 上，基因大小約 18kb[20]。早在 1996 年，Grant 等[21]最早發(fā)現(xiàn)位于 COL1Al 基因第 1 內(nèi)含子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子 SP1 結(jié)合位點(diǎn)存在單核苷酸多態(tài)性 ( G-T 堿基替換 )，并將基因多態(tài)性按 SS ( GG )、Ss ( GT ) 和 Ss ( TT ) 進(jìn)行分型。Khoschnau 等[22]通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，韌帶損傷和肩關(guān)節(jié)脫位與位于 COL1A1 基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的 SPl 結(jié)合位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性相關(guān)。研究表明[23-24]，不常見的 COL1A1Sp1 TT 基因型在 ACL 損傷中有顯著的意義，并且高頻率的 COL1A1 TT 基因型能夠保護(hù)對(duì)抗 ACL 損傷。St?pien-S?odkowska 等[25]研究了 COL1A1 基因 ( ＋1245G/T ) 多態(tài)性與 ACL 損傷的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)選取 138 例診斷為ACL 損傷的滑雪運(yùn)動(dòng)員為實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組為 183 名健康且沒有任何 ACL 損傷病史的滑雪運(yùn)動(dòng)員，實(shí)驗(yàn)標(biāo)本來自于運(yùn)動(dòng)員的口腔黏膜上皮細(xì)胞，采用 PCR 特殊免疫熒光方法分離基因型，研究結(jié)果表明與攜帶等位基因 T 相比，攜帶等位基因 G 能降低 ACL 損傷的風(fēng)險(xiǎn)。Ficek 等[26]為了研究 COL1A1 基因和 ACL 損傷的關(guān)系，91 例 ACL 損傷的足球運(yùn)動(dòng)員為實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組為 143 名健康且沒有任何ACL 損傷病史的同一個(gè)足球隊(duì)里的運(yùn)動(dòng)員，實(shí)驗(yàn)方法和St?pien-S?odkowska 等的研究方法一樣，實(shí)驗(yàn)標(biāo)本也是來自于運(yùn)動(dòng)員的口腔黏膜上皮細(xì)胞，采用 PCR 特殊免疫熒光方法分離基因型，研究結(jié)果顯示高頻率的 COLIA1 G-T ( -1997 G/T 和＋1245G/T 基因多態(tài)性 ) 基因多態(tài)性能顯著降低足球運(yùn)動(dòng)員 ACL 損傷的風(fēng)險(xiǎn) ( P＝0.048 )。TT 基因型在 ACL 損傷的人群中低表達(dá)，然而，和對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＝0.084 )?？梢姡珻OLIA1 基因和 ACL的損傷有關(guān)，是 ACL 損傷的易感基因之一。

2. V 型膠原相關(guān)基因：V 型膠原也是構(gòu)成韌帶的主要結(jié)構(gòu)成分之一，大約占韌帶膠原成分總量 10%[27]。有研究表明，COL5A1 基因多態(tài)性和跟腱損傷存在一定關(guān)聯(lián)[28-29]。既 COL5Al 基因多態(tài)性和跟腱損傷有關(guān)，而跟腱和韌帶的構(gòu)成成分和組織結(jié)構(gòu)非常相似[30]，故 COL5A1基因多態(tài)性可能和 ACL 損傷也存在一定的關(guān)聯(lián)[29]。為了驗(yàn)證上述假設(shè)多的正確性，Posthunlus 等[31]進(jìn)一步研究了 COL5A1 基因 BstUl RFLP ( rsl2722 位點(diǎn) ) 和 DpnII RFLP ( rs13946 位點(diǎn) ) 兩個(gè)序列變異體與 ACL 損傷之間的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)選取 129 例臨床上確診為 ACL 損傷的白種人 ( 38 例女性，91 例男性 ) 為實(shí)驗(yàn)組，216 名健康且沒有 ACL 損傷史的白種人 ( 84 名女性，132 名男性 ) 為對(duì)照組，研究結(jié)果顯示位于 COL5A1 基因 3’ 端非編碼區(qū)的 BstUI RFLP CC 基因型可以降低女性 ACL 損傷的風(fēng)險(xiǎn)，而 DpnIIRFLP 變異體和ACL 損傷沒有關(guān)聯(lián)。至于為什么 BstUI RFLP 變異體只與女性的 ACL 損傷有關(guān)，確切機(jī)制目前尚不清楚，而且由于研究樣本量較少，結(jié)論的可靠性及可推廣性仍需在更大的人群和不同的種族中進(jìn)一步研究。最近國(guó)外學(xué)者 O’Connell 等[32]研究表明 COL5A1 rs12722 T/C and COL12A1 rs970547 A/G 與 ACL 損傷有關(guān)，這次研究結(jié)果突出顯示了基因-基因之間相互作用在 ACL 損傷中的重要性。

3. XII 型膠原相關(guān)基因：XII 型膠原與 I 型和 V 型膠原一樣也是構(gòu)成韌帶的結(jié)構(gòu)成分之一，但其結(jié)構(gòu)不同于 I 型和 V 型膠原，是由 3 條相同的 α1- 鏈組成的同三聚體，編碼基因 ( COLl2A1 基因 ) 位于第 6 號(hào)染色體[33]。Posthumus 等[34]在以前研究 COL5A1 基因與 ACL損傷的關(guān)系的基礎(chǔ)上，選取 129 例確診為 ACL 損傷和216 名健康且沒有 ACL 損傷史的高加索人作病例對(duì)照研究。研究發(fā)現(xiàn)病例組和對(duì)照組 COLl2A1 AluI RFLP 基因型和等位基因頻率分布都沒有差異，而單獨(dú)比較女性時(shí)。病例組 AluI RnP AA 基因型頻率明顯高于對(duì)照組 ( P＝0.048 )，但男性并無此差異；兩組中無論是總體比較還是男性和女性單獨(dú)比較，Bsrl RFLP 的基因型和等位基因頻率分布都沒有差異。因此，COLl2A1 基因 AluIRFLP AA 基因型能增加女性 ACL 損傷的風(fēng)險(xiǎn)，又是一個(gè)與女性 ACL損傷有關(guān)的易感基因。但是，由于研究樣本量不大以及研究對(duì)象受種族人群的限制，仍需要進(jìn)行大樣本多地域多中心的臨床研究。

4. III 型膠原相關(guān)基因：ACL 具有與其它結(jié)締組織類似的超微結(jié)構(gòu)[35]。有研究表明[36]，在人體結(jié)締組織重塑中起著重要作用的是細(xì)胞外基質(zhì) ( ECM ) 合成和降解的動(dòng)態(tài)平衡。ECM 的主要成分是膠原蛋白，在皮膚、肌腱和筋膜中，I 型和 III 型膠原蛋白是其主要的膠原類型，占95%。I 型膠原較成熟和穩(wěn)定，其張力強(qiáng)度高，而 III 型膠原的彈力較低，主要形成細(xì)的纖維束，是不成熟、不穩(wěn)定的膠原。兩者的比例在維持組織的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性方面起著重要作用，I/III 型膠原蛋白比例下降會(huì)引起組織結(jié)構(gòu)變化，穩(wěn)定性降低。Ficek 等[26]研究表明 COL1A1 相關(guān)基因能降低非接觸性 ACL 損傷風(fēng)險(xiǎn)，可以測(cè)定 I 型與 III 型膠原蛋白含量的比例以及微小 RNA 的表達(dá)來推測(cè) I 型膠原相關(guān)基因能降低 ACL 損傷風(fēng)險(xiǎn)的正確性。推測(cè) III 型膠原相關(guān)基因和 ACL 損傷有關(guān)，只是結(jié)果的正確性有待臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

三、生長(zhǎng)分化因子 5 ( GDF5 ) 相關(guān)基因

最近國(guó)外學(xué)者 September 等[37]研究表明，GDF5 相關(guān)基因 5，非翻譯區(qū)的變異體 ( rs143383 ) 與跟腱病變風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。與 V 型膠原相關(guān)基因和 ACL 損傷研究相同的道理，既然 GDF5 相關(guān)基因 5，非翻譯區(qū)的變異體 ( rs143383 )和跟腱損傷有關(guān)，而跟腱和韌帶的構(gòu)成成分和組織結(jié)構(gòu)非常相似[30]，故 GDF5 相關(guān)基因 5，非翻譯區(qū)的變異體( rs143383 ) 可能和 ACL 損傷也存在一定的關(guān)聯(lián)[29]，為了研究 GDF5 相關(guān)基因 5，非翻譯區(qū)的變異體 ( rs143383 ) 與ACL 損傷之間是否存在關(guān)系。Raleigh 等[38]選取 126 例確診為 ACL 損傷的白種人為實(shí)驗(yàn)組 ( ACL 損傷組 )，包括51 例非接觸性 ACL 損傷的患者 ( 非接觸性 ACL 損傷組 )，以及 214 名沒有任何 ACL 損傷病史的白種人作為對(duì)照組 ( 對(duì)照組 ) 進(jìn)行 GDF-5 相關(guān)基因 5，非翻譯區(qū)的變異體( rs143383 ) 的基因分型。研究結(jié)果表明 GDF5 rs143383 基因型或等位基因在實(shí)驗(yàn)組 ( ACL 損傷組 ) 和對(duì)照組之間沒有明顯的差異。并且在非接觸性 ACL 損傷組和對(duì)照組，無顯著差異。此外，在性別方面，發(fā)現(xiàn) GDF5 rs143383 在實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亦無論是男性還是女性，在非接觸性 ACL 損傷組中，基因型或等位基因都沒有任何的關(guān)聯(lián)?？傊?，GDF5 rs143383 變異未發(fā)現(xiàn)與 ACL損傷有任何關(guān)聯(lián)。

四、小結(jié)與展望

ACL 損傷是內(nèi)因和外因共同作用的結(jié)果。盡管 ACL損傷在臨床上是很常見的，特別是在運(yùn)動(dòng)員中，但是目前對(duì) ACL 損傷的具體機(jī)制仍未研究清楚，近年來，遺傳因素作為引起 ACL 損傷的重要內(nèi)在因素，越來越受到人們的重視。隨著分子生物學(xué)及基因工程的發(fā)展，從內(nèi)在遺傳因素尋找 ACL 損傷的易感基因，研究基因與 ACL 損傷的內(nèi)在聯(lián)系及其作用機(jī)制，可以加深對(duì) ACL 損傷的病理生理和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，對(duì)預(yù)防和治療 ACL 損傷具有極其重要的意義。尤其對(duì)于某些專項(xiàng)運(yùn)動(dòng)員，可以根據(jù)是否攜帶 ACL 損傷的易感基因，制訂不同的個(gè)人專項(xiàng)訓(xùn)練計(jì)劃。對(duì)攜帶 ACL 損傷易感基因的運(yùn)動(dòng)員應(yīng)采取積極的防護(hù)措施，盡量避免外部一些不良誘因，從而減少 ACL 損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

就目前的相關(guān)研究來看，雖然已經(jīng)證實(shí)了基質(zhì)金屬蛋白酶 3 相關(guān)基因、I 型膠原基因、V 型膠原基因、VII 型膠原基因與 ACL 損傷有關(guān)，但由于實(shí)驗(yàn)樣本量有限以及研究對(duì)象受地域和種族等原因的限制，實(shí)驗(yàn)結(jié)論的可靠性和普遍性有待于擴(kuò)大樣本量、擴(kuò)大地域進(jìn)一步研究。此外，由于 ACL 損傷是基因與基因、基因與環(huán)境共同影響的結(jié)果，故可能還有與 ACL 損傷有關(guān)的其它易感基因有待進(jìn)一步進(jìn)行研究。

相信在不久的將來，通過基因工程對(duì) ACL 損傷有關(guān)的易感基因進(jìn)行深入地研究，能找到全部的易感基因并明確它們的作用機(jī)制，為預(yù)防與治療 ACL 損傷提供可能。

參 考 文 獻(xiàn)

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( 本文編輯：李貴存 )

. 綜述 Review .

【Abstract】Anterior cruciate ligament ( ACL ) rupture is one of the common injuries in clinic, especially in athletes. ACL ruptures are caused by extrinsic and intrinsic risk factors. Former research indicated that family aggregation and gene sensitivity associated with ACL injuries. Susceptibility genes were considered as intrinsic risk factors. Recently, research shows that the MMP-3 gene, COL1A1 gene COL5A1 gene and COL12A1 gene associated with ACL injury.

【Key words】Anterior cruciate ligamen; Wounds and injuries; Collagen; Matrix metalloproteinases; Genes

( 收稿日期：2014-10-13 )

通信作者：李彥林，Email: 852387873@qq.com

基金項(xiàng)目：云南省國(guó)際合作項(xiàng)目 ( 2013IA004 ) 云南省運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)學(xué)科帶頭人培養(yǎng)基金項(xiàng)目 ( D-201223 )

DOI:10.3969/j.issn.2095-252X.2015.07.017

中圖分類號(hào)：R684