冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者血小板高反應(yīng)性的影響因素分析

許盛松 郭玲玉 張明亮 周璇 張俊峰

[摘 要] 目的 探討經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）后雙聯(lián)抗血小板治療的冠心病患者血小板高反應(yīng)性及其影響因素。方法 選取在本院心內(nèi)科住院并行PCI術(shù)的冠心病患者334例，術(shù)后接受100mg阿司匹林和75mg氯吡格雷治療至少48小時(shí)，于晨起空腹抽外周靜脈血通過血栓彈力圖（thrombelastograph，TEG）檢測(cè)血小板反應(yīng)性。將二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)的血小板抑制率30.00%作為臨界值，分為氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性（high platelet reactivity，HPR）組和血小板正常反應(yīng)性（normal platelet reactivity，NPR）組。比較兩組患者的基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和手術(shù)資料，并采用Logistic回歸分析HPR的影響因素。結(jié)果 334例冠心病患者HPR的發(fā)生率44.90%，HPR單因素分析，在HPR與NPR組中的AA抑制率、血肌酐、性別、慢性腎功能不全、吸煙史比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），上述因素經(jīng)條件Logistic回歸分析顯示AA抑制率升高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.01）和血肌酐升高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.01）為HPR的獨(dú)立影響因素。結(jié)論 AA抑制率升高和血肌酐升高為HPR的獨(dú)立影響因素。

[關(guān)鍵詞] 冠心?。唤?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；血小板高反應(yīng)性；血栓彈力圖

中圖分類號(hào)：R543.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-816X（2016）04-0255-04

[Abstract] Objective To investigate the incidence and influential factors of high on-treatment platelet reactivity in patients undergoing dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention （PCI）. Methods There were 334 patients with coronary heart disease （CHD） receiving PCI in the Cardiology Department of our hospital. All patients had been given 100mg aspirin and 75mg clopidogrel per day for at least 48hours after the interventional treatment. Thrombelastograph （TEG） was used to record on-treatment platelet reactivity. Defining 30% of the platelet inhibition rate induced by adenosine diphosphate （ADP） as the critical value， this research divided patients into a high on-clopidogrel treatment platelet reactivity （HPR） group （inhibition rate<30.00%） and a normal platelet reactivity （NPR） group （inhibition rate>30.00%）. The baseline data， laboratory examination results， and clinical data were compared between HPR and NPR. Logistic regression was applied to analyze the influential factors of HPR as well. Results The incidence of HPR in 334 CHD patients after PCI was 44.90%. In univariate analysis of HPR， there were statistically significant differences in AA inhibition rate， serum creatinine level， gender， chronic kidney disease （CKD）， and smoking history between HPR and NPR groups （P <0.05）. A conditional Logistic regression analysis showed that high levels of AA inhibition rate （OR：0.98， 95% CI：0.97～0.99， P<0.01） and high levels of serum creatinine （OR=0.98， 95% CI：0.97～0.99， P<0.01） were probably independent influential factors of HPR. Conclusions High levels of AA inhibition rate and High levels of serum creatinine were probably independent protective factors of HPR.

[Key words] Coronary heart disease； Percutaneous coronary intervention； High on-treatment platelet reactivity；Thrombelastograph

冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療在臨床上已形成共識(shí)，但近年來發(fā)現(xiàn)即使給予標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療仍有部分患者發(fā)生心血管不良事件[1]。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)此進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)這部分患者主要對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性低下，甚至不反應(yīng)，稱為抗血小板藥物反應(yīng)低下或“抵抗”，也有學(xué)者稱之為治療后血小板高反應(yīng)性（HPR）。本研究擬通過血栓彈力圖（TEG）檢測(cè)冠心病PCI術(shù)后血栓高?；颊叩难“宸磻?yīng)性，并探討HPR的相關(guān)影響因素，為臨床個(gè)體化抗血小板治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：入選2013年7月至2015年7月期間在我院心內(nèi)科接受PCI治療的冠心病患者334例，進(jìn)行回顧性調(diào)查研究。排除以下患者：①對(duì)阿司匹林或氯吡格雷過敏或不能耐受；②有使用阿司匹林、氯吡格雷的禁忌證；③血液系統(tǒng)疾病或出血高?；颊?；④妊娠期婦女；⑤嚴(yán)重肝功能不全患者；⑥臨床資料收集不完整者。

1.2 研究方法：

1.2.1 藥物治療方法：所有擬急診PCI患者術(shù)前給予300mg氯吡格雷和300mg拜阿司匹林，PCI術(shù)后次日起予口服氯吡格雷75mg/d和阿司匹林100mg/d維持。入選患者可同時(shí)服用他汀類調(diào)脂藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體抑制劑、硝酸酯類及質(zhì)子泵抑制劑。

1.2.2 TEG檢測(cè)方法：使用5000型TEG分析儀（美國Haemoscope公司），試劑包括高嶺土激活劑（含1% karolin液）、激活劑F（由蝮蛇血凝酶和血小板因子組成）、花生四烯酸（Aachidonic acid，AA；1mmol/L）、二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP；2μmol/L），均為美國Haemoscope公司試劑?；颊逷CI術(shù)后至少48h空腹靜脈采血，分別用3.8%枸櫞酸鈉抗凝的真空管（藍(lán)頭管）和肝素鈉抗凝的真空管（綠頭管）各采集靜脈血3ml，采血后2h內(nèi)完成檢測(cè)。TEG分析儀包括4個(gè)通道，每個(gè)通道由軟件根據(jù)測(cè)試結(jié)果自動(dòng)計(jì)算出各自最大振幅（Maximum amplitude，MA），通過血小板抑制率來判斷患者對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)，血小板AA或ADP抑制率（%）=100-[MAAA或MAADP-MAFibrin）/（MAThrombin-MAFibrin）]×100。其中①M(fèi)AThrombin反映患者血小板和纖維蛋白所能形成的最大血凝塊強(qiáng)度。②MAFibrin反映患者纖維蛋白所能形成的最大血凝塊強(qiáng)度。③MAAA反映AA誘導(dǎo)途徑上殘留的血小板活性。④MAADP反映ADP誘導(dǎo)途徑上殘留的血小板活性。

1.2.3 抗血小板藥物反應(yīng)的定義：氯吡格雷反應(yīng)低下定義[2，3]：若氯吡格雷治療后，2μmol/L ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率低于30.00%者為氯吡格雷反應(yīng)低下，或稱為氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性（HPR）；反之，則認(rèn)為氯吡格雷反應(yīng)正常，或者稱為氯吡格雷治療后血小板正常反應(yīng)性（NPR）。阿司匹林反應(yīng)低下定義[2，3]：若阿司匹林治療后，1mmol/L AA誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率低于50%者為阿司匹林反應(yīng)低下；反之，則認(rèn)為阿司匹林反應(yīng)正常。

1.2.4 分析資料：基線資料：性別、年齡、主要診斷（穩(wěn)定性心絞痛（SAP），不穩(wěn)定性心絞痛（UAP），非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI），ST段抬高性心肌梗死（STEMI））、高血壓、2型糖尿病、高膽固醇血癥、慢性腎功能不全。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血小板、C反應(yīng)蛋白、空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、血肌酐、尿酸、腦鈉肽（BNP）等。TEG指標(biāo)：AA抑制率、ADP抑制率。手術(shù)資料：多支血管病變：超過2支主要冠狀動(dòng)脈狹窄大于50%；支架長度：計(jì)算單個(gè)支架的最大長度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS19.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。以Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)判斷計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，計(jì)量資料以（x-±s）表示，正態(tài)分布、方差齊的數(shù)據(jù)采用方差分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，用卡方檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)，選擇條件Logistic回歸分析HPR的獨(dú)立影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HPR的發(fā)生率及單因素分析：334例冠心病患者中，HPR組150例（44.90%），NPR組184例（55.1%），兩組患者ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率分別為（13.50±10.39）%和（63.45±22.55）%。HPR與NPR組的單因素方差分析顯示，AA抑制率、血肌酐、性別、腎功能不全和吸煙史在HPR與NPR兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），年齡、其它化驗(yàn)指標(biāo)、主要診斷、高血壓、高膽固醇血癥等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 HPR多因素分析：HPR單因素分析可知，AA抑制率、血肌酐、性別、腎功能不全、吸煙史可能是HPR的影響因素之一，以HPR為因變量，AA抑制率、血肌酐、性別、腎功能不全、吸煙史為自變量進(jìn)行Logistic逐步回歸分析，采用向前法，Wald檢驗(yàn)。進(jìn)入Logistic回歸方程的因素為AA抑制率和血肌酐（P<0.05），AA抑制率偏高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.01）和血肌酐升高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.05）為HPR的獨(dú)立保護(hù)因素，見表2。

3 討論

血小板的粘附、活化和聚集形成血栓在急性冠脈綜合征及PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件中起重要作用，氯吡格雷是急性冠狀動(dòng)脈綜合征和PCI術(shù)后預(yù)防血栓的重要藥物，其本身是無活性的藥物前體，口服后經(jīng)胃腸道吸收，必須經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450酶轉(zhuǎn)化成活性產(chǎn)物，才能與血小板表面的ADP P2Y12受體不可逆性結(jié)合，從而抑制ADP途徑介導(dǎo)的血小板活化、聚集。近年來研究發(fā)現(xiàn)[4]，不同患者對(duì)氯吡格雷反應(yīng)的差異性較大，并且與血栓、出血風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。因此，通過血小板功能檢測(cè)了解患者對(duì)氯吡格雷治療后的血小板反應(yīng)性具有重要的臨床價(jià)值，尤其適用于冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)的患者。既往多數(shù)文獻(xiàn)[5，6]報(bào)道的HPR發(fā)生率5%～44%，不同研究中HPR發(fā)生率的波動(dòng)較大，這可能與檢測(cè)方法不同、誘導(dǎo)劑濃度差異、測(cè)定時(shí)間點(diǎn)差異以及HPR的定義不一致有關(guān)。本研究采用血栓彈力圖（TEG）檢測(cè)334例冠心病PCI術(shù)后血栓高?；颊叩难“宸磻?yīng)性，其HPR的發(fā)生率為44.90%，這主要與本研究納入的病例多為臨床上潛在血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者、冠狀動(dòng)脈病變相對(duì)復(fù)雜等因素有關(guān)。雖然不同研究HPR的發(fā)生率具有較大差異，但是HPR的存在已越來越引起臨床上的關(guān)注。

目前評(píng)價(jià)抗血小板藥物反應(yīng)性的臨床檢測(cè)方法多種多樣，有光學(xué)比濁法（light transmission aggregometry，LTA）、電極阻抗聚集度測(cè)定法、VerifyNow法、TEG檢測(cè)法、血小板功能分析法、血管擴(kuò)張刺激磷蛋白磷酸化法等。但缺乏一種公認(rèn)的檢測(cè)方法，對(duì)抗血小板藥物治療后血小板高反應(yīng)性也缺乏統(tǒng)一的定義和標(biāo)準(zhǔn)。其中，LTA一度被認(rèn)為是檢測(cè)血小板功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但LTA法對(duì)操作者技術(shù)要求較高，不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果可比性不強(qiáng)，限制了LTA法在臨床上的廣泛應(yīng)用。近年國內(nèi)應(yīng)用較多的血小板功能檢測(cè)方法是TEG檢測(cè)，具有較高的敏感性和可重復(fù)性，并且實(shí)驗(yàn)試劑統(tǒng)一，易于標(biāo)準(zhǔn)化，不同實(shí)驗(yàn)室結(jié)果可以直接比較[7]。Agarwal等[8]研究表明TEG與LTA法有良好的相關(guān)性，具有廣泛的應(yīng)用前景和良好的臨床指導(dǎo)意義。本研究HPR單因素分析顯示：性別、AA抑制率、血肌酐、腎功能不全、吸煙史可能是HPR的影響因素之一。上述因素經(jīng)條件Logistic回歸分析顯示，AA抑制率升高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.01）和血肌酐升高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.01）為HPR的獨(dú)立影響因素。AA抑制率升高的OR<1，即AA抑制率升高，患者HPR的發(fā)生率降低，可能由于TEG檢測(cè)血小板聚集、活化的AA和ADP途徑之間相互影響，其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。反之，AA抑制率低下患者合并HPR的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，這類患者尤其需要警惕PCI術(shù)后的血栓風(fēng)險(xiǎn)。這與Lev等[9]報(bào)道的阿司匹林低反應(yīng)者常合并HPR的結(jié)果一致。本研究HPR多因素Logistic回歸分析顯示血肌酐升高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.01），OR<1，表明血肌酐升高是HPR的獨(dú)立保護(hù)因素，即血肌酐升高患者HPR發(fā)生率降低，這可能與血肌酐偏高導(dǎo)致氯吡格雷經(jīng)腎臟代謝減慢有關(guān)。同時(shí)血肌酐升高患者PCI術(shù)后的出血風(fēng)險(xiǎn)也較高，從而在一定程度上影響臨床上此類患者氯吡格雷的應(yīng)用[10]，因此臨床上血肌酐對(duì)患者預(yù)后結(jié)果的影響是多方面，有待進(jìn)一步研究。本研究中HPR組與NPR組比較，年齡和性別并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），這與Zaccardi等[11]薈萃分析的結(jié)論相符合，說明年齡和性別可能并不是HPR的危險(xiǎn)因素。本研究吸煙史（OR=0.71，95% CI：0.15～1.21，P>0.05），無臨床實(shí)際意義，但也有研究[12]表明吸煙是HPR的保護(hù)性因素，吸煙有助于增強(qiáng)氯吡格雷抑制血小板聚集的作用。目前吸煙對(duì)血小板反應(yīng)性影響的機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步的研究。

目前已有大量研究證明，HPR是患者PCI術(shù)后發(fā)生心血管不良事件的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于存在HPR的高?；颊撸斜匾扇€(gè)體化的抗血小板治療，以減少臨床缺血事件的發(fā)生。另外，本研究尚存在一些不足：①本研究為單中心，回顧性研究，納入樣本數(shù)量較少；②對(duì)于可能影響氯吡格雷反應(yīng)性的藥物間相互作用未進(jìn)行分析研究；③未對(duì)血小板高反應(yīng)性的相關(guān)靶基因進(jìn)一步研究；④未對(duì)研究對(duì)象PCI術(shù)后的預(yù)后轉(zhuǎn)歸進(jìn)行臨床隨訪。因此對(duì)于研究冠心病PCI術(shù)后患者血小板高反應(yīng)性的發(fā)生率和影響因素尚需進(jìn)行高質(zhì)量的多中心、大樣本量臨床研究，為優(yōu)化抗血小板策略提供臨床循證依據(jù)。

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