生物學(xué)標(biāo)志物在急性冠狀動脈綜合征診斷和危險分層中應(yīng)用進展

王延鵬 陸志剛

[摘 要] 急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠心病過程中的嚴(yán)重事件之一，其可致心肌梗死，常導(dǎo)致患者猝死。ACS的病理生理是在冠狀動脈狹窄的基礎(chǔ)上，粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定和血栓形成造成完全或不完全的血管閉塞，引起急性心肌缺血、缺氧以致梗死。臨床上，它涵蓋了一組連續(xù)進展的病癥，包括不穩(wěn)定心絞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）以及ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。能否早期檢測出敏感、特異的ACS心臟標(biāo)志物，無疑對臨床工作有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 急性冠狀動脈綜合征；生物學(xué)標(biāo)志物；危險分層

中圖分類號：R541.4；R446.1文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1009-816X（2016）04-0251-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2016.04.03

急性冠狀動脈綜合征（ACS）發(fā)生的分子機制尚不明確，主要有炎癥免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)體液因素、微血管和血栓形成、脂質(zhì)代謝異常、基質(zhì)降解、血流動力學(xué)、心肌損傷等。相關(guān)生物標(biāo)志物在ACS病人的診斷、危險分層、指導(dǎo)治療以及預(yù)后中起著重要的作用。半個多世紀(jì)以來這方面的研究發(fā)展很快，特別是肌鈣蛋白的出現(xiàn)，成為判斷心肌損傷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，各種指南均推薦肌鈣蛋白用于ACS的早期識別，目前主要的研究焦點集中在早期檢測方面。本文主要對臨床常用的ACS心臟標(biāo)志物進行闡述。

1 心臟相關(guān)的標(biāo)志物

常見的心臟標(biāo)志物有很多，包括炎癥免疫方面的標(biāo)志物，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、 白介素1b（interleukin-1b，IL-1b）、白介素6（IL-6）、可溶性CD40配體（sCD40L）、可溶性細胞間粘附分子-1（soluble intercellular cell adhesion molecule-1，sICAM-1）、可溶性血管細胞粘附分子-1（soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1）、血清淀粉A（serum amyloid A protein，SAA）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血漿纖溶酶原激活劑抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）、妊娠相關(guān)性血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）、胎盤生長因子（placenta growth factor，PlGF）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、白介素10（interleukin-10，IL-10）、單核細胞趨化因子-1（monocyte chemotaxis factor-1，MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋（matrix metalloproteinases，MMP）等。神經(jīng)體液方面的標(biāo)志物，如 B型腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、N端B型腦鈉肽前體（N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、心房利鈉肽前體中間段（mid regional pro-atrial natriuretic peptide，MRproANP）、生長分化因子-15（growth differentiation factor，GDF-15）、生長刺激表達因子-2（growth STimulating express gene 2，ST-2）、腎上腺髓質(zhì)素、尿皮質(zhì)激素、尿加壓素、胰島素樣生長因子、Lipocalin、血小板反應(yīng)素-1、腎上腺髓質(zhì)素前體中段（midregional region of proadrenomedullin，MRproADM）、和肽素（Copeptin）等。心肌損傷標(biāo)志物，如乳酸脫氫酶活性及同工酶分析（LD，LD1～LD5）、肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、肌鈣蛋白T（cTnT）、肌鈣蛋白I（cTnI）、肌紅蛋白（Mb/Myo）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart fatty acid binding protein，H-FABP）、碳酸酐酶III（carbonic anhydrase Ⅲ，CAIII）、缺血修飾白蛋白、非結(jié)合的游離脂肪酸、膽堿、谷胱甘肽過氧化物酶1、Nourins等。凝血與血栓方面的標(biāo)志物，如Fib、凝血酶、組織因子、血栓調(diào)節(jié)蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑-1、組織型纖溶酶原激活物、D二聚體（D-Dimer）、GpIIb/IIIa受體、CD40配體、血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）、P-選擇素、循環(huán)內(nèi)皮細胞、單核細胞-血小板聚合物等。血脂代謝方面的標(biāo)志物，如LDL-膽固醇、載脂蛋白B、LDL微粒數(shù)脂蛋白（a）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipase A2 ，Lp-PLA2）、II型分泌型磷脂酶A2（secretory phospholipase A2，sPLA2-II）、氧化型LDL（Oxidized low density lipoprotein ，oxLDL）、脂肪氧化酶（Lipoxidase ，LO）、脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）、脂聯(lián)素（adiponectin）等。反映細胞增殖凋亡的標(biāo)志物，如Fas/Fasl、鐵調(diào)素和巨噬細胞內(nèi)鐵等[1～6]。

2 臨床常用的心臟標(biāo)志物

臨床常見心血管疾病可選擇的檢測主要包括冠狀動脈疾病的危險因素檢測以及心肌損傷和MI檢測。

2.1 冠狀動脈疾病的危險因素檢測：常用的有總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）四項。有條件的實驗室可增加測定：載脂蛋白AI（ApoAl）、載脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白a[Lp（a）]。

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）：Hcy反應(yīng)性的增高是引起血管壁損傷的重要因素之一，它與心肌梗死和心絞痛的發(fā)生率和死亡增高有關(guān)。

超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）：hs-CRP是用高靈敏度的方法檢測的血漿C反應(yīng)蛋白水平，大量研究證實，hs-CRP可能是比LDL-C更有效的獨立的心血管疾病預(yù)測指標(biāo)。

2.2 心肌損傷和心肌梗死檢測：心肌肌鈣蛋白（cTn）是診斷心肌損傷、壞死時特異度和敏感度較高的生物標(biāo)志物，在ACS的危險分層中也有重要的臨床應(yīng)用價值，正取代CK-MB成為“金標(biāo)準(zhǔn)”。cTn特別有利于診斷遲到的心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛（UAP）、心肌炎的一過性損傷。

CK-MB：目前多用免疫抑制法測定CK-MB酶活性，特異性差，干擾多，有條件的實驗室建議測定CK-MB質(zhì)量濃度。

Mb/Myo：較好的早期標(biāo)志物，該指標(biāo)靈敏度高，峰值早，與心電圖結(jié)合能提高心肌梗死早期診斷的有效率，是溶栓治療中判斷有無再灌注的較敏感而準(zhǔn)確的指標(biāo)。

cTnI在心肌梗死發(fā)病3～4小時可首次檢出，持續(xù)7～10天，cTnT在3～4小時可首次檢出，持續(xù)7～14天，靈敏度和特異度均很高。CK-MB在2～3小時可首次檢出，持續(xù)1～2天，靈敏度和特異度均可。Mb/Myo在1.5～2小時可首次檢出，持續(xù)8～12小時，靈敏度可，但特異度差。以上模式可能會根據(jù)個體不同而略有差異。據(jù)報道，有15%的患者cTnT和CK-MB結(jié)果并不一致，這可能是檢測時間的原因，但也可能是個體內(nèi)和個體間的變異。急性心肌梗死（AMI）患者成功再灌注會加速心臟標(biāo)記物釋放。與TIMI2級（中等再灌注）或TIMI* 0-1級（再灌注失?。┫啾龋跋疵摗保ㄡ尫胖白枞谘軆?nèi)的蛋白質(zhì)）在TIMI 3級（完全再灌注）中發(fā)生更早[7]。

對于非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的診斷，cTn檢測值必須與缺血癥狀及心電圖變化相結(jié)合。cTn升高狀態(tài)會持續(xù)14天偶然會更長，對于急性期再發(fā)心梗診斷的cTn標(biāo)準(zhǔn)缺乏指南文件。建議與前一個值比升高>20%，或以絕對值hs-cTnT 2小時內(nèi)升高>7ng/L。cTn升高程度與梗死面積和死亡風(fēng)險相關(guān)。CK-MB可用于MI面積的評估，但PCI術(shù)后再發(fā)梗死的判斷價值仍存爭議。Mb/Myo分子量相對較小，可快速釋放入血，而CK-MB與cTn相比則對心肌損傷檢測的靈敏度不夠，實際上有更多的組織損傷需要其幫助判斷。隨著cTn研究的不斷深入，CK-MB，Myo和其他診斷生物標(biāo)志物已不再需要。

3 ACS診斷過程中cTn的使用

2007年ESC指南中[8]，cTn已成為唯一推薦對ACS進行疾病分級的心肌標(biāo)記物。cTn陽性，心電圖ST/T段異常但沒有持續(xù)ST段抬高的患者應(yīng)診斷為NSTEMI。兩次間隔6～12小時cTn檢測陰性的患者可排除AMI，UAP可能性較大。2012 ESC AMI第三版通用定義指出[9]：與心肌缺血患者臨床表現(xiàn)一致的重要性；cTn仍是診斷MI首選的心臟生物標(biāo)志物；cTn截斷值：99th百分位；cTn升高和/或下降的動態(tài)變化（入院和3～6h后復(fù)檢）；99th百分位URL的分析精度：≤10%（最佳）；cTn升高是心肌損傷的標(biāo)志，不僅是MI（臨床診斷）的標(biāo)志；臨床評估和實驗室檢查的結(jié)合對AMI診斷至關(guān)重要的；對AMI的重新定義不包括“hs”或“us”的定義。

2014美國心臟病協(xié)會非ST段抬高的ACS指南對cTn也做出了明確推薦[10]：cTn是最敏感和特異的NSTE-ACS診斷標(biāo)志物。較敏感肌鈣蛋白（hs-cTn）和高敏肌鈣蛋白檢測陰性，MI的陰性預(yù)測價值分別達95%和超過99%。cTn是ACS診斷及危險分層的關(guān)鍵因素——心臟高特異性、心肌中高濃度、高的血中釋放量及與心肌損傷程度成比例的快速釋放，且不貴及快速檢測方便。hs-cTn的出現(xiàn)將進一步增加NSTEMI的提早診斷。hs-cTn檢測不僅引起急性心臟損傷血中檢測比例的增加，也會造成健康人群中檢出比例的增加。所以，臨床通過連續(xù)監(jiān)測、動態(tài)觀察就可診斷MI?？焖偕咄ǔＥcMI，心肌炎及少見的分析誤差因素有關(guān)，而慢性升高一般與腎功能衰竭和有些心力衰竭患者相關(guān)。支持第99百分位值作為診斷心肌損傷的參考值上限。

2015年ESC NSTEMI指南對可疑ACS患者的初始評價做出了規(guī)定[11]?；颊咦铋_始可能因胸痛或其他非典型癥狀就醫(yī)。任何疑似非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTEMI-ACS）的患者都應(yīng)該被及時的送往急診，交由有經(jīng)驗的內(nèi)科醫(yī)生處理。醫(yī)生接診后10分鐘內(nèi)應(yīng)該做心電圖檢查，監(jiān)測患者心律。NSTEMI-ACS的最初診斷應(yīng)該基于以下指標(biāo)：胸痛的特點、持續(xù)時間、其他的癥狀相關(guān)的物理檢查（收縮壓、心律、心肺聽診、Killip分級）。根據(jù)患者胸痛、年齡、性別、心血管病危險因素、已知的動脈粥樣硬化導(dǎo)致的冠心病和非心源性疾病表現(xiàn)等評價患者患有冠心病的可能。12導(dǎo)聯(lián)心電圖（通過ST段的異常表現(xiàn)來發(fā)現(xiàn)心肌缺血或者壞死）。生化標(biāo)志物包括cTnT或I、血肌酐、血紅蛋白、血小板計數(shù)、血糖、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等。cTn檢查應(yīng)該在60分鐘內(nèi)完成，每1～3小時重復(fù)檢查一次。重要體征應(yīng)該常規(guī)檢查。疑診NSTEMI-ACS的患者應(yīng)該立刻送入急診室或胸痛中心監(jiān)測，直到確診或者排除MI診斷。一旦NSTEMI-ACS被確定，應(yīng)該在早期即施行脂質(zhì)管理策略。除顫器應(yīng)該一直放在患者床旁，直到血運重建。

4 高敏感肌鈣蛋白（hs-cTn）的應(yīng)用

hs-cTn定義為用高敏感方法測定cTn。美國FDA曾與心臟、檢驗、急診等領(lǐng)域?qū)＜壹皬S商共同討論hs-cTn判定標(biāo)準(zhǔn)，Apple方案得到認(rèn)可。中國專家共識建議：hs-cTn應(yīng)該能夠在50%以上表面健康人群中檢測到cTn，參考范圍上限第99百分位值檢測變異度應(yīng)≤10%。尤其是在早期，hs-cTn檢出率明顯優(yōu)于常規(guī)cTn及其他檢測項目。需要重點關(guān)注，參考范圍上限到心肌壞死之間的這段檢測結(jié)果，存在心肌損傷。這是hs-cTn檢測過程中需要特別注意的，不同于普通的cTn。

與常規(guī)cTn檢測相比，hs-cTn檢測的臨床優(yōu)勢：1）hs-cTn對于AMI有更高的陰性預(yù)測價值。2）hs-cTn減少了“肌鈣蛋白盲區(qū)”，使得AMI能更早的被診斷。3）hs-cTn導(dǎo)致了I型心肌梗死（自發(fā)性心肌梗死）診斷率的顯著增加（絕對增加4%、相對增加20%），UAP診斷相應(yīng)地降低。4）hs-cTn導(dǎo)致Ⅱ型心肌梗死（繼發(fā)性心肌梗死）的診斷率增加了2倍。5）hs-cTn可被用作評估心肌損傷的定量指標(biāo)（即Hs-cTn水平越高，心肌梗死的可能越大）。6）hs-cTn水平超過正常上限的5倍以上時，I型心肌梗死的陽性預(yù)測值超過90%。hs-cTn水平升高但不超過正常上限的3倍時，I型心肌梗死的陽性預(yù)測值僅為50%～60%，此時需要考慮其他疾病的可能。7）健康人群的hs-cTn水平通常都在正常范圍內(nèi)。8）hs-cTn的升降有助于鑒別急性或慢性心肌損傷（變化越大，AMI的可能越高）。

hs-cTn在ACS診斷中的重要性，同時需要借助于動態(tài)觀察更有意義。

ESC 2015 NSTEMI-ACS患者管理指南對hs-cTn做了0h/3h的診斷流程[12，13]，目的在于在最早期識別出高危的ACS患者，從而早期干預(yù)。按指南推薦診斷流程，排除MI患者陰性預(yù)測率超98%、納入MI患者陽性預(yù)測率75%～80%。納入MI診斷者，除MI外，多數(shù)伴有需要住院檢查以明確診斷的臨床狀況，包括Tako-Tsubo心肌病和心肌炎。

需要注意的是，ACS標(biāo)志性事件通常是由于冠狀動脈阻塞引起的心肌耗氧量與需求的不平衡。其他原因也會造成該平衡失衡，如在血流穩(wěn)定情況下氧供的急需增加；其他原因引起的冠狀動脈功能不全，如血管痙攣，冠狀動脈栓塞，冠狀動脈炎；非冠狀動脈原因的氧供需不平衡，如低血壓、嚴(yán)重貧血、高血壓、心動過速、肥厚型心肌病、嚴(yán)重主動脈瓣狹窄；非缺血性心肌損傷，如心肌炎、心臟挫傷、藥物心臟毒性作用；及多因素方面，如Tako-Tsubo心肌病、肺栓塞、嚴(yán)重心力衰竭及膿毒血癥。除此之外，我們還需要積極應(yīng)對hs-cTn帶來的臨床挑戰(zhàn)：

4.1 重視臨床表現(xiàn)和心電圖改變：應(yīng)用hs-cTn快速診斷流程3項提醒：1）一定要結(jié)合臨床資料、包括胸痛特點和心電圖改變綜合判斷。2）發(fā)病后早期就診（發(fā)病1小時內(nèi)）患者，由于cTn釋放有時間依賴性，第二份cTn應(yīng)在3小時檢測。3）cTn晚期升高可見于1%患者，如果臨床高度懷疑或病人再發(fā)胸痛時，應(yīng)進行系列cTn檢測。

4.2 合理選擇診斷措施：除了cTn，也要重視其他心肌損傷標(biāo)志物的臨床價值。對于NSTE ACS患者診斷，除cTn外，CK-MB和Copeptin都有臨床實際意義。與cTn比較，CK-MB表現(xiàn)為MI后下降較快速，有助于判斷心梗損傷時程及為早期檢測再梗提供額外價值。在多數(shù)臨床狀況下、包括MI，檢測Copeptin（血管加壓素前激素C末端部分）可量化內(nèi)源性應(yīng)激水平。聯(lián)合檢測cTn（敏感或高敏）和Copeptin（<10pmol/L）有助于早期排除心肌梗死[14，15]。

對于hs-cTn不符合納入或排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，可做如下處理：患者的癥狀、體征及心電圖提示高度MI可能，如：典型的胸痛、胸痛發(fā)作持續(xù)1～2小時、心電圖ST-T改變，直接行冠狀動脈造影?；颊叩陌Y狀、體征及心電圖提示低-中度MI可能，查冠狀動脈CTA?；颊呖赡艽嬖贏MI以外的其他原因使得cTn輕度升高，如年齡、心力衰竭、主動脈狹窄、肺栓塞等。這些AMI以外的因素越多，診斷AMI的可能性就越小，此時需要積極完善檢查，明確診斷。推薦NSTE ACS患者應(yīng)常規(guī)檢測經(jīng)胸心臟超聲檢查，因其有助于發(fā)現(xiàn)可疑心肌缺血或壞死。常規(guī)心臟超聲檢查無室壁運動異常時，斑點追蹤技術(shù)和心肌聲學(xué)造影有助于發(fā)現(xiàn)節(jié)段性功能減退和心肌灌注損傷。心臟超聲檢查還有助于發(fā)現(xiàn)其他胸痛原因如急性主動脈夾層、心包積液、主動脈瓣狹窄、肥厚型心肌病、右心室擴大提示急性肺栓塞。血動力學(xué)不穩(wěn)定患者，心源性原因最好診斷措施。判斷左室收縮功能以評估遠期預(yù)后。也可以進行心臟負(fù)荷試驗，特別是12導(dǎo)聯(lián)心電圖無心肌缺血表現(xiàn)、cTn（最好hs-cTn）陰性、同時數(shù)小時內(nèi)未再發(fā)胸痛患者，可在院期間或急診出院后短期行心臟負(fù)荷試驗。首選負(fù)荷影像學(xué)（負(fù)荷超聲或負(fù)荷同位素）試驗，優(yōu)于負(fù)荷心電圖。另外，心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）具有獨特的價值。CMR可檢測心肌灌注和室壁運動異常，增強CMR還可檢測疤痕組織，區(qū)別MI和心肌水腫。有助于鑒別MI和心肌炎或應(yīng)激性心肌病。急性胸痛患者如負(fù)荷CMR正常，短期和中期預(yù)后良好。

4.3 注意避免風(fēng)聲鶴唳、草木皆兵。對不同的臨床情況需要仔細加以分析判斷，特別是急性心力衰竭、休克、敗血癥、燒傷等嚴(yán)重的全身性疾病、心臟手術(shù)及操作后、非心臟手術(shù)后、藥物及毒物等都可能會出現(xiàn)cTn的升高，需要加以區(qū)分。

5 小結(jié)

cTn是心肌壞死的生物標(biāo)志物，因其具有高度特異性，是篩選高危ACS最為關(guān)鍵的生物標(biāo)志物。特別是hs-cTn的出現(xiàn)使得ACS的早期診斷成為可能。新型生物標(biāo)志物可作為傳統(tǒng)心肌損傷標(biāo)志物的重要補充。盡管新的生物學(xué)標(biāo)志物用于ACS的臨床檢測還不多，但通過尋找符合高敏感性及高特異性、快速、準(zhǔn)確、重復(fù)性好等條件的生物學(xué)標(biāo)志物，可在一定程度上為ACS的預(yù)防及治療提供更多依據(jù)。隨著對ACS發(fā)病機制認(rèn)識的深入，有望從早期減緩動脈粥樣硬化的病理生理進程，從而降低心血管不良事件的發(fā)生。

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