二膦酸鹽對強直性脊柱炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松骨代謝和基質(zhì)金屬蛋白酶的影響

陳思航，李寶莉

（延安大學　醫(yī)學院，陜西　延安　716000）

二膦酸鹽對強直性脊柱炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松骨代謝和基質(zhì)金屬蛋白酶的影響

陳思航，李寶莉

（延安大學醫(yī)學院，陜西延安716000）

目的：探討二膦酸鹽對強直性脊柱炎（AS）繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者血清骨代謝指標和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2、MMP-3）水平的影響.方法：70例AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者分為治療組和對照組，對照組給予口服維D鈣等常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎上給予阿倫膦酸鈉治療.測定患者治療前后血清抗酒石酸鹽酸性磷酸酶異構(gòu)體5b（TRACP-5b）、維生素D受體（VDR），特異性堿性磷酸酶（BALP），以及血清MMP-2、MMP-3水平.結(jié)果：治療前，兩組血清骨代謝指標（TRACP-5b、VDR、BALP）和MMP-2、MMP-3水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；療程結(jié)束后，兩組血清TRACP-5b和MMP-2、MMP-3水平顯著下降，BALP、VDR水平顯著上升，與治療前比較有顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01），且療程結(jié)束后治療組與對照比較有顯著性差異（P＜0.01）.血清MMP-2、MMP-3水平與BALP、VDR水平呈顯著負相關(guān)性（P＜0.05），與TRACP-5b水平呈顯著正相關(guān)性（P＜0.05）.結(jié)論：二膦酸鹽可以下調(diào)AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者血清MMP-2、MMP-3表達，抑制骨吸收和促進骨形成.

二膦酸鹽；強直性脊柱炎；骨質(zhì)疏松；骨代謝；基質(zhì)金屬蛋白酶

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性、進行性的炎性疾病，可繼發(fā)骨質(zhì)疏松，以骨代謝指標異常為特征，其發(fā)生機制尚未闡明[1].基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）以及多種細胞因子可能參與了其中[2].目前尚缺乏有效的藥物治療，臨床上主要采用雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素等骨吸收抑制劑，雖然上述藥物對延緩疾病的發(fā)展有一定的效果，但不能從根本上逆轉(zhuǎn)疾病的進程，臨床療效欠佳.近年來，二膦酸鹽用于代謝性骨疾病的治療受到臨床廣泛關(guān)注.本文通過觀察二膦酸鹽對AS骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝指標及MMPs水平的影響，探討其發(fā)病機理，評價其臨床應用價值.

1　對象與方法

1.1對象

參照AS和《骨質(zhì)疏松及骨礦鹽疾病診療指南》[3-4]的診治標準，選擇2014年2月至2015年2月期間在我院診治的70例AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者為研究對象.入選患者無雌激素、雄激素類藥物治療史和放射治療史，年齡≥18歲；排除伴有嚴重的肝腎疾患及各種代謝類疾病者，伴有其他結(jié)締組織病以及自身免疫性疾病者.70例患者中，男47例，女23例；年齡19～46歲，平均（31.56±7.12）歲；病程3個月～10年，平均（3.16±1.14）年.70例患者按隨機數(shù)字表法分為觀察組（35例）和對照組（35例）.兩組一般資料比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）.

1.2治療方法

對照組患者給予常規(guī)治療，口服鈣爾奇碳酸鈣D3片（商品名：鈣爾奇，惠氏制藥有限公司生產(chǎn)，批號：0207159）一次1片，一日2次，早晚服用.治療組在上述基礎上口服阿倫膦酸鈉（商品名：福善美，杭州默沙東制藥廠，批號：02071）70mg，1次/周，每周一清晨空腹口服.兩組治療均以20d為一個療程，間隔10d開始下一療程，共3個療程.

1.3觀察指標

骨代謝指標包括抗酒石酸鹽酸性磷酸酶異構(gòu)體5b（Tartrate resistant acid phosphatase 5b，TRACP-5b）、維生素D受體（vitamin D receptor，VDR），特異性堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）；基質(zhì)金屬蛋白酶檢測指標包括MMP-2、MMP-3.取患者治療前和治療后晨起空腹肘靜脈血5.0ml，離心分取血清，骨代謝指標和血清MMP-2、MMP-3水平均采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法（ABC-ELISA）測定.

1.4統(tǒng)計學方法

2　結(jié)果

2.1治療前后兩組血清骨代謝指標的比較

治療前，兩組血清骨代謝指標（TRACP-5b、VDR、BALP）比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；療程結(jié)束后，兩組血清TRACP-5b水平顯著下降，BALP、VDR水平顯著上升，與治療前比較有顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01），且療程結(jié)束后治療組與對照比較有顯著性差異（P＜0.01）.結(jié)果見表1.

表1　治療前后兩組血清骨代謝指標的比較（x±s）

2.2治療前后兩組血清MMP-2、MMP-3水平比較

治療前，兩組血清MMP-2、MMP-3水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；療程結(jié)束后，兩組MMP-2、MMP-3水平顯著下降，與治療前比較有顯著性差異（P＜0.01），且療程結(jié)束后治療組與對照比較有顯著性差異（P＜0.01）.結(jié)果見表2.

表2　治療前后兩組血清MMP-2、MMP-3水平比較（x±s）

2.3相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)分析，治療前患者血清MMP-2、MMP-3水平與血清BALP、VDR水平呈顯著負相關(guān)性（r=-0.512，-0.492，-0.563，-0.495，P＜0.05），與血清TRACP-5b水平呈顯著正相關(guān)性（r=0.478，0.513，P＜0.05）.

3　討論

AS繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)象較為普遍，發(fā)生頻率為50%～92%[5]，而且在AS早期即已存在明顯的骨質(zhì)疏松.有學者認為這可能與激素失衡、免疫炎癥及運動受限等有關(guān)，但相關(guān)研究較少.據(jù)國外的研究報道[6]：AS骨破壞以及疾病的活動進展與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和炎癥因子失衡有關(guān)，通過測定AS患者外周血MMP-3水平，發(fā)現(xiàn)其陽性表達率較顯著高于健康人群，并與骨質(zhì)破壞和病情嚴重程度密切相關(guān).而且發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松婦女血清中MMP-2的陽性表達率顯著上升，且與骨代謝生化指標有相關(guān)性[7].因此，本研究選擇MMP-2、MMP-3指標來研究AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者采用二膦酸鹽干預前后的血清水平變化具有重要的臨床意義.

正常骨代謝（骨吸收和骨形成）是處于一個相動態(tài)平衡的狀態(tài)，當多種因子調(diào)控失衡并導致骨代謝失衡時，將會引起骨骼系統(tǒng)疾病的發(fā)生.TRACP-5b作為反映骨吸收和破骨細胞活性的標志物，能較好地反映生理和病理條件下的骨代謝狀況，而通過測定血清中TRACP-5b的濃度，可以早期監(jiān)測骨量流失，從而減少骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生[8].VDR是近年的研究熱點，它可以減少腎臟排出，促進腸道對鈣磷的吸收，對成骨細胞及破骨細胞可以起到良好的調(diào)節(jié)作用[9].BALP是骨形成指標的重要指標，它反映成骨細胞活性和骨形成的特異及敏感指標[10].

二膦酸鹽是人工合成的焦磷酸鹽類似物，其主要作用是抑制骨吸收，其抑制骨吸收的細胞和分子機制與其化學結(jié)構(gòu)有關(guān)[11].阿倫膦酸鈉為第2代含氮類二膦酸鹽，臨床上采用二膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松已發(fā)揮了重要的作用.本研究采用二膦酸鹽治療AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者，并以常規(guī)治療為對照，觀察二膦酸鹽對患者血清骨代謝指標和MMP-2、MMP-3的影響，結(jié)果二膦酸鹽較常規(guī)補充鈣劑治療表現(xiàn)出更佳的效果，更能有效地改善患者的血清骨代謝水平和MMP-2、MMP-3的表達.同時本研究還對患者的血清骨代謝指標與MMP-2、MMP-3水平進行相關(guān)性分析，結(jié)果MMP-2、MMP-3與TRACP-5b水平呈顯著正相關(guān)性，與BALP、VDR水平呈顯著負相關(guān)性.提示MMP-2、MMP-3可能參與了AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制，高水平的MMP-2、MMP-3可能與AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松有關(guān).

綜上所述，二膦酸鹽可以抑制骨吸收和促進骨形成，可能通過下調(diào)AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者MMP-2、MMP-3水平來對AS骨代謝起到了雙向調(diào)節(jié)的作用.

〔1〕Tom O'Dwyer，F(xiàn)inbar O'Shea，F(xiàn)iona Wilson.Decreased health-related physical fitness in adults with ankylosing spondylitis：a cross-sectional controlled study[J].Physiotherapy，2016，102（2）：202～209.

〔2〕侯傳云，李季青，江超，等.強直性脊柱炎患者血清骨橋蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶-3檢測臨床意義研究[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2014，11（3）：321～322.

〔3〕陸再英，鐘南山.內(nèi)科學（第7版）[M].人民衛(wèi)生出版社，2008.866～870.

〔4〕中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨質(zhì)疏松及骨礦鹽疾病診療指南 [J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2006，26（4）：291～298.

〔5〕夏曉龍，陳揚，張偉彬，等.強直性脊柱炎遺傳相關(guān)基因的研究進展[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（2）：68～70.

〔6〕Engsig MT，Chen QJ，Vu TH，et al.Matrix metalloproteinase and vascular endothelial growth factor are essential for osteoclast recruitment into developing long bones [J].J Cell Biol，2009，151（4）：879～889.

〔7〕孔德策，楊鐵毅，邵進.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨代謝標志物研究進展[J].國際骨科學雜志，2016，37（1）：36～38.

〔8〕Shidara K，Inaba M．Bone metabolic marker for osteoporosis[J]Nihon Rinsho，2009，67（5）：927-931．

〔9〕董佑紅，艾金偉，李德勝，等.維生素D受體基因ApaⅠ、BsmⅠ、Tru9Ⅰ位點多態(tài)性與中國人群骨質(zhì)疏松癥關(guān)聯(lián)性的Meta分析[J]湖北醫(yī)藥學院學報，2015，34（6）：523～524.

〔10〕黃偉，吳培興，陳曉軍，等.骨特異性堿性磷酸酶聯(lián)合前列腺特異性抗原檢測在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的診斷意義[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學，2015，27（10）：1283～1285.

〔11〕郭玉興，王佃燦，王洋，等.二膦酸鹽藥物治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生頜骨壞死的臨床特點[J].北京大學學報（醫(yī)學版），2016，48（1）：80～82.

R684

A

1673-260X（2016）09-0124-02

2016-06-11