新型苦參堿肟酯類(lèi)化合物的合成

劉華文, 張 森, 李 東, 劉 旭, 王堅(jiān)毅, 王立升*

(1. 廣西大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，廣西 南寧 530004； 2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，廣西 南寧 530001)

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新型苦參堿肟酯類(lèi)化合物的合成

劉華文1, 張 森2, 李 東1, 劉 旭1, 王堅(jiān)毅1, 王立升1*

(1. 廣西大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，廣西 南寧 530004； 2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，廣西 南寧 530001)

利用生物活性因子拼接法將活性基團(tuán)肟酯引入植物源活性化合物苦參堿中對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，以苦參堿為原料，與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體肟(2)； 2與苯甲酰氯類(lèi)化合物經(jīng)酯化反應(yīng)合成了8個(gè)新型的苦參堿肟酯類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS表征。

苦參堿; 肟酯; 苯甲酰氯; 合成

苦參堿(1)是由豆科植物苦參Sophora flavescens Ait的干燥根、植株及果實(shí)經(jīng)乙醇等有機(jī)溶劑提取制成的，屬于生物堿，具有廣泛的藥理作用，如抗腫瘤、抗心律失常[1]、抗炎[2]及抗病毒等，臨床上主要用于慢性病毒性肝炎的治療，毒副作用小，療效好[3]。然而1較低的生物利用度和對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒副作用等缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用[4-6]。

1還是一種應(yīng)用廣泛的天然植物源農(nóng)藥。目前，國(guó)內(nèi)登記以苦參堿為主要活性的農(nóng)藥多達(dá)幾十種，且母藥含量高達(dá)5%[7]。

植物源農(nóng)藥，具有特定性、天然性的特點(diǎn)，只對(duì)特定的生物產(chǎn)生作用，在大自然中能迅速分解，最終產(chǎn)物為二氧化碳和水。其次1是對(duì)有害生物具有活性的植物內(nèi)源化學(xué)物質(zhì)，成分不是單一的，而是化學(xué)結(jié)構(gòu)相近的多組和化學(xué)結(jié)構(gòu)不相近的多組的結(jié)合，相輔相成，共同發(fā)揮作用。第三，1因?yàn)槎喾N化學(xué)物質(zhì)共同作用，使其不易導(dǎo)致有害物產(chǎn)生抗藥性，能長(zhǎng)期使用。第四，對(duì)相應(yīng)的害蟲(chóng)不會(huì)直接完全毒殺，而是控制害蟲(chóng)生物種群數(shù)量不會(huì)嚴(yán)重影響到該植物種群的生產(chǎn)和繁衍。這種機(jī)理和在化學(xué)農(nóng)藥防護(hù)副作用凸顯后經(jīng)過(guò)多年研究得出的綜合防治體系中有害生物控制的原則是十分近似的，說(shuō)明苦參堿與一般高毒、高殘留的化學(xué)農(nóng)藥有著明顯區(qū)別，是十分綠色、環(huán)保的。

Scheme 1

肟作為一種重要的有機(jī)反應(yīng)中間體，可以用來(lái)制備胺、酰胺、噁唑、吡啶、硝酮及肟酯等化合物，在研發(fā)中常被選為有效的活性基團(tuán)，受到醫(yī)藥和農(nóng)藥行業(yè)的廣泛關(guān)注[8]。

肟酯類(lèi)化合物具有優(yōu)良的殺蟲(chóng)、殺菌及除草活性，不少品種還具有低毒和低殘留等優(yōu)點(diǎn)。目前該類(lèi)化合物的分子設(shè)計(jì)和合成以及生物活性是研究的熱點(diǎn)，因其具有廣泛的生物活性和多變結(jié)構(gòu)類(lèi)型而倍受人們的關(guān)注[9]。

本文采用生物活性因子拼合的方法對(duì)苦參堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并合成了一系列苦參堿衍生物，以期發(fā)現(xiàn)活性良好的化合物。以1為原料，與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)制得肟(2)； 2與苯甲酰氯類(lèi)化合物(3a～3h)經(jīng)酯化反應(yīng)合成了8個(gè)新型的苦參堿肟酯類(lèi)化合物(4a～4h， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

AVANCE III HD 600 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；ThermoFisher型超高效液相-離子阱質(zhì)譜聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1 1.24 g(5 mmol)和甲苯20 mL，攪拌下加入雙(三甲基硅基)氨基鈉5 mL，于室溫反應(yīng)10 min；加入亞硝酸叔丁酯3 mL，于50 ℃反應(yīng)1.5 h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，真空抽濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1]純化得白色固體2 0.89 g，收率65%, m.p.148～153 ℃；1H NMRδ: 15.21(s, 1H), 4.32(dd,J=12.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.98(ddd,J=10.9 Hz, 7.8 Hz, 5.3 Hz, 1H), 3.24(t,J=12.8 Hz, 1H), 2.90～2.76(m, 2H), 2.66(ddd,J=15.4 Hz, 7.4 Hz, 3.9 Hz, 1H), 2.49(ddd,J=15.2 Hz, 10.9 Hz, 3.9 Hz, 1H), 2.32～2.20(m, 1H), 2.07～1.95(m, 2H), 1.90(dd,J=8.8 Hz, 6.9 Hz, 1H), 1.81～1.68(m, 4H), 1.66～1.55(m, 3H), 1.53～1.41(m, 3H), 1.33～1.21(m, 1H);13C NMRδ: 160.94, 142.68, 63.12, 57.08, 57.04, 53.09, 42.48, 41.36, 35.64, 27.57, 26.39, 26.04, 24.76, 20.99, 20.57; MSm/z: 278{[M+H]+}。

(2) 4a～4h的合成(以4a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入2 1.0 g和二氯甲烷20 mL，攪拌使其溶解；加入吡啶0.5 mL，緩慢滴加10%苯甲酰氯(3a)的二氯甲烷(5 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)1.5 h(TLC檢測(cè))。依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌至pH 7，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得4a。

分別用3b～3h代替3a，用類(lèi)似方法合成4b～4h。

4a： 淡黃色固體，收率55%, m.p.142～148 ℃；1H NMRδ: 12～8.06(m, 2H), 7.66～7.61(m, 1H), 7.50(dd,J=10.8 Hz, 4.9 Hz, 2H), 4.51(dd,J=12.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.08(ddd,J=10.8 Hz, 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 3.28(t,J=12.8 Hz, 1H), 3.22(ddd,J=16.3 Hz, 7.3 Hz, 4.3 Hz, 1H), 2.92～2.78(m, 2H), 2.75～2.63(m, 1H), 2.29(ddt,J=17.2 Hz, 7.3 Hz, 4.9 Hz, 1H), 2.01(dtd,J=15.0 Hz, 12.3 Hz, 2.8 Hz, 2H), 1.85(s, 3H), 1.78～1.70(m, 3H), 1.65(ddd,J=14.3 Hz, 9.1 Hz, 4.5 Hz, 1H), 1.61～1.53(m, 2H), 1.53～1.46(m, 3H);13C NMRδ: 162.89, 158.06, 157.85, 133.64, 129.80, 128.65, 128.55, 63.33, 57.12, 56.82, 52.72, 42.89, 42.38, 35.52, 27.56, 26.41, 23.36, 22.42, 21.04, 20.72; MSm/z: 382{[M+H]+}。

4b： 白色固體，收率53%, m.p. 146～154 ℃；1H NMRδ: 7.96(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.27(d,J=8.8 Hz, 2H), 4.49(dd,J=12.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.05(ddd,J=10.9 Hz, 8.0 Hz, 5.1 Hz, 1H), 3.26(t,J=12.8 Hz, 1H), 3.18(ddd,J=16.4 Hz, 7.3 Hz, 4.3 Hz, 1H), 2.89～2.77(m, 2H), 2.71～2.62(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.30～2.21(m, 1H), 1.99(dtd,J=14.9 Hz, 12.3 Hz, 2.7 Hz, 2H), 1.88(d,J=15.2 Hz, 2H), 1.83～1.77(m, 1H), 1.77～1.67(m, 3H), 1.67～1.61(m, 1H), 1.61～1.51(m, 2H), 1.51～1.42(m, 3H);13C NMRδ: 163.98, 158.14, 157.56, 144.53, 129.84, 129.36, 125.70, 63.33, 57.12, 56.82, 52.72, 42.89, 42.38, 35.52, 27.56, 26.41, 23.36, 22.42, 21.77, 21.04, 20.72; MSm/z: 396{[M+H]+}。

4c： 白色固體，收率49%, m.p.140～155 ℃；1H NMRδ: 8.04～7.98(m, 2H), 7.49～7.43(m, 2H), 4.49(dd,J=12.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.07(s, 1H), 3.28(t,J=12.7 Hz, 1H), 3.18(ddd,J=16.4 Hz, 7.3 Hz, 4.3 Hz, 1H), 2.85(dd,J=31.8 Hz, 10.4 Hz, 2H), 2.74～2.65(m, 1H), 2.33～2.24(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.88(d,J=13.7 Hz, 1H), 1.82(d,J=9.5 Hz, 1H), 1.78～1.70(m, 3H), 1.69～1.62(m, 1H), 1.57(ddd,J=18.4 Hz, 9.5 Hz, 4.2 Hz, 2H), 1.53～1.45(m, 3H);13C NMRδ: 162.15, 157.97, 157.94, 140.24, 131.14, 129.06, 126.90, 63.28, 57.10, 56.88, 52.72, 42.92, 42.35, 35.51, 27.54, 26.40, 23.27, 22.42, 21.02, 20.69; MSm/z: 416{[M+H]+}。

4d： 淡黃色固體，收率40%, m.p.136～141 ℃；1H NMRδ: 7.93(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.93(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.63(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.63(d,J=8.5 Hz, 1H), 4.49(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.06(s, 1H), 3.27(t,J=12.4 Hz, 1H), 3.21～3.11(m, 1H), 2.91～2.74(m, 2H), 2.73～2.56(m, 1H), 2.25(t,J=16.2 Hz, 1H), 2.16(s, 1H), 2.01(t,J=18.4 Hz, 2H), 1.87(d,J=13.1 Hz, 1H), 1.80(s, 1H), 1.72(s, 4H), 1.64(d,J=10.4 Hz, 1H), 1.57(d,J=8.9 Hz, 2H), 1.48(s, 3H);13C NMRδ: 162.21, 158.06, 157.92, 131.69, 131.23, 128.91, 127.38, 63.31, 57.08, 56.77, 52.69, 42.87, 42.33, 35.46, 27.51, 26.36, 23.31, 22.44, 20.99, 20.66; MSm/z: 461{[M+H]+}。

4e： 白色固體，收率55%, m.p. 158～170 ℃；1H NMRδ: 8.19(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.75(d,J=8.3 Hz, 2H), 4.48(dd,J=12.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.07(ddd,J=10.9 Hz, 8.1 Hz, 5.1 Hz, 1H), 3.27(t,J=12.8 Hz, 1H), 3.19(ddd,J=16.3 Hz, 7.2 Hz, 4.3 Hz, 1H), 2.92～2.76(m, 2H), 2.69(ddd,J=16.0 Hz, 11.0 Hz, 4.7 Hz, 1H), 2.34～2.22(m, 1H), 2.04～1.96(m, 1H), 1.95(s, 2H), 1.87(d,J=13.6 Hz, 1H), 1.84～1.78(m, 1H), 1.78～1.69(m, 3H), 1.69～1.61(m, 1H), 1.60～1.52(m, 2H), 1.48(dq, J=6.9 Hz, 4.1 Hz, 3H);13C NMRδ: 161.78, 158.48, 157.78, 131.84, 130.18, 125.72, 125.69, 124.37, 63.27, 57.12, 57.11, 52.73, 42.92, 42.39, 35.51, 27.55, 26.41, 23.31, 22.52, 21.04, 20.71; MSm/z: 412{[M+H]+}。

4f： 淡黃色固體，收率45%, m.p.136～144 ℃；1H NMRδ: 8.03(t,J=5.7 Hz, 2H), 6.96(t,J=5.7 Hz, 2H), 4.49(dd,J=12.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.05(ddd,J=11.0 Hz, 8.0 Hz, 5.1 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.25(t,J=12.7 Hz, 1H), 3.22～3.12(m, 1H), 2.83(dd,J=31.6 Hz, 10.9 Hz, 2H), 2.71～2.58(m, 1H), 2.32～2.19(m, 1H), 2.05～1.94(m, 2H), 1.89(s, 2H), 1.80(dd,J=16.9 Hz, 8.2 Hz, 1H), 1.76～1.68(m, 3H), 1.68～1.60(m, 1H), 1.55(ddd,J=19.0 Hz, 9.9 Hz, 4.4 Hz, 2H), 1.52～1.43(m, 3H);13C NMRδ: 161.78, 158.48, 157.78, 131.84, 130.18, 125.72, 125.69, 63.34, 57.14, 56.88, 55.53, 52.71, 42.88, 42.37, 35.53, 27.57, 26.43, 23.36, 22.36, 21.06, 20.74; MSm/z: 450{[M+H]+}。

4g： 淡黃色固體，收率49%, m.p.156～162 ℃；1H NMRδ: 8.14～8.07(m, 2H), 7.21～7.13(m, 2H), 4.50(dd,J=12.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.12～4.04(m, 1H), 3.28(t,J=12.8 Hz, 1H), 3.19(ddd,J=16.4 Hz, 7.3 Hz, 4.3 Hz, 1H), 2.85(dd,J=31.5 Hz, 10.9 Hz, 2H), 2.73～2.62(m, 1H), 2.34～2.24(m, 1H), 2.02(dt,J=16.2 Hz, 12.0 Hz, 2H), 1.87(s, 2H), 1.83(d,J=11.9 Hz, 1H), 1.74(tdd,J=14.1 Hz, 10.2 Hz, 4.3 Hz, 3H), 1.64(dd,J=24.4 Hz, 10.1 Hz, 1H), 1.61～1.53(m, 2H), 1.53～1.45(m, 3H);13C NMRδ: 161.99, 157.98, 157.88, 132.44, 132.39, 116.01, 115.87, 63.30, 57.12, 56.89, 52.71, 42.92, 42.38, 35.52, 27.55, 26.41, 23.31, 22.42, 21.04, 20.71; MSm/z: 400{[M+H]+}。

4h： 淡黃色固體，收率52%, m.p.120～135 ℃；1H NMRδ: 8.17～8.11(m, 2H), 7.72～7.68(m, 2H), 7.66～7.59(m, 2H), 7.51～7.46(m, 2H), 7.44～7.38(m, 1H), 4.50(dd,J=12.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.10～4.03(m, 1H), 3.27(t,J=12.8 Hz, 1H), 3.22(m, 1H), 2.84(dd,J=32.1 Hz, 10.9 Hz, 2H), 2.75～2.64(m, 1H), 2.32～2.24(m, 1H), 2.00(dtd,J=14.9 Hz, 12.2 Hz, 2.6 Hz, 2H), 1.88(d,J=13.6 Hz, 1H), 1.81(dd,J=13.5 Hz, 10.0 Hz, 1H), 1.64(dd,J=15.4 Hz, 11.8 Hz, 4H), 1.64(dd,J=14.7 Hz, 11.1 Hz, 1H), 1.61～1.52(m, 2H), 1.48(dd,J=13.0 Hz, 4.5 Hz, 3H);13C NMRδ: 162.77, 158.07, 157.91, 146.42, 139.80, 134.71, 130.34, 129.01, 128.38, 127.32, 127.21, 63.35, 57.13, 56.95, 52.72, 42.88, 42.40, 35.52, 27.56, 26.42, 23.41, 22.47, 21.05, 20.72; MSm/z: 458{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1) 2的合成

在2的合成中，因?yàn)殡p(三甲基硅基)氨基鈉為強(qiáng)堿，與水會(huì)發(fā)生反應(yīng)，生成氫氧化鈉和六甲基二硅氮烷。水的存在會(huì)對(duì)苦參堿14-位上碳負(fù)離子的生成產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致產(chǎn)率的降低；所以該反應(yīng)過(guò)程中所用甲苯需經(jīng)無(wú)水處理。另外，用硅膠柱層析進(jìn)行純化時(shí)在展開(kāi)劑中加入少量的三乙胺溶液，純化的效果會(huì)得到很大的提高。

(2) 4的合成

在4的合成中，反應(yīng)條件溫和，副產(chǎn)物少，產(chǎn)率較高。吡啶作為縛酸劑，二氯甲烷作為溶劑，使后處理更加簡(jiǎn)單易行。4經(jīng)濃縮后，用石油醚和乙酸乙酯重結(jié)晶，純度得到顯著提升。

(3) 肟酯類(lèi)化合物的合成

在形成酯的反應(yīng)中，酰化效果最佳。?；噭┑孽；芰τ蓮?qiáng)到弱依次為：酰氯、酸酐、酯、羧酸、酰胺。因此，在成酯反應(yīng)中，采用酰氯。吡啶是一種常用的縛酸劑，本身結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定，且呈透明無(wú)水的溶液狀態(tài)，不會(huì)對(duì)反應(yīng)物與反應(yīng)液造成影響，同時(shí)吡啶還起到催化作用，在酰氯和肟的反應(yīng)中，吡啶中的氮原子起到親核試劑，進(jìn)攻酰氯中的羰基，形成了一個(gè)穩(wěn)定的碳正離子(Scheme 2)，從而加快了反應(yīng)的進(jìn)行。

Scheme 2

3 結(jié)論

以具有廣泛生物活性的苦參堿為先導(dǎo)化合物，引入肟酯活性基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改造，通過(guò)合成中間體苦參堿肟，然后和苯甲酰氯類(lèi)化合物進(jìn)行反應(yīng)，合成了8個(gè)新的苦參堿肟酯類(lèi)化合物，有關(guān)其活性研究正在進(jìn)行中，有望在醫(yī)藥或農(nóng)藥領(lǐng)域得到應(yīng)用。

該合成方法簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、收率高等優(yōu)點(diǎn)，為該類(lèi)化合物的合成提供了參考。

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Synthesis of Novel Matrine Oxime Ester Compounds

LIU Hua-wen1, ZHANG Sen2, LI Dong1,LIU Xu1, WANG Jian-yi1, WANG Li-sheng1*

(1. College of Chemistry and Chemical Engineering, Guangxi University, Nanning 530004, China 2. School of Pharmacy, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, China)

Matrine was modified by active functional group oxime esterviabiologically active factor splicing. The key intermediate oxime(2) was synthesized by oximic reaction of matrine withtert-butyl nitrite. Eight novel matrine oxime ester compounds were synthesized by esterification of 2 with benzoyl chloride analogs. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and MS.

matrine; oxime ester; benzoyl chloride; synthesis

2016-03-16；

2016-08-31

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21262005)

劉華文(1989-)，男，漢族，廣西平南人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。 E-mail: liuhuawen105@163.com

王立升，教授，博士生導(dǎo)師， E-mail: w_lsheng@163.com

O626.4

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.10.16071