質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理技術(shù)MA公司小容量注射劑可見異物檢測(cè)中的應(yīng)用

邵德龍，王淑玲

沈陽藥科大學(xué)研究生院，遼寧沈陽110015

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理技術(shù)MA公司小容量注射劑可見異物檢測(cè)中的應(yīng)用

邵德龍，王淑玲

沈陽藥科大學(xué)研究生院，遼寧沈陽110015

MA醫(yī)藥生產(chǎn)公司小容量注射劑年間通過2010版GMP認(rèn)證后，在其生產(chǎn)過程中，仍然存在著一些問題及風(fēng)險(xiǎn)，小容量注射劑中的可見異物就是較為突出的一項(xiàng)，在醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)的留樣或是藥監(jiān)部門的抽樣中，可見異物等不合格現(xiàn)象屢見不鮮，已經(jīng)成為小容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)中的一個(gè)通病。因此，該文分析小容量注射劑的可見異物規(guī)避問題，提出對(duì)應(yīng)的措施，降低可見異物，盡最大努力保證藥品安全。

小容量注射劑；可見異物；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理；控制措施

小容量注射劑可見異物危害確定與認(rèn)識(shí)。臨床數(shù)據(jù)表明，可見異物污染對(duì)人體造成的危害非常大，帶有可見異物的注射劑一旦注入人體的血液系統(tǒng)內(nèi)，很可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)毛細(xì)血管被堵塞、肉芽腫等病狀。而且，一旦可見異物流入到毛細(xì)血管多且血管細(xì)的頭部中，容易使患者癱瘓甚至直接死亡。根據(jù)藥監(jiān)局發(fā)布的小容量注射劑可見異物調(diào)查報(bào)告，我國(guó)小容量注射試劑普遍存在不合格率高的問題，已經(jīng)成為對(duì)人體造成重大病害的重點(diǎn)危害源之一。因此，對(duì)于MA醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)而言，有必要采取科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法將可見異物控制在可以接受的范圍之內(nèi)，保證小容量注射劑的質(zhì)量。小容量注射劑生產(chǎn)涉及的工序非常多，是一個(gè)非常復(fù)雜的生產(chǎn)過程，面臨著各個(gè)方面的因素影響，如何從眾多因素中發(fā)現(xiàn)可見異物污染來源并采取有效手段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制是MA公司提高小容量注射劑質(zhì)量的關(guān)鍵。該文通過借鑒國(guó)內(nèi)外的成功經(jīng)驗(yàn)，借助可見異物分類統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)小容量注射劑中可見異物污染進(jìn)行分析，以便更好地找到小容量注射劑在生產(chǎn)活動(dòng)中的主要危害源及其成因，降低可見異物，保證用藥安全。

1 小容量注射劑可見異物危害源的控制

1.1 可見異物分類

通過對(duì)可見異物的細(xì)分，找到產(chǎn)生可見異物的主要危害源。小容量注射劑中最為常見的可見異物包括：白點(diǎn)、玻璃屑、色點(diǎn)、脫落碳化、纖維、金屬屑等物質(zhì)，它們的長(zhǎng)度或粒徑通常不小于50 um。由于人類的肉眼只能看到50 um以上的粒徑物質(zhì)，因此在日常生活中，最為常見的可見異物還是玻璃屑。通過對(duì)MA公司小容量注射劑生產(chǎn)車間的部分批次、品種的可見異物的收集與整理，可以得到表1所示情況。

表1 MA公司小容量注射試劑可見異物統(tǒng)計(jì)情況

由表1可知，玻璃屑是MA公司小容量注射劑中出現(xiàn)最多的可見異物，然后是碳化物質(zhì)，顯然對(duì)玻璃屑產(chǎn)生的原因進(jìn)行分析并采取有效控制措施來降低其出現(xiàn)幾率是提高小容量注射劑質(zhì)量的關(guān)鍵。因此，該文將重點(diǎn)探討小容量注射劑中玻璃屑這一可見異物的控制策略，從而降低可見異物，保證用藥安全。

1.2 可見異物產(chǎn)生原因分析

采用魚骨法可以得到可見異物原因分析圖，如圖1所示。

圖1 可見異物產(chǎn)生原因分析

1.3 小容量注射劑可見異物的風(fēng)險(xiǎn)控制

通過分析可見異物產(chǎn)生的原因，針對(duì)性提出可見異物的污染風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)管控措施。

①安瓿處理工藝風(fēng)險(xiǎn)控制。小容量注射劑生產(chǎn)過程中，可見異物是否會(huì)出現(xiàn)很大程度上取決于安瓿是否得到了徹底的清理。我國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)行業(yè)普遍運(yùn)用洗、烘、灌、封聯(lián)動(dòng)機(jī)組的方式對(duì)進(jìn)行安瓿清潔、殺菌、冷卻、灌裝等。首先，通過傳送帶將安瓿運(yùn)送到洗瓶機(jī)處用噴淋灌水對(duì)其表面進(jìn)行沖洗，同時(shí)借助超聲波對(duì)其進(jìn)行預(yù)清潔，將附著于安瓿表面的污垢變得更為松散，再通過插入安瓿的針管進(jìn)行兩次循環(huán)的過濾水清潔，完整安瓿的整個(gè)清潔工作，然后再將清潔后的安瓿通過隧道烘箱的預(yù)熱、滅菌與冷卻后運(yùn)送至灌封工序準(zhǔn)備藥品灌裝。

②設(shè)備的風(fēng)險(xiǎn)控制。洗、供、灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)組是MA公司這類小容量注射劑生產(chǎn)商采用的主流設(shè)備，根據(jù)新版GMP的要求，從安瓿的清洗過程到最終的灌裝封口都必須是高度機(jī)械化與自動(dòng)化的，一方面減少人工操作導(dǎo)致的潛在污染風(fēng)險(xiǎn)；另一方面也能有效提高工作效率與生產(chǎn)設(shè)備的性能穩(wěn)定，避免因聯(lián)動(dòng)線運(yùn)轉(zhuǎn)異常導(dǎo)致在洗瓶、灌封、流轉(zhuǎn)過程中出現(xiàn)破瓶、碎瓶等可見異物的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)橐坏┏霈F(xiàn)可見異物，只能依靠燈檢工序來進(jìn)行人工剔除，大大增加了工作時(shí)間。

③玻璃安瓿的風(fēng)險(xiǎn)控制。小容量注射劑的主要容器是玻璃安瓿，由于玻璃安瓿與藥品直接接觸，其材質(zhì)、質(zhì)量狀況與藥品的化學(xué)穩(wěn)定性與相容性密切相關(guān)，進(jìn)而對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響?？紤]玻璃安瓿的質(zhì)量對(duì)小容量注射劑產(chǎn)品的可見異物情況具有重大影響，國(guó)內(nèi)一些制藥機(jī)械公司開始研發(fā)出一種吹灌封（BFS）—體化設(shè)備，該設(shè)備可以將聚丙稀顆粒等材料直接轉(zhuǎn)變?yōu)樗芰掀垦b成品，能夠很好地規(guī)避掉產(chǎn)生玻璃屑的風(fēng)險(xiǎn)。但經(jīng)過這幾年的實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，該設(shè)備的價(jià)格太高，且生產(chǎn)速度比傳統(tǒng)的玻璃安瓿機(jī)械慢，幾乎已經(jīng)被各大醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)所棄用，玻璃安瓿仍然是行業(yè)中的首選容器。目前，低硼硅玻璃在性能上都到了業(yè)內(nèi)的普遍認(rèn)可，成為醫(yī)藥行業(yè)最為常用的一種玻璃安瓿原料，MA公司應(yīng)該通過供應(yīng)商的合理選擇與合同管理，嚴(yán)格把控安瓿采購(gòu)質(zhì)量，進(jìn)而保證小容量注射劑的質(zhì)量。

④人員的風(fēng)險(xiǎn)控制。生產(chǎn)線員工是藥品生產(chǎn)的最直接操作者，他們的工作態(tài)度、工作方法、工作經(jīng)驗(yàn)很大程度上影響了小容量注射劑中可見異物的產(chǎn)生。在提高人員的風(fēng)險(xiǎn)控制上，主要可從以下3個(gè)方面出發(fā)：第一，通過績(jī)效考核制度的設(shè)立提高員工風(fēng)險(xiǎn)管控意識(shí)與執(zhí)行力；第二，對(duì)于燈檢工序的員工嚴(yán)格檢查視力，并加強(qiáng)人員培訓(xùn)，要求員工嚴(yán)格按照燈檢標(biāo)準(zhǔn)守則來工作；第三，采用雙人排查機(jī)制，提高可見異物的識(shí)別準(zhǔn)確度，盡可能防止可見異物的藥品流入市場(chǎng)。受限于現(xiàn)有的生產(chǎn)設(shè)備，安瓿從洗瓶機(jī)經(jīng)隧道滅菌烘箱設(shè)備清洗、滅菌、冷卻、烘干到灌裝的過程中，有可能因設(shè)備異常而導(dǎo)致安瓿出現(xiàn)碎瓶或蹦瓶等情況，工作人員一旦發(fā)現(xiàn)這種情況，應(yīng)該立刻在安瓿上做好標(biāo)號(hào)，并直接進(jìn)行燈檢排查，以防止成品進(jìn)入燈檢工序后因漏檢而流入市場(chǎng)。小容量注射劑的最后一道工序是燈檢工序，它是防止可見異物流入市場(chǎng)的最后關(guān)卡，MA公司需要對(duì)這一工序的工人進(jìn)行重點(diǎn)管理與培訓(xùn)。設(shè)置定期視力檢查周期用以管理該工序員工的視力情況，要求該工序員工的裸眼實(shí)力必須高于4.9，且不應(yīng)存在色弱、色盲等色覺異常疾病。在工時(shí)安排上，為了避免用眼疲勞，應(yīng)該每2 h安排工人進(jìn)行目休，以保證燈檢的效果。公司應(yīng)該對(duì)員工進(jìn)行燈檢SOP培訓(xùn)，要求該工序員工必須嚴(yán)格按照提前設(shè)定好的流程完成燈檢工作。

2 小容量注射劑藥品中可見異物的檢查舉措

2.1 檢查方法概述

由于燈檢工序?qū)τ诜乐箍梢姰愇锏牟缓细袼幤妨魅胧袌?chǎng)具有重要作用，如何提高燈檢的準(zhǔn)確度與效率就非常重要了。目前，我國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)行業(yè)的燈檢工序普遍采用兩種方法來控制可見異物：其一是傳統(tǒng)的人工檢查；其二是最近幾年發(fā)展而來的全自動(dòng)燈檢機(jī)檢查。MA公司需要采用兩種方法對(duì)小容量注射劑產(chǎn)品進(jìn)行檢查。第一種方法非常傳統(tǒng)，是工人將5支藥品用燈檢夾夾住，并在燈檢箱下翻轉(zhuǎn)觀察，通過直、橫、倒三步法進(jìn)行逐支檢查，觀察藥液中的可見異物是否在安瓿的翻轉(zhuǎn)過程中出現(xiàn)懸浮或下落的情況，一旦發(fā)現(xiàn)有異物，應(yīng)立刻將其剔檢出來。其中，燈檢箱要求黑色和白色背景且光源的亮度可調(diào)，有色藥液的照度應(yīng)該在2000～3000 LX，無色藥液的照度應(yīng)該在1000～1500 LX，燈檢工序的工人裸眼實(shí)力應(yīng)該達(dá)到4.9以上，且不存在色盲、色弱等色覺異常疾病。第二種方法是技術(shù)創(chuàng)新帶來的產(chǎn)物，該方法借助機(jī)器視覺技術(shù)、自動(dòng)化控制原理，當(dāng)藥液經(jīng)過高速旋轉(zhuǎn)后使用三組高倍工業(yè)相機(jī)對(duì)其進(jìn)行拍照，每只藥液每組拍攝8張共計(jì)24張照片，并經(jīng)過電腦軟件計(jì)算分析后判斷是否存在可見異物，對(duì)不合格產(chǎn)品自動(dòng)剔除。由于設(shè)備完全自動(dòng)，且消除了人眼疏漏導(dǎo)致的漏檢、錯(cuò)檢問題，能夠很好地識(shí)別出安瓿藥液中的纖維、玻璃屑、白點(diǎn)、黑頭等可見異物，識(shí)別精度高、速度快，具有人工燈檢所無可比擬的優(yōu)點(diǎn)。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)比較

從兩種方法的實(shí)踐使用上來看，均存在漏檢的情況，前者是肉眼的局限，后者則是相機(jī)拍攝角度的盲點(diǎn)。因此，該文采用經(jīng)典的knapp-Kushner測(cè)試程序進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)比較，對(duì)可見異物進(jìn)行控制。

2.3 Knapp測(cè)試

①燈檢人員檢測(cè)。選取MA公司5個(gè)能力中等的燈檢工序員工，每位員工需要對(duì)準(zhǔn)備好的250支樣本進(jìn)行檢測(cè)，并重復(fù)測(cè)試10次。員工需要根據(jù)公司的標(biāo)準(zhǔn)SOP文件進(jìn)行燈檢操作，在檢測(cè)完成后將異常藥液樣本的編號(hào)標(biāo)記在數(shù)據(jù)表上。

②機(jī)器測(cè)試。待所有人員檢測(cè)完成后，安排燈檢機(jī)重新對(duì)250支樣本進(jìn)行檢測(cè)，設(shè)定三個(gè)參數(shù)進(jìn)行檢查，每個(gè)參數(shù)均檢查10次。同樣將異常的樣本編號(hào)標(biāo)記在另一張數(shù)據(jù)表上。

③質(zhì)量因數(shù)計(jì)算。以FQ表示質(zhì)量因數(shù)，對(duì)人工燈檢的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)所有人員檢測(cè)出的異常樣本編號(hào)進(jìn)行加和，比如3號(hào)樣本被5名員工分別檢測(cè)出9次、7次、9次、8次、6次，則3號(hào)樣本藥液被檢查出的次數(shù)為n（51）=9+7+9+8+6=39次。

根據(jù)以下公式可計(jì)算出每瓶的FQ值

n為該樣本藥液被檢查出異常的次數(shù)，N為總檢測(cè)次數(shù)（50）。為了便于比較，將每個(gè)樣本藥液的FQ值分為11個(gè)檔次，步驟如下：STEP1：在表格上記錄每個(gè)樣本藥液的FQA值與相應(yīng)的測(cè)試結(jié)果，從而得到檢測(cè)效能與可靠性數(shù)值，便于燈檢機(jī)檢測(cè)的穩(wěn)定性判斷。STEP2：對(duì)燈檢機(jī)檢測(cè)的每個(gè)樣本藥液的FQB進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

④效能分析。STEP1：人工檢測(cè)。將人工燈檢的操作人員檢測(cè)得到的介于7-10FQA值的樣本藥液用于最終的檢測(cè)效能計(jì)算。STEP2：燈檢機(jī)檢測(cè)。將燈檢機(jī)檢測(cè)得到的介于7-10FQB的樣本藥液用于最終的檢測(cè)效能計(jì)算。STEP3：效能分析。對(duì)FQA于FQB進(jìn)行對(duì)比，若兩者的比例一樣，或者超過100%，則表示自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng)比人工燈檢具有更好的效果；反之，這說明傳統(tǒng)人工燈檢的方式具有更好的檢測(cè)效果。

④檢測(cè)結(jié)果。顯然，三組參數(shù)下的燈檢機(jī)的檢測(cè)結(jié)果均高于100%，表示自動(dòng)燈檢機(jī)檢測(cè)系統(tǒng)確實(shí)是有效的，能夠很好地檢測(cè)出可見異物。

⑤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估控制。由上可知，自動(dòng)燈檢機(jī)檢測(cè)系統(tǒng)能夠很好地識(shí)別出小容量注射劑中的可見異物，MA公司在今后的使用過程中，需要進(jìn)一步做好設(shè)備的維護(hù)管理工作。另外，由于燈檢機(jī)的檢查性能很大程度上取決于高頻照相機(jī)與旋轉(zhuǎn)頻率，除了需對(duì)該設(shè)備進(jìn)行定期確認(rèn)外，在新上系統(tǒng)的一段時(shí)期內(nèi)，應(yīng)采取人工檢驗(yàn)與機(jī)械檢驗(yàn)并行的方式。

3 結(jié)論

可見異物是小容量注射劑中的重要質(zhì)量問題之一，該文基于魚骨法與FMEA法，對(duì)MA公司的可見異物風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制。通過細(xì)化安瓿處理工序的各種SOP以及考核辦法的改進(jìn)，有效提高公司的執(zhí)行力，杜絕不合格的安瓿流入下道工序，從源頭實(shí)現(xiàn)了對(duì)玻璃屑帶入問題的控制，大大降低了藥液中玻璃屑；選擇與藥液相適應(yīng)的玻璃安瓿，對(duì)安瓿處理工藝中的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)進(jìn)行有針對(duì)性的控制，加強(qiáng)洗、烘、灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)組的維修保養(yǎng)，以降低生產(chǎn)過程中可見異物的產(chǎn)生；最后使用自動(dòng)化燈檢機(jī)來有效降低可見異物漏檢率，降低可見異物不合格產(chǎn)品流入市場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，從而保證用藥安全。

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Application of Quality Risk Management Technique in the Visible Foreign Matter Detection in the Small-volume Injection in MA Company

SHAO De-long，WANG Shu-ling
Graduate School，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang，Liaoning Province，110015 China

Some issues and risks still exist in the production process after the GMP certification in 2010 of the small-volume injection in the MA pharmaceutical manufacturer，and the visible foreign matter detection in the small-volume injection is a prominent one，and in the reserved sample of pharmaceutical manufacturer or the sampling of the drug administration，the unqualified phenomenon of the visible foreign matter is frequent，which has become a common fault of the smallvolume injection manufacturers，and it is difficult to solve，therefore，the paper analyzes the avoiding problems of visible foreign matter in the small-volume injection，puts forwards the corresponding measures to reduce the visible foreign matter and tries to ensure the drug safety.

Small-volume injection；Visible foreign matter；Quality risk management；Controlling measure

R96

A

1672-5654（2016）10（c）-0159-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.30.159

2016-07-28）

邵德龍（1985-），男，吉林松原人，在讀碩士研究生，藥師，研究方向：醫(yī)藥產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)研究。

王淑玲（1968-），女，山東濟(jì)南人，副教授，研究生導(dǎo)師，研究方向：藥事管理及其法規(guī)，E-mail：lingyi50@163. com。