S-1聯(lián)合奧沙利鉑動(dòng)脈灌注及栓塞治療晚期胃癌的療效評(píng)價(jià)

邵鵬，胡瑋，余新林，王駿臣，米登海

（甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅蘭州730000）

S-1聯(lián)合奧沙利鉑動(dòng)脈灌注及栓塞治療晚期胃癌的療效評(píng)價(jià)

邵鵬，胡瑋，余新林，王駿臣，米登海

（甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅蘭州730000）

目的評(píng)價(jià)S-1聯(lián)合奧沙利鉑動(dòng)脈灌注及栓塞治療晚期胃癌的療效和安全性。方法將59例晚期胃癌患者隨機(jī)分為兩組：實(shí)驗(yàn)組30例，給予S-1口服+奧沙利鉑動(dòng)脈灌注及栓塞；對(duì)照組29例，給予奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注及栓塞。兩組均為6周進(jìn)行一次介入治療，連續(xù)2次治療后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組有效率分別為50.0%和44.8%，疾病控制率分別為93.3%和68.9%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為8.1個(gè)月和5.3個(gè)月，中位生存時(shí)間為14.3個(gè)月和13.2個(gè)月。兩組疾病控制率及中位疾病進(jìn)展時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組6個(gè)月生存率較對(duì)照組高（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組白細(xì)胞減少和腹瀉發(fā)生率較對(duì)照組低（P＜0.05）。結(jié)論S-1聯(lián)合奧沙利鉑動(dòng)脈灌注及栓塞治療晚期胃癌具有療效好、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)，易為晚期胃癌患者所接受。

替吉奧；奧沙利鉑；胃癌；動(dòng)脈灌注；栓塞

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，確診時(shí)約75%為晚期，大多數(shù)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，很多患者由于一般情況較差，不愿或不宜行全身靜脈化療，對(duì)于這部分患者，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。如何延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存期、盡可能保證較高的生活質(zhì)量是臨床上亟待解決的問(wèn)題。本研究應(yīng)用替吉奧（S-1）聯(lián)合奧沙利鉑（OXA）動(dòng)脈灌注及栓塞治療晚期胃癌，取得了良好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年10月—2015年1月我院收治的59例不愿接受靜脈化療的晚期胃癌患者，具有病理組織學(xué)診斷，影像學(xué)有可評(píng)價(jià)病灶，Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)存活期≥3個(gè)月。隨機(jī)將其分為兩組：實(shí)驗(yàn)組30例，其中男22例，女8例；年齡42～76歲，中位年齡64.0歲；臨床分期：ⅢB期2例，Ⅳ期28例；給予S-1口服+OXA動(dòng)脈灌注及栓塞。對(duì)照組29例，其中男20例，女9例；年齡42～77歲，中位年齡65.5歲；臨床分期：ⅢB期2例，Ⅳ期27例；給予OXA+5-FU（5-氟尿嘧啶）動(dòng)脈灌注及栓塞。兩組患者在年齡、性別、分期及Karnofsky評(píng)分等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

采用Seldinger技術(shù)，局麻下經(jīng)一側(cè)股動(dòng)脈穿刺插管，DSA下將4-5F Cobra導(dǎo)管置于腹腔動(dòng)脈干造影，根據(jù)腫瘤供血及轉(zhuǎn)移情況選擇灌注藥物的靶血管，主要包括胃左動(dòng)脈（賁門(mén)癌、胃小彎癌、胃底癌）、胃右動(dòng)脈和肝總動(dòng)脈（胃大彎癌、胃竇癌及周?chē)⒏骨粍?dòng)脈干（胃癌伴淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移）。確認(rèn)靶血管后緩慢注入化療藥物，對(duì)照組灌注化療藥物選用OXA 85 mg/m2， 5-FU 750 mg/m2，實(shí)驗(yàn)組灌注化療藥物選用OXA 85 mg/m2。根據(jù)腫瘤血管染色情況，酌情加用超液化碘油栓塞。藥物注射完畢后拔管，穿刺部位加壓包扎，平臥24小時(shí)。

實(shí)驗(yàn)組于介入治療當(dāng)日開(kāi)始口服S-1，每天80 mg/m2，分早晚2次，餐后30分鐘口服，服藥2周，停1周。

兩組患者均為6周進(jìn)行一次介入治療，初次治療前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、CEA、CA199、胃鏡、CT。所有病例至少完成2次介入治療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并且進(jìn)行門(mén)診或電話(huà)隨訪，記錄疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和總生存時(shí)間（OS）。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照RECIST實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［1］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。OS計(jì)算自治療之日起至死亡或失訪時(shí)間，TTP計(jì)算自治療之日起至疾病進(jìn)展時(shí)間。有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。抗癌藥物毒副反應(yīng)分級(jí)根據(jù)NCI-CTC3.0版進(jìn)行判斷。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，用Log-rank法比較生存差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組近期療效比較（見(jiàn)表1）

2.2生存時(shí)間

實(shí)驗(yàn)組患者6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月生存例數(shù)分別為29例、19例和6例，生存率分別為96.7%，63.3%，20.0%；對(duì)照組患者6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月生存例數(shù)分別為21例、16例和5例，生存率分別為72.4%、55.2%和17.2%。實(shí)驗(yàn)組6個(gè)月生存率高于對(duì)照組（P＜0.05），而12個(gè)月和24個(gè)月生存率兩組比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組的中位TTP分別為8.1個(gè)月（95%CI：7.2～9.0個(gè)月）和5.3個(gè)月（95%CI：4.4～6.2個(gè)月），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖1；中位OS分別為14.3個(gè)月（95%CI：12.8～15.7個(gè)月）和13.2個(gè)月（95% CI：12.0～14.4個(gè)月），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖2。

表1　兩組患者近期療效比較［n（%）］

圖1　TTP的生存曲線(xiàn)

圖2　OS的生存曲線(xiàn)

2.3不良反應(yīng)

兩組介入治療的主要不良反應(yīng)為栓塞綜合征，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)13例（43.3%），對(duì)照組出現(xiàn)14例（48.3%），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05），經(jīng)對(duì)癥處理，1周內(nèi)均自行緩解，未發(fā)現(xiàn)胃穿孔病例。兩組抗癌藥物不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）及外周神經(jīng)炎。實(shí)驗(yàn)組30例中，白細(xì)胞減少10例（33.3%），其中Ⅱ級(jí)3例，Ⅰ級(jí)7例；腹瀉6例（20.0%），其中Ⅱ級(jí)2例，Ⅰ級(jí)4例；外周神經(jīng)炎13例（43.3%），其中Ⅱ級(jí)4例，Ⅰ級(jí)9例。對(duì)照組29例中，白細(xì)胞減少18例（62.1%），其中Ⅲ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)7例，Ⅰ級(jí)8例；腹瀉15例（51.7%），其中Ⅲ級(jí)2例，Ⅱ級(jí)6例，Ⅰ級(jí)7例；外周神經(jīng)炎13例（44.8%），其中Ⅱ級(jí)7例，Ⅰ級(jí)6例。兩組白細(xì)胞減少與腹瀉發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3　討論

3.1晚期胃癌介入治療的優(yōu)勢(shì)與不足

隨著介入放射學(xué)在惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，動(dòng)脈插管灌注化療及栓塞治療晚期胃癌顯示了良好的效果［2］，它是將化療藥物直接灌注到腫瘤局部，既增加了藥物在腫瘤局部的濃度和停留時(shí)間，又能避免常規(guī)靜脈化療時(shí)藥物同血漿蛋白結(jié)合失去抗癌活性，還減少了全身毒副反應(yīng)。同時(shí)，栓塞原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的供血?jiǎng)用}可使腫瘤供血減少，加快腫瘤細(xì)胞的凋亡，特別適用處于局部區(qū)域或腹腔轉(zhuǎn)移的患者。研究報(bào)道［3-4］，腹腔動(dòng)脈灌注化療及栓塞對(duì)胃癌原發(fā)灶、相關(guān)淋巴結(jié)群以及腹腔轉(zhuǎn)移灶均有療效。目前灌注化療方案多采用5-FU聯(lián)合OXA，5-FU是時(shí)間依賴(lài)性抗代謝藥，主要作用于S期細(xì)胞，一般認(rèn)為持續(xù)輸注效果更好，而一次性動(dòng)脈灌注所能殺傷的S期細(xì)胞是有限的，并且5-FU副作用較多，尤其是黏膜炎導(dǎo)致腹瀉等，使部分患者不能耐受而拒絕治療。因此，有必要進(jìn)一步提高介入化療的療效、減少藥物的不良反應(yīng)。

3.2S-1聯(lián)合介入治療的療效分析

近年來(lái)，S-1治療晚期胃癌的報(bào)道日益增多，特別是聯(lián)合順鉑、奧沙利鉑靜脈化療取得了良好的療效［5-6］。S-1是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和以下兩類(lèi)調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西鉀（OXO）。3種成分按1∶0.4∶1的摩爾比組成，與5-FU相比具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；（2）明顯減少毒副反應(yīng)；（3）給藥方便。楊林等［7］報(bào)道S-1聯(lián)合奧沙利鉑一線(xiàn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌61例，RR為56.6%，DCR為76.1%，中位TTP7.5個(gè)月，中位OS為16.0個(gè)月。但是，由于全身靜脈化療存在選擇性低、毒副作用大的問(wèn)題，很多患者不能很好耐受而放棄治療。本研究應(yīng)用S-1聯(lián)合奧沙利鉑動(dòng)脈灌注及栓塞治療晚期胃癌，試圖將口服S-1全身化療與動(dòng)脈灌注及栓塞局部治療的優(yōu)勢(shì)相結(jié)合。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者RR為50.0%，DCR為93.3%，中位TTP為8.1個(gè)月，中位OS為14.3個(gè)月，療效與上述研究結(jié)果相近。其中實(shí)驗(yàn)組DCR、中位TTP及6個(gè)月的生存率均較對(duì)照組高（P＜0.05），提示近期療效較好，且實(shí)驗(yàn)組的白細(xì)胞減少與腹瀉發(fā)生率均較對(duì)照組低（P＜0.05）。以上結(jié)果說(shuō)明S-1聯(lián)合介入化療能夠穩(wěn)定腫瘤病灶，減少不良反應(yīng)，延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展時(shí)間。我們分析應(yīng)與下列因素有關(guān)：（1）口服S-1全身化療與腹腔動(dòng)脈灌注局部治療的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)［8］。一方面，腹腔動(dòng)脈灌注可提高局部化療藥物濃度，最大限度殺滅腫瘤細(xì)胞；另一方面，全身給藥對(duì)血液循環(huán)中腫瘤細(xì)胞，特別是腹腔外的病灶進(jìn)行更有力的殺傷，彌補(bǔ)了單純局部治療的不足，既加強(qiáng)了腹腔內(nèi)病灶的治療效果，又兼顧了腹腔外轉(zhuǎn)移灶的控制，且未明顯增加不良反應(yīng)。（2）S-1和奧沙利鉑有協(xié)同作用［9］。S-1的主要成分FT在體內(nèi)能干擾DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，與破壞DNA功能的奧沙利鉑聯(lián)合，可增強(qiáng)DNA鏈斷裂，達(dá)到互補(bǔ)性抑制的協(xié)同效果。（3）CDHP能抑制5-FU的分解代謝，延長(zhǎng)血和腫瘤組織中5-FU的作用時(shí)間，類(lèi)似于持續(xù)靜脈輸注5-FU，療效優(yōu)于一次性動(dòng)脈灌注，且OXO能保護(hù)胃腸黏膜，減少胃腸道反應(yīng)。

3.3存在的問(wèn)題及原因

有研究［10］發(fā)現(xiàn)，S-1的活化依賴(lài)于肝藥酶，其療效與細(xì)胞色素P450 2A6基因多態(tài)性密切相關(guān)，該基因在不同個(gè)體間存在較大差異，因而反映在不同個(gè)體之間的療效及不良反應(yīng)也存在一定的差異，這可能是遠(yuǎn)期生存率未見(jiàn)明顯提高的重要原因。同時(shí)，缺乏大樣本的長(zhǎng)期觀察隨訪也是原因之一，以上觀點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究證明。

綜上所述，S-1聯(lián)合奧沙利鉑動(dòng)脈灌注及栓塞治療晚期胃癌近期療效確切，不良反應(yīng)較少，對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)或拒絕行靜脈化療的晚期胃癌患者是一種延長(zhǎng)生命、提高生存質(zhì)量的有效方法。

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1671-1246（2016）10-0145-03

甘肅省蘭州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2012-1-38）