官海靜,岳曉萌,吳久鴻(1.北京大學中國衛(wèi)生經濟研究中心,北京 100080;.美國辛辛那提大學藥學院,俄亥俄州辛辛那提 4567;3.解放軍第306醫(yī)院,北京 100101)
德谷胰島素治療1型和2型糖尿病的藥物經濟學評價
官海靜1*,岳曉萌2,吳久鴻3#(1.北京大學中國衛(wèi)生經濟研究中心,北京100080;2.美國辛辛那提大學藥學院,俄亥俄州辛辛那提45267;3.解放軍第306醫(yī)院,北京100101)
目的:系統(tǒng)評價德谷胰島素治療1型和2型糖尿病的經濟性。方法:通過計算機及手工檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普期刊資源服務整合平臺與國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)、國際藥物經濟學與結果研究學會(ISPOR)、美國糖尿病協(xié)會(ADA)及歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)會議文獻,搜尋有關德谷胰島素治療1型和/或2型糖尿病的藥物經濟學評價文獻及相關非經濟性研究,檢索時限均為建庫至2016年1月,并以臨床常用其他基礎胰島素(甘精胰島素、地特胰島素及中性魚精蛋白鋅胰島素)為對照藥品進行比較分析。結果:最終納入8篇文獻,均為歐洲國家的藥物經濟學研究。1型糖尿病患者中,與其他基礎胰島素相比,使用德谷胰島素在短期(1年)內具有經濟性;長期的經濟性尚無一致結論,但多數研究支持德谷胰島素具有較好的成本-效果。2型糖尿病患者中,與甘精胰島素相比,德谷胰島素是具有較好成本-效果的治療方案。結論:與其他基礎胰島素相比,德谷胰島素更能提高療效及患者生命質量,減少低血糖等不良事件成本,是節(jié)約成本或具有較好成本-效果的方案。
德谷胰島素;糖尿病;成本-效果分析;藥物經濟學
據報道,2015年全球有4.15億人患有糖尿病,預計到2040年將增加為6.42億[1],而2030年全球糖尿病費用支出將達到4 900億美元[2]。2015年,我國糖尿病患者為1.1億,居全球首位,其中20歲以上成人患病率為9.8%,高于全球均值(9.1%);糖尿病相關疾病死亡人數高達130萬,占全球死亡總數的1/4;相關醫(yī)療衛(wèi)生支出超過50億美元,僅次于美國[1]??梢?,糖尿病給患者家庭和全社會都造成了極大的健康和經濟負擔。
治療糖尿病主要是降低血糖濃度,最終控制并發(fā)癥的發(fā)展[3-4]。胰島素可有效控制血糖并減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前,臨床常用的長效胰島素類似物包括甘精胰島素和地特胰島素。德谷胰島素是一種新型超長效胰島素類似物,作用時間長達24 h以上[5];多項臨床研究[6-7]及真實世界觀察性研究[8-9]均顯示,其能夠有效治療1型和2型糖尿病,提高患者生命質量[10-11]。系統(tǒng)綜述結果表明,德谷胰島素較甘精胰島素[12-13]或地特胰島素[14]更安全、有效,其在達到同等降糖效果的同時,能夠顯著降低低血糖事件,特別是夜間低血糖事件的發(fā)生率。
對新藥進行藥物經濟學評價有助于更全面地在其效果與成本之間權衡,同時可為其是否能納入醫(yī)保目錄提供參考信息,進而對臨床醫(yī)師開具處方、促進患者合理用藥產生影響。目前,英國、西班牙、比利時、瑞典等國均對德谷胰島素的經濟性進行了評估。盡管德谷胰島素尚未在我國上市,然而通過對其在上市國家的經濟性評價進行系統(tǒng)綜述,不僅可以較為全面地展現(xiàn)其在不同國家及人群中的成本-效果,還能為我國的衛(wèi)生和醫(yī)保決策提供參考。
1.1研究方法
1.1.1研究設計藥物經濟學評價[成本-效用分析(CUA)、成本-效果分析(CEA)、成本-效益分析(CBA)、成本分析]及包含了成本和效果的相關非經濟性研究。
1.1.2研究對象1型和/或2型糖尿病且使用胰島素治療的患者。
1.1.3干預措施分別采用德谷胰島素與其他臨床常用基礎胰島素[甘精胰島素、地特胰島素及中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)]進行干預。
1.1.4結局指標凡在研究中報告的成本(胰島素成本、低血糖事件成本、自我血糖監(jiān)測成本、針頭成本等)及相關效果指標[糖化血紅蛋白(HbA1c)值、低血糖事件發(fā)生率、質量調整生命年(QALY)等]均納入。
1.1.5排除標準 (1)非中、英文文獻;(2)重復發(fā)表文獻;(3)綜述;(4)未同時報告成本及效果的研究。
1.2檢索策略
計算機及手工檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普期刊資源服務整合平臺與國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)、國際藥物經濟學與結果研究學會(International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research,ISPOR)、美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association,ADA)及歐洲糖尿病研究協(xié)會(European Association for the Study of Diabetes,EASD)會議論文,檢索時限為建庫至2016年1月。由于德谷胰島素為新藥,目前僅在歐洲少數國家上市,相關研究較少,為更全面地對現(xiàn)有證據進行綜述,檢索內容包括全文和摘要。采取主題詞與自由詞結合方式檢索,中文檢索詞包括:“德谷胰島素”“成本效果”“費用”“藥物經濟學”“經濟性”;英文檢索詞包括:“degludec”“tresiba”“diabetes mellitus”“pharmacoeconomics”“cost effectiveness”“cost utility”“cost benefit”。
1.3文獻篩選與資料提取
根據上述“研究方法”與“檢索策略”,由2名研究員分別篩選文獻并提取資料,交叉核對,若發(fā)生分歧,則咨詢第3位研究員,最終協(xié)商決定。若存在資料缺失則盡量與原作者聯(lián)系補充。提取資料主要包括:作者姓名、發(fā)表年份、文獻類型、疾病類型、國家、研究角度、樣本量、臨床數據來源、評價方法、比較方式、研究時限、試驗組及對照組用藥情況、成本、主要結果、敏感性分析、結論等。
1.4方法學質量評價
文獻的質量會影響最終結果的可靠性,高質量文獻的納入可以減少研究偏倚風險、提高證據可信度。國際上進行藥物經濟學研究質量評價常用的工具有3種[15-17],根據本研究的特點與目的,筆者使用孫鑫等[18]基于國際改良的質量評估工具進行評價。該工具共包含25個條目,若納入研究與某條目描述相符則得1分,否則為0分,分數疊加,最高25分,評分越高則代表納入研究質量越好。由于納入標準中包含摘要,而摘要無法使用質量評估工具評價質量,故本研究僅納入國際會議中已被接收的摘要,以盡可能確保其質量。
2.1文獻檢索結果
經過文獻檢索并逐層篩選后,最終納入8篇文獻[14,19-25],均為歐洲國家的藥物經濟學研究,其中4篇為全文[14,23-25],4篇為摘要[19-22];5篇[14,19,22-24]為英國研究,1篇[20]為西班牙研究,1篇[21]為比利時研究,1篇[25]為瑞典研究。
2.2納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入研究中,有3項[20,21,25]同時涉及1型與2型糖尿病,4項[14,19,22,24]僅涉及1型糖尿病,1項[23]僅涉及2型糖尿病。關于對照藥品,5項研究[20,21,23-25]為甘精胰島素,2項[14,19]為甘精胰島素或地特胰島素,1項[20]為甘精胰島素、地特胰島素或NPH。
在評價方法方面,有5項研究[20,21,23-25]對德谷胰島素的短期(1年)經濟性進行了分析,3項[14,19,22]使用瑞士巴塞爾的結果研究中心(CORE)開發(fā)出來的糖尿病模型[26],對德谷胰島素的長期經濟性進行了評價。CORE模型是由17個相互聯(lián)系的子模型組成,包括:心絞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、白內障、低血糖、足潰瘍/截肢、酮癥酸中毒、乳酸酸中毒、黃斑水腫、腎臟疾病、抑郁癥、神經病變、周圍血管病變、視網膜病變、肺水腫、非特異性死亡。CORE模型通過模擬糖尿病的病程發(fā)展,對糖尿病不同干預方案的成本和健康產出進行評估,用于確定臨床優(yōu)先干預方案、制定或調整定價策略、完善醫(yī)保報銷政策等。
關于臨床數據來源,有6項研究[20-25]基于多項隨機對照試驗(RCT)的Meta分析結果,其中3項[23-25]將低血糖事件分為嚴重低血糖、日間非嚴重低血糖、夜間非嚴重低血糖。Evans M等[23]的臨床數據來源包括3項RCT(多中心的“BEGIN LOW VOLUME trial”與“BEGIN Once Long”試驗,以及1項泛太平洋地區(qū)研究),總樣本量為1 922例。Evans M等[24]另一項研究中的臨床數據來源于2項RCT和1個Meta分析,總樣本量為958例。Ericsson ?等[25]研究中的Meta分析數據源自7項RCT,總樣本量為4 330例。此外,有2項研究[14,19]的臨床數據來源于觀察性研究,其中1項[19]為患者病歷回顧性研究,另1項[14]為患者單中心隨訪研究。
就成本而言,5項短期研究[20,21,23-25]均包括了胰島素成本、低血糖事件成本、自我血糖監(jiān)測成本和針頭成本;3項長期研究[14,19,22]包括了胰島素成本和低血糖事件成本,貼現(xiàn)率為3.5%。
關于文獻質量,對4篇全文[14,23-25]進行文獻質量評價,2篇[23-24]為21分,1篇[25]為20分,均為德谷胰島素短期藥物經濟學評價,對研究設計、數據收集、數據分析情況及結果均進行了詳細地描述與說明,文獻整體質量較高;1篇[14]為14分,為長期的成本-效果分析,在成本收集及敏感性分析方面缺乏詳細地描述。
2.3德谷胰島素治療1型糖尿病的藥物經濟學評價分析結果
有7項研究[14,19-22,24-25]對德谷胰島素與甘精胰島素、地特胰島素或NPH治療1型糖尿病的成本-效果進行了比較分析,詳見表1。其中,4項[20-21,24-25]均為1年的短期評價,3項[14,19,22]使用CORE模型基于多項臨床研究數據模擬糖尿病患者終生情況。
表1 德谷胰島素治療1型糖尿病的經濟性Tab 1 Cost-effectiveness of IDeg for type 1diabetes mellitus
2.3.1長期成本-效果分析在對德谷胰島素長期經濟性進行評價的3篇文獻[14,19,22]中,McEwan P等[19]與Evans M等[14]的研究均顯示德谷胰島素更具有經濟性。但是,Dawoud D等[22]的研究認為,德谷胰島素的長期成本-效果略低于地特胰島素。
McEwan P等[19]基于英國衛(wèi)生系統(tǒng)角度,利用真實世界患者病歷回顧資料,通過CORE模型模擬終生發(fā)現(xiàn),相比甘精胰島素或地特胰島素,德谷胰島素是節(jié)約成本的優(yōu)勢方案;當效果指標僅考慮低血糖事件時,每個QALY的成本為13 220英鎊;而在英國,每個QALY意愿支付的閾值范圍為20 000~30 000英鎊,該費用低于閾值,說明德谷胰島素具有較好的成本-效果。
Evans M等[14]利用英國一項單中心患者隨訪數據表明,盡管由甘精胰島素或地特胰島素轉用德谷胰島素會增加年均胰島素費用(1 148.9 vs.821.6英鎊),但由于更少的低血糖事件,每年得到了更多的QALY,因此CORE模型終生模擬結果顯示,德谷胰島素是節(jié)約成本的優(yōu)勢方案。當僅考慮低血糖發(fā)生率降低而獲益時,每個QALY的成本為10 754英鎊,說明德谷胰島素具有較好的成本-效果。
Dawoud D等[22]通過28個RCT進行網絡Meta分析得到相應臨床參數,基于英國衛(wèi)生系統(tǒng)角度,通過終生模擬顯示:每日2次應用地特胰島素獲得的QALY(11.09個)和凈效益(181 456英鎊)均為最高值,是最優(yōu)的基礎胰島素方案;而德谷胰島素的治療費用在所有方案中最高,為7169英鎊。
2.3.2短期成本-效果分析在1年期德谷胰島素成本-效果分析文獻中,對照組患者均使用甘精胰島素,各研究結果均表明德谷胰島素具有較好的成本-效果。
Ramirez de Arellano A等[20]基于西班牙衛(wèi)生系統(tǒng)角度,分別對3個亞組[甘精胰島素(bid)組、德谷胰島素靈活給藥獲益組、嚴重低血糖高風險組]使用德谷胰島素的經濟性進行評價,對效用值的測量采用了2種方法:SF-36量表和低血糖事件效用值降低公式(低血糖事件負效用值與發(fā)生率相乘計算QALY)。結果顯示,當通過SF-36量表與EQ-5D映射得到效用值時,在甘精胰島素(bid)組中,德谷胰島素為絕對優(yōu)勢方案;德谷胰島素靈活給藥獲益組的ICER為6 921歐元/QALY;嚴重低血糖高風險組的ICER為8 769歐元/QALY,表明德谷胰島素比甘精胰島素更具有經濟性。當采用低血糖事件效用值降低公式測量效用值時,結果類似:甘精胰島素(bid)組中德谷胰島素仍為絕對優(yōu)勢方案;德谷胰島素靈活給藥獲益組的ICER為3 829歐元/QALY;嚴重低血糖高風險組的ICER為4 335歐元/QALY。兩種效用值測量方法均顯示,相比甘精胰島素,德谷胰島素是優(yōu)勢方案或具有較好的成本-效果。
Jugrin AV等[21]基于比利時支付者角度,使用低血糖事件效用值降低公式測量效用值,結果顯示ICER為14 677歐元/ QALY,提示與甘精胰島素相比,德谷胰島素具有較好的成本-效果。
Evans M等[24]基于英國衛(wèi)生系統(tǒng)角度,使用2項臨床試驗基礎-餐時胰島素的效果數據,結果顯示,盡管德谷胰島素比甘精胰島素的總費用增加了138.44英鎊(2 250.11 vs.2 111.70英鎊),但卻通過減少低血糖事件提高了0.008 2個QALY,其ICER為16894.70英鎊/QALY,說明德谷胰島素具有較好的成本-效果。
Ericsson ?等[25]基于瑞典全社會角度,使用7個隨機、開放標簽、平行臨床試驗的Meta分析效果數據,結果顯示,與甘精胰島素相比,德谷胰島素每年增加的胰島素費用為878瑞典克朗(18 408 vs.17 530瑞典克朗),但同時增加了0.045個QALY(0.306 vs.0.261 QALY),ICER為19 766瑞典克朗/QALY,具有較好的成本-效果。
2.4德谷胰島素治療2型糖尿病的藥物經濟學評價分析結果
在2型糖尿病患者中,有4項[20,21,23,25]德谷胰島素短期(1年)治療的經濟性研究,其對照藥品均為甘精胰島素,詳見表2。研究結果均表明,與甘精胰島素比較,德谷胰島素更具有成本-效果優(yōu)勢。
表2 德谷胰島素治療2型糖尿病患者的經濟性Tab 2 Cost-effectiveness of IDeg for type 2diabetes mellitus
Ramirez de Arellano A等[20]基于西班牙衛(wèi)生系統(tǒng)角度,使用SF-36量表和低血糖事件效用值降低公式兩種方式對效用值進行測量。根據治療方案的不同,將2型糖尿病患者分為基礎-餐時胰島素治療組和基礎胰島素聯(lián)合口服藥治療組,并將每個治療組分為3個亞組[甘精胰島素(bid)組、德谷胰島素靈活給藥獲益組和嚴重低血糖高風險組]進行分析,得到以下結果:(1)相比甘精胰島素(bid),德谷胰島素用于基礎胰島素聯(lián)合口服藥治療患者的研究結果顯示,不管采用哪種效用值測量方法,在嚴重低血糖高風險組與甘精胰島素(bid)組中,德谷胰島素均為優(yōu)勢方案;德谷胰島素靈活給藥獲益組的ICER分別為9 244歐元/QALY(SF-36量表)和5 006歐元/QALY(低血糖事件效用值降低公式),提示德谷胰島素更具有經濟性。(2)相比甘精胰島素(bid),德谷胰島素用于基礎-餐時胰島素治療患者的研究結果顯示,通過SF-36量表測量效用值時,甘精胰島素(bid)組中德谷胰島素為優(yōu)勢方案;德谷胰島素靈活給藥獲益組和嚴重低血糖高風險組的ICER分別為33 099歐元/ QALY和41 942歐元/QALY,德谷胰島素具有較好的成本-效果。使用低血糖事件效用值降低公式測量效用值時結果類似:甘精胰島素(bid)組中德谷胰島素為絕對優(yōu)勢方案;德谷胰島素靈活給藥獲益組和嚴重低血糖高風險組的ICER分別為13 325歐元/QALY和14 561歐元/QALY,德谷胰島素具有較好的成本-效果。
Jugrin AV等[21]基于比利時支付方角度進行分析,結果顯示,與甘精胰島素相比,德谷胰島素用于基礎胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療方案時,ICER為4 976歐元/QALY;用于基礎-餐時胰島素治療方案時,ICER為12 930歐元/QALY,提示德谷胰島素較甘精胰島素更具有成本-效果。
Evans M等[23]基于英國衛(wèi)生系統(tǒng)角度,使用3項三期臨床試驗效果數據,在兩種不同效用值測量方案中,德谷胰島素年均總成本增加了173.75英鎊。通過SF-36量表測量,德谷胰島素可增加0.011個QALY,ICER為15 795/QALY;使用低血糖事件效用值降低公式測量,德谷胰島素可增加0.013個QALY,ICER為13 078/QALY,均低于閾值,提示德谷胰島素較甘精胰島素更具有成本-效果。
Ericsson ?等[25]基于瑞典全社會角度進行分析,結果顯示,與甘精胰島素相比,德谷胰島素用于基礎-餐時胰島素治療方案時,成本增加了3 251瑞典克朗(31 468 vs.28 217瑞典克朗),效果增加了0.090個QALY(0.560 vs.0.470 QALY),ICER為36 074瑞典克朗/QALY;用于基礎胰島素治療方案時,德谷胰島素使成本增加了802瑞典克朗(10 613 vs.9 811瑞典克朗),效果增加了0.080個QALY(0.764 vs.0.685 QALY),ICER為10082瑞典克朗/QALY,提示德谷胰島素較甘精胰島素更具有成本-效果。
本研究對德谷胰島素治療1型和2型糖尿病的經濟性進行了系統(tǒng)梳理,對照藥品為甘精胰島素、地特胰島素、NPH等其他基礎胰島素,主要發(fā)現(xiàn)為:第一,1型糖尿病患者中,使用德谷胰島素在短期(1年)內具有經濟性,長期的經濟性尚無一致判斷,即在3項相關研究中,2項[14,19]研究認為德谷胰島素更具有成本-效果,1項[23]研究認為地特胰島素更具經濟性。第二,2型糖尿病患者中,與甘精胰島素相比,德谷胰島素能夠減少每日胰島素類似物的使用量、降低低血糖事件發(fā)生率并提高患者生命質量,為節(jié)約成本或具有較好成本-效果的治療方案。
在糖尿病治療過程中,低血糖不良事件的發(fā)生使HbA1c的控制不夠理想,德谷胰島素與甘精胰島素、地特胰島素等長效胰島素類似物相比,能夠更有效地降低低血糖發(fā)生率,尤其對夜間低血糖發(fā)生的控制效果十分顯著。據2項Meta分析[12-13]顯示,與甘精胰島素相比,德谷胰島素可使嚴重夜間低血糖事件降低86%、非嚴重夜間低血糖事件降低17%。低血糖事件的發(fā)生會給患者帶來額外的經濟負擔并降低患者的健康效用值,嚴重低血糖事件還會導致住院等一系列醫(yī)療過程。盡管與地特胰島素或甘精胰島素相比,德谷胰島素會增加胰島素治療費用,但通過減少低血糖等不良事件來提升患者生命質量,增加了獲益[10]。Freemantle N等[11]指出,在短期(26或52周)研究中,德谷胰島素組患者的健康效用值較甘精胰島素組平均高0.005,SF-36測量生命質量得分(特別是身體疼痛和活力維度得分)也顯著提升[27]。德谷胰島素在治療效果上的顯著優(yōu)勢也帶來了經濟性方面的優(yōu)勢。
此外,患者的依從性會影響血糖的控制效果。德谷胰島素作用時效長,且注射時間較為靈活,有助于提升患者的依從性。在德國的一項臨床醫(yī)師研究中,74%的受訪醫(yī)師表示靈活的注射時間對患者而言具有積極的意義[28],這也使德谷胰島素較地特胰島素和甘精胰島素等更具優(yōu)勢。
本研究的局限主要體現(xiàn)在以下方面:第一,納入的文獻均為歐洲研究,其樣本特征、藥品定價等因素與我國存在較大差異,因此基于本土人群開展藥物經濟學研究非常必要;第二,由于德谷胰島素于2013年1月才首次在英國上市,全球對其經濟性的研究還相對較少,因此本研究納入了摘要,但摘要內容較為簡略,在一些信息的獲取上存在困難,這可能對研究結果的準確性產生影響;第三,納入文獻主要探討了胰島素成本和低血糖事件治療成本,但對其他并發(fā)癥的發(fā)生情況和治療費用缺少分析,而這部分費用在糖尿病患者的終生費用中占了很大比例;第四,納入的文獻均為藥物經濟學評價,并沒有包括預算影響分析,而后者在人群層面探討了納入新藥對醫(yī)??傞_支的影響,故未來開展預算影響分析則能為醫(yī)保決策者提供更豐富的信息。隨著德谷胰島素在包括我國在內的全球糖尿病患者中的逐漸使用,有待更多更全面的藥物經濟學評價的開展。
綜上,與臨床常用基礎胰島素類似物相比,德谷胰島素能提高療效及患者生命質量,減少低血糖等不良事件成本,是節(jié)約成本或具有較好成本-效果的方案。
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(編輯:胡曉霖)
Pharmacoeconomics Evaluation of Insulin Degludec in the Treatment of Type 1and Type 2Diabetes Mellitus
GUAN Haijing1,YUE Xiaomeng2,WU Jiuhong3(1.China Center for Health Economic Research,Peking University,Beijing 100080,China;2.College of Pharmacy,University of Cincinnati,Ohio Cincinnati 45267,USA;3.No.306 Hospital of PLA,Beijing 100101,China)
OBJECTIVE:To systematically review the cost-effectiveness of insulin degludec(IDeg)in the treatment of type 1 diabetes mellitus(T1DM)and type 2 diabetes mellitus(T2DM).METHODS:A systematic review of literatures was conducted via PubMed,EMBase,The Cochrane Library,CNKI,Wanfang Data,VIP,IDF,ISPOR,ADA and EASD from the inception to January 2016,to identify pharmacoeconomics evaluation literatures and non-economic studies related to IDeg in the treatment of T1DM and T2DM,compared with other basic insulin[insulin glargine(IGlar),insulin detemir(IDet),neutral protamine hagedom insulin(NPH)].RESULTS:A total of 8 studies were included and all of them were carried out in European countries.In the short-term(one year),IDeg was more economical when compared with other basic insulin in patients with T1DM.The studies related to the long-term treatment of T1DM demonstrated different conclusions,but most of studies came to a conclusion that IDeg had good costeffectiveness.For patients with T2DM,all of the studies demonstrated that IDeg was cost-effectiveness compared with IGlar.CONCLUSIONS:Compared with other basic insulin,IDeg can improve therapeutic efficacy and the quality of life,as well as reduce the cost of ADR as hypoglycaemia.IDeg is a dominant or cost-effective treatment opinion.
Insulin degludec;Diabetes mellitus;Cost-effectiveness analysis;Pharmacoeconomics
R956
A
1001-0408(2016)29-4041-06
10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.03
*博士研究生。研究方向:衛(wèi)生經濟與政策,藥物經濟學。電話:010-58876178。E-mail:guanhaijing_1@163.com
主任藥師,教授,博士生導師,博士。研究方向:藥學、藥物經濟學。電話:010-64879825。E-mail:jiuhongwu2015@163. com
(2016-03-29
2016-07-19)