中國(guó)2型糖尿病患者餐后高血糖管理專(zhuān)家共識(shí)

母義明 紀(jì)立農(nóng) 楊文英 洪天配 朱大龍 單忠艷 郭立新 陳硌路 童南偉 李焱 李延兵 李啟富 彭永德 肖新華姬秋和 余學(xué)鋒 石勇銓 孫子林 李益明 李強(qiáng) 冉興無(wú) 李全民 尹士男 呂肖鋒 祝開(kāi)思

中國(guó)2型糖尿病患者餐后高血糖管理專(zhuān)家共識(shí)

母義明 紀(jì)立農(nóng) 楊文英 洪天配 朱大龍 單忠艷 郭立新 陳硌路 童南偉 李焱 李延兵 李啟富 彭永德 肖新華姬秋和 余學(xué)鋒 石勇銓 孫子林 李益明 李強(qiáng) 冉興無(wú) 李全民 尹士男 呂肖鋒 祝開(kāi)思

中國(guó)成人糖尿病患病率高達(dá)9.7%，患者人數(shù)居全球首位。糖尿病防治的關(guān)鍵在于積極預(yù)防、早期診斷及盡早規(guī)范化干預(yù)。糖尿病管理的最終目標(biāo)是防治糖尿病慢性并發(fā)癥，包括微血管并發(fā)癥和動(dòng)脈粥樣硬化性血管?。ˋSVD），以提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命。研究顯示，我國(guó)門(mén)診2型糖尿?。═2DM）患者血糖達(dá)標(biāo)率僅32.6%；在心血管風(fēng)險(xiǎn)因素控制方面，我國(guó)T2DM患者血糖、血壓、血脂達(dá)標(biāo)率分別為47.7%、28.4%和36.1%，僅5.6%的患者3項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)標(biāo)。目前，我國(guó)糖尿病患者血糖控制現(xiàn)狀及臨床合理用藥情況不容樂(lè)觀。大部分中國(guó)T2DM患者伴有餐后血糖（PPG）升高。流行病學(xué)篩查診斷的糖尿病患者中，單純PPG升高患者的比例達(dá)50%，糖尿病前期中約70%為單純性糖耐量減低（IGT）。PPG增高是導(dǎo)致糖化血紅蛋白（HbA1c）升高的主要原因之一，PPG升高與糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性。因此，控制PPG是促使HbA1c控制達(dá)標(biāo)以防治糖尿病慢性并發(fā)癥的重要策略。糖尿病的管理中，控制PPG的手段與控制空腹血糖（FPG）的策略和手段有明顯不同。為使廣大從事糖尿病防治的醫(yī)務(wù)人員更全面了解餐后高血糖的病理生理特征、臨床意義和更好地應(yīng)用針對(duì)餐后高血糖的控制措施，國(guó)內(nèi)部分專(zhuān)家基于國(guó)內(nèi)外臨床證據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)，制訂了《中國(guó)2型糖尿病患者餐后高血糖管理專(zhuān)家共識(shí)》，以期為臨床醫(yī)生更好地管理糖展病提供參考。

餐后高血糖的定義和病理生理基礎(chǔ)

餐后高血糖的定義為攝食后1～2hPG＞7.8mmol/L。餐后高血糖的主要病理生理基礎(chǔ)與第一時(shí)相/早相胰島素分泌缺陷、外周組織胰島素敏感性（IS）下降、胰升血糖素分泌在進(jìn)餐后不受抑制及餐后肝糖輸出持續(xù)增高相關(guān)。

餐后高血糖的臨床意義

流行病學(xué)研究顯示，餐后或負(fù)荷后高血糖與多種疾病相關(guān)，但目前尚無(wú)十分充足的臨床證據(jù)支持在糖尿病患者中特異性的干預(yù)餐后高血糖比干預(yù)整體血糖有更多的臨床收益。

餐后高血糖與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)

餐后高血糖比HbA1c能更好地預(yù)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的發(fā)生發(fā)展?？赡艿臋C(jī)制是快速升高的PPG造成血糖波動(dòng)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮功能下降、血管反應(yīng)性增加。

餐后高血糖與糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)

流行病學(xué)研究顯示，餐后或糖負(fù)荷后血糖與心血管風(fēng)險(xiǎn)及其結(jié)局相關(guān)。PPG預(yù)測(cè)心血管事件的作用優(yōu)于FPG。多項(xiàng)流行病學(xué)的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，2hPG是全因死亡和心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是心血管疾病和全因死亡的預(yù)測(cè)因素。餐后高血糖與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的機(jī)制可能與血糖波動(dòng)有關(guān)。急性血糖升高會(huì)快速抑制內(nèi)皮型一氧化氮（NO）釋放及內(nèi)皮依賴(lài)性血管擴(kuò)張，增加可溶性黏附分子水平，并可能激活血栓形成。急性血糖波動(dòng)比慢性持續(xù)性高血糖更顯著地促進(jìn)氧化應(yīng)激（OS）反應(yīng)和損害內(nèi)皮功能。如果能降低餐后高血糖，則可改善OS、炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞功能，有可能降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

餐后高血糖與多項(xiàng)心血管疾病的危險(xiǎn)因素相關(guān)

餐后高血糖升高滲透壓，可增加血小板反應(yīng)性，激活血小板，與餐后高凝狀態(tài)相關(guān)。餐后高血糖可減少心肌血容量及心肌血流。研究顯示，糖尿病患者餐后心肌血容量及心肌血流較正常對(duì)照者下降。餐后高血糖及血糖波動(dòng)與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（CIMT）增加相關(guān)。降低餐后高血糖、減少血糖波動(dòng)有可能延緩或減輕CIMT進(jìn)展。

餐后高血糖對(duì)機(jī)體的其他不良影響

隨著病程進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能減退及餐后血糖逐漸升高，而增高的餐后高血糖及血糖波動(dòng)可使胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，餐后高血糖和PPG波動(dòng)與老年人整體認(rèn)知、執(zhí)行和注意力障礙有關(guān)。

PPG與HbA1c的關(guān)系

HbA1c代表2～3個(gè)月的平均血糖水平，由FPG和PPG共同促進(jìn)形成。橫斷面流行病學(xué)研究顯示，HbA1c越接近正常值，PPG對(duì)其形成的貢獻(xiàn)就越大，當(dāng)HbA1c＜7.3%時(shí)，PPG的貢獻(xiàn)占70%；HbA1c 7.3%～9.2%時(shí)，PPG的貢獻(xiàn)約50%；即使HbA1c＞9.3%時(shí)，PPG的貢獻(xiàn)仍占40%。但上述研究結(jié)果對(duì)臨床治療的指導(dǎo)價(jià)值尚需前瞻性臨床研究驗(yàn)證。（表1）

表1 不同水平HbA1c對(duì)應(yīng)FPG及PPG水平

餐后高血糖的檢測(cè)

檢測(cè)對(duì)象

對(duì)于以下臨床狀態(tài)的患者，可通過(guò)監(jiān)測(cè)PPG評(píng)價(jià)療效、低血糖風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。

1.任何HbA1c不達(dá)標(biāo)的T2DM患者，尤其是PFG達(dá)標(biāo)，而HbA1c不達(dá)標(biāo)，如PFG＜6.0mmol/L，但HbA1c＞7.0%；

2.低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如使用促泌劑或胰島素治療、進(jìn)餐不規(guī)律或餐后劇烈運(yùn)動(dòng)者；

3.使用降糖藥物，尤其是降低PPG的藥物時(shí)。

檢測(cè)方法

需要監(jiān)測(cè)PPG的糖尿病患者除3～6個(gè)月檢測(cè)1次HbA1c外，還應(yīng)通過(guò)自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）監(jiān)測(cè)PPG。對(duì)于采用胰島素強(qiáng)化治療、血糖波動(dòng)較大及低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高者，可通過(guò)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）更好地指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。1，5-脫水葡萄糖醇（1，5-AG） 也是反映短期餐后高血糖及血糖波動(dòng)的指標(biāo)，但其與并發(fā)癥的關(guān)系有待進(jìn)一步探討。

PPG與血糖波動(dòng)

血糖波動(dòng)包括日間血糖波動(dòng)和日內(nèi)血糖波動(dòng)，需要連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖來(lái)計(jì)算波動(dòng)的大小。PPG升高和低血糖構(gòu)成日內(nèi)血糖波動(dòng)，但餐后高血糖是日內(nèi)血糖波動(dòng)的主要原因。進(jìn)餐引起的血糖波動(dòng)與飲食習(xí)慣密切相關(guān)，如飲食量、食物種類(lèi)［不同升糖指數(shù)（GI）的食物］及進(jìn)食次數(shù)等。T2DM患者日內(nèi)血糖波動(dòng)高于非糖尿病人群，主要原因在于餐后高血糖。（表2）

表2 評(píng)估血糖波動(dòng)的指標(biāo)

控制餐后高血糖的臨床獲益

控制PPG有助于HbA1c達(dá)標(biāo)

單純控制PPG可改善HbA1c。當(dāng)HbA1c接近7%，而FPG控制達(dá)標(biāo)時(shí)，加強(qiáng)PPG的控制可進(jìn)一步增加其的貢獻(xiàn)。臨床試驗(yàn)顯示，控制FPG達(dá)標(biāo)（＜5.6mmol/L）的患者可有64%實(shí)現(xiàn)HbA1c＜7%，而進(jìn)一步控制PPG達(dá)標(biāo)（＜7.8mmol/L）的患者則有94%實(shí)現(xiàn)HbA1c＜7%。由此可見(jiàn)，控制PPG有助于進(jìn)一步提高整體血糖達(dá)標(biāo)率。

控制餐后高血糖與心血管獲益

針對(duì)性的控制餐后高血糖是否會(huì)使T2DM患者心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)下降尚無(wú)臨床證據(jù)。HEART2D研究比較了胰島素治療控制空腹高血糖或餐后高血糖對(duì)急性心肌梗死后心血管終點(diǎn)的影響，結(jié)果顯示，兩組HbA1c水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；FPG和PPG比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與降低FPG為主比較，降低餐后高血糖未能進(jìn)一步降低復(fù)合心血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)該研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，在老年糖尿病患者中，控制餐后高血糖可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)短期評(píng)價(jià)血糖控制的臨床試驗(yàn)的薈萃分析（MeRIA-7）結(jié)果顯示，與安慰劑比較，降低PPG的藥物，如阿卡波糖的治療與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)（心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)降低64%、任何心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低35%）。

降低PPG與改善心血管疾病危險(xiǎn)因素相關(guān)

控制PPG與改善多種心血管疾病危險(xiǎn)因素有關(guān)，如總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高；血壓、高凝狀態(tài)及炎癥因子均降低；CIMT進(jìn)展減慢等。

餐后高血糖的管理

餐后高血糖的控制目標(biāo)

控制餐后血糖對(duì)HbA1c達(dá)標(biāo)及減少血糖波動(dòng)非常重要。設(shè)定HbA1c目標(biāo)值應(yīng)根據(jù)患者年齡、病程、預(yù)期壽命、并發(fā)癥嚴(yán)重程度、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等因素個(gè)體化確定，與此相對(duì)應(yīng)的PPG控制目標(biāo)也應(yīng)遵循個(gè)體化原則。（表3）

表3 T2DM患者PPG控制目標(biāo)

控制PPG的方法

1.生活方式干預(yù):飲食的質(zhì)和量均影響PPG。高GI飲食可導(dǎo)致PPG升高，且增加血糖曲線下面積（AUC）。分別攝入低GI飲食與高GI飲食可使HbA1c相差0.5%～0.7%。餐后運(yùn)動(dòng)可以降低T2DM患者PPG，降低幅度與運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和頻率密切相關(guān)，但較少影響FPG。

2.降糖藥物:各種降糖藥物均能不同程度地降低FPG和PPG，以降低PPG為主的口服降糖藥包括α糖苷酶抑制劑、短效磺脲類(lèi)促泌劑、格列奈類(lèi)促泌劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑；以降低PPG為主的注射制劑包括短效胰島素及速效胰島素類(lèi)似物、短效胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑。（表4）

表4 常用降低PPG藥物特點(diǎn)

（1）以降低餐后血糖為主的口服降糖藥物、

α糖苷酶抑制劑能延緩碳水化合物在小腸上段的吸收，降低餐后高血糖和減少血糖波動(dòng)，包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α糖苷酶抑制劑可降低HbA1c約0.5%。在中國(guó)人群中開(kāi)展的MARCH研究表明，新診斷T2DM患者使用阿卡波糖300mg/d，HbA1c降幅達(dá)1.1%（可能包括部分安慰劑效應(yīng)）并可減低體重。薟萃分析結(jié)果顯示， 在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上采用α糖苷酶抑制劑，改善體重的效果與GLP-1受體激動(dòng)劑相當(dāng)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（腹賬、腹瀉、惡心、腸道排氣增多等）。小劑量開(kāi)始、逐漸加量可減少胃腸道不良反應(yīng)。單獨(dú)使用一般不發(fā)生低血糖，甚至可減少反應(yīng)性低血糖，總體耐受性良好。與其他降糖藥物聯(lián)合使用時(shí)可進(jìn)一步改善血糖并減少體重增加。與胰島素促泌劑或胰島素合用時(shí)，如果出現(xiàn)低血糖，應(yīng)采取口服或靜脈注射葡萄糖糾正。

短效磺脲類(lèi)促泌劑通過(guò)與胰島β細(xì)胞膜上的磺脲類(lèi)受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素分泌，增加體內(nèi)胰島素水平而降低血糖。常用的短效磺脲類(lèi)藥物包括格列吡嗪和格列喹酮，降低HbA1c約1.0%?；请孱?lèi)藥物可導(dǎo)致低血糖，更易在老年及肝、腎功能不全的患者中發(fā)生?；请孱?lèi)藥物可增加體重。腎功能不全的患者可考慮選用格列喹酮。

格列奈類(lèi)藥物降糖機(jī)制類(lèi)似磺脲類(lèi)，但起效更快，改善胰島素早相分泌更明顯，主要降低PPG，包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，降低HbA1c0.5%～1.0%。瑞格列奈的降糖作用以促進(jìn)胰島素第一時(shí)相分泌為主。薟蘋(píng)分析結(jié)果顯示，在降低HbA1c方面，瑞格列奈優(yōu)于安慰劑及磺脲類(lèi)藥物。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，單純飲食治療血糖控制不佳的新診斷T2DM患者，那格列奈單藥治療12周后HbA1c較基線降低0.9%（可能包括部分安慰劑效應(yīng)），2hPG亦下降。此類(lèi)藥物需在餐前即刻服用，可單獨(dú)或與其他非促泌劑類(lèi)降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用。常見(jiàn)不良反應(yīng)為低血糖和體重增加，但嚴(yán)重程度較磺脲類(lèi)藥物輕。腎功能不全的患者可選擇瑞格列奈。

DPP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4酶對(duì)GLP-1的降解，提高周?chē)狦LP-1水平2～3倍，進(jìn)而促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰升血糖素，降低PPG，可降低HbA1c0.4%～0.9%。此類(lèi)藥物包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。中國(guó)T2DM患者使用西格列汀單藥治療HbA1c下降0.7%，2hPG下降2.8mmol/L；單獨(dú)使用沙格列汀可使HbA1c下降0.5%，以速食面進(jìn)行混合餐耐量試驗(yàn)（MMTT）可使2hPG下降1.32mmol/L。同時(shí)，二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者，加用維格列汀后，較安慰劑組HbA1c下降0.51%；2hPG下降1.53mmol/L。二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物治療血糖控制不佳的T2DM患者加用利格列汀后，HbA1c較基線下降0.68%。DPP-4酶抑制劑單獨(dú)使用低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，對(duì)體重的作用為中性或輕度增加。

（2）降低PPG為主的注射制劑（表4）

胰島素是T2DM患者降糖治療的有效手段，短效人胰島素和速效胰島素類(lèi)似物主要用于控制PPG。短效胰島素一般在餐前15～30min皮下注射；速效胰島素類(lèi)似物可在餐前即刻皮下注射，個(gè)別情況，如進(jìn)餐量無(wú)法估計(jì)可餐后即刻注射，注射后30～60min作用達(dá)到高峰。速效胰島素類(lèi)似物降糖能力與短效人胰島素相當(dāng)，但在模擬生理性胰島素分泌、降低PPG幅度和低血糖風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于人胰島素，且餐前即刻注射更為方便，有助于提面治療依從性。此外，預(yù)混肢島素制劑包含一定比例的短效/速效肢島素，同樣可降低PPG。胰島素治療可引起低血糖，并增加體重。

短效GLP-1受體激動(dòng)劑可刺激胰島素分泌、抑制胰升血糖素分泌、延緩胃排空、增加飽腹感和減少進(jìn)食量而降低PPG。目前，我國(guó)臨床使用的短效制劑僅艾塞那肽。在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合短效GLP-1受體激動(dòng)劑可降低HbA1c0.8%～1.5%。我國(guó)新診斷T2DM患者使用艾塞那肽治療后， HbA1c較基線下降1.8%。其顯著的特點(diǎn)是，在降糖的同時(shí)，大部分患者可減輕體重、降低TG和收縮壓（SBP）。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐等，但隨著治療時(shí)間（約2周）延長(zhǎng)逐漸減弱。單用低血糖發(fā)生率低，與胰島素促泌劑合用可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

特殊人群餐后高血糖控制藥物的選擇

老年T2DM患者

已確診的老年T2DM患者，且HbA1c＞7.0%時(shí)，需考慮口服單藥或聯(lián)合降糖藥物治療。二甲雙胍是治療T2DM的基礎(chǔ)用藥，但以降低FPG為主；α糖苷酶抑制劑或DPP-4抑制劑主要降低PPG， 這兩種藥物都不增加低血糖發(fā)生，且耐受性較好。老年T2DM患者在使用胰島素促泌劑或胰島之前應(yīng)認(rèn)真考慮低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

T2DM合并心血管系統(tǒng)疾病

T2DM合并心血管系統(tǒng)疾病患者PPG較高時(shí)可選用α糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑、格列奈類(lèi)或短效促泌劑。MeRIA研究證實(shí)了阿卡波糖的治療與T2DM患者的心血管預(yù)后改善相關(guān)。大型臨床研究TECOS、EXAMINE、SAVOR和ELIXA結(jié)果分別證實(shí)了西格列汀、阿格列汀、沙格列汀和利司那肽與安慰劑比較，不增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)HbA1c＞9.0%時(shí)，可根據(jù)患者情況選擇聯(lián)合用藥的方案。如果兩種口服降糖藥物聯(lián)合治療3個(gè)月以上血糖仍不達(dá)標(biāo)，可考慮起始胰島素治療或GLP-1受體激動(dòng)劑或3種口服降糖藥物聯(lián)合治療。

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.08.003