褪黑素在心血管疾病中的研究進(jìn)展

李先明+秦濤

【摘要】褪黑素是松果體分泌的一種吲哚類神經(jīng)內(nèi)分泌激素，許多研究已經(jīng)證實(shí)，褪黑素在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、心肌肥厚等多種心血管疾病中發(fā)揮重要的作用，尤其是在重度原發(fā)性高血壓方面的作用應(yīng)該得到重視，由于傳統(tǒng)降壓藥的心臟毒性的副作用，褪黑素具有高效且心臟毒性較少的特點(diǎn)，它可以作為心血管疾病防治的一個(gè)新的策略。

【關(guān)鍵詞】褪黑素；心血管疾?。桓哐獕?；動(dòng)脈粥樣硬化；心肌缺血再灌注損傷；心肌肥厚

【中圖分類號(hào)】R977.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2016.14.00.03

【Abstract】Melatonin is secreted by the pineal gland a indole neuroendocrine hormone，many research has confirmed that melatonin in hypertension，atherosclerosis，myocardial ischemia reperfusion injury，myocardial hypertrophy of many cardiovascular diseases play an important role，especially in severe essential hypertension should get attention，due to the side effects of traditional antihypertensive drug cardiotoxicity，melatonin is efficient and less cardiac toxicity characteristics，it can be as a cardiovascular disease prevention and control of a new strategy.

【Key words】Melatonin；cardiovascular disease；hypertension；atherosclerosis；myocardial ischemia reperfusion injury；myocardial hypertrophy

褪黑素（Melatonin，MT）是松果體分泌的一種吲哚類神經(jīng)內(nèi)分泌激素，其化學(xué)名為N-乙酰-5-甲氧基色胺（N-acetyl-5-methoxytryptamine）。它的分泌呈晝夜節(jié)律性變化，主要在夜間分泌，夜間分泌量是白天的5～l0倍，凌晨2：00左右達(dá)到高峰，而后逐漸減少，至中午最低。MT的分泌還與年齡相關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)，分泌量逐漸減少，人體在3歲時(shí)褪黑素的分泌量達(dá)到高峰，青春期時(shí)分泌量略有下降，以后隨年齡增長(zhǎng)而逐漸下降[1]。光照能夠抑制MT的分泌。它在生物節(jié)律、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗氧化以及抗腫瘤方面具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，已應(yīng)用于催眠、免疫調(diào)節(jié)、抗衰老及抗腫瘤等領(lǐng)域的治療[2]。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)，MT具有抗炎、抗氧化、降血壓和降血脂等作用，可能在心血管疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要的作用。本文就MT在心血管疾病中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 褪黑素與高血壓

1967年，Zamboni等[3]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除大鼠松果體（本質(zhì)上就是減少循環(huán)MT水平），會(huì)導(dǎo)致大鼠動(dòng)脈血壓持續(xù)升高。而且，每日給予手術(shù)切除松果體的大鼠MT喂養(yǎng)，可以減輕大鼠血壓的升高[4]。Scheer等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，納入男性原發(fā)性高血壓患者16例（平均年齡55±8歲），晚睡前1 h給予口服MT2.5 mg/d，急性治療1次/d，持續(xù)3周（慢性治療），監(jiān)測(cè)其血壓和心率變化，發(fā)現(xiàn)慢性持續(xù)給予患者收縮壓和舒張壓分別降低6 mmHg和

4 mmHg，而只給予MT患者治療1天，血壓沒有變化。同時(shí)持續(xù)給予MT治療患者的睡眠質(zhì)量也得到了提高。雖然，其血壓降低比較少，但是由于人體1/3時(shí)間在休息，夜間血壓比白天血壓預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)意義更大。與男性患者一樣，給予女性高血壓患口服MT3 mg，持續(xù)3周，同樣可以顯著降低患者的夜間血壓[6]。Simko等[7]研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)給予大鼠24 h的光照，會(huì)導(dǎo)致高血壓，增加左心室和主動(dòng)脈的氧化應(yīng)激、左室心肌肥厚和左心室心肌纖維化，而MT治療可以減輕上述病理性改變。Borghi等[8]報(bào)道，給予高血壓患者M(jìn)T2～5 mg/d，持續(xù)7～90 d，可以顯著降低患者的收縮壓和舒張壓。Sewerynek等[9]研究認(rèn)為MT降血壓的機(jī)制可能為：（1）通過降低兒茶酚胺的水平。（2）通過直接影響下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)節(jié)腎素、醛固酮的分泌，從而達(dá)到降血壓的效果。（3）通過MT的強(qiáng)抗氧化作用，達(dá)到降血壓的效果。（4）通過舒張主動(dòng)脈壁的平滑肌，達(dá)到降壓效果。

2 褪黑素與心肌缺血再灌注損傷

MT對(duì)心臟、肝臟和腎臟的缺血再灌注損傷都有很好的保護(hù)作用，但是具體機(jī)制不是很明確。其主要機(jī)制可能是通過清除自由基和抗氧化作用，一是通過直接抑制自由基的產(chǎn)生，避免一系列的連鎖化學(xué)反應(yīng)。二是通過與自由基結(jié)合，避免自由基對(duì)臟器的損傷作用，達(dá)到保護(hù)效果。有文獻(xiàn)報(bào)道[10]，MT可以降低大鼠心肌缺血再灌注損傷后室顫和心律失常的發(fā)生率，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低磷酸肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）和丙二醛（MDA）的含量，表明MT可以顯著促進(jìn)心肌缺血后，左心室功能的恢復(fù)，從而減輕心肌的缺血再灌注損傷。Ghaeli等[11]報(bào)道，ST段抬高的心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后，服用MT的標(biāo)準(zhǔn)化治療，與對(duì)照組比較，可以顯著減少磷酸肌酸激酶的水平。

3 褪黑素與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥血管性疾病，F(xiàn)avero等[12]報(bào)道，MT抗動(dòng)脈粥樣硬化效果可能是通過下列途徑：抑制內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)的粘附分子形成；減少脂肪酸滲透進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞層；清除自由基；減少脂質(zhì)過氧化；調(diào)節(jié)膽固醇的清除和阻止線粒體呼吸鏈的電子滲漏等。Broncel等[13]報(bào)道，MT可以消除ROS（活性氧簇），增加抗氧化酶的活性和谷胱甘肽的水平，同時(shí)降低炎癥細(xì)胞因子，如IL-6、IL-12和TNF-α（腫瘤壞死因子）水平，從而發(fā)揮其抗炎、抗氧化的作用，達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果。Celinski等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在非酒精性脂肪肝患者，通過服用MT2.5 mg/d，持續(xù)14個(gè)月，與安慰劑組比較，可以顯著降低甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）的水平。Wang Z等[15]報(bào)道，吸煙患者連續(xù)服用MT2周，與安慰劑組比較，可以顯著降低游離脂肪酸水平。Cheng等[16]研究發(fā)現(xiàn)，MT可以較輕減少動(dòng)脈粥樣硬化模型的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的數(shù)量和面積。

4 褪黑素與心肌肥厚

肥厚性心肌病主要病理過程是心肌細(xì)胞肥大，心臟不斷增大，最終導(dǎo)致心衰。甲狀腺功能亢進(jìn)是誘導(dǎo)心肌肥厚的一種內(nèi)分泌紊亂，甲亢患者會(huì)伴隨發(fā)生細(xì)胞代謝增加和大量自由基產(chǎn)生。Ghosh等[17]比較了

MT和經(jīng)典的抗氧化劑VitE兩種抗氧化劑的效果。首先，給予大鼠喂養(yǎng)T3（三碘甲狀腺原氨酸）8 mg/d，持續(xù)15天，T3可以引起心肌肥厚的許多病理變化，如增加心臟重量和脂質(zhì)過氧化水平和OH產(chǎn)生，抑制銅/鋅超氧化物歧化酶活性，下調(diào)葡萄糖載體T4（甲狀腺素）基因的表達(dá)和心肌細(xì)胞增強(qiáng)因子-2，上調(diào)

B型鈉尿肽。同時(shí)，分兩組給予大鼠服用MT2 mg/d和VitE4 mg/d。發(fā)現(xiàn)MT可以抑制上述病理改變的發(fā)生，雖然VitE的劑量是MT的兩倍，但是只能部分抑制上述病理改變，效果不如MT。

5 褪黑素與藥物心臟毒性

環(huán)孢素A是一種典型的免疫抑制劑，能夠很好的抑制器官移植后免疫排斥反應(yīng)，但是由于其在心臟和其他器官的副作用太大，限制了它的臨床應(yīng)用。Rezzani等[18]為了研究MT對(duì)環(huán)孢素A的心臟毒性的保護(hù)作用，連續(xù)21天對(duì)大鼠皮下注射免疫抑制劑環(huán)孢素

A15 mg/（kg·d），另外一組同時(shí)服用MT1 mg/（kg·d），結(jié)果顯示，給予環(huán)孢素A組大鼠脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增加，還原性谷胱甘肽濃度降低，超氧化物歧化酶活性降低，同時(shí)，免疫細(xì)胞化學(xué)發(fā)現(xiàn)心臟休克蛋白（HSP70）和膠原蛋白顯著增加，上述病理改變可能是增加心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而服用MT組可以抑制上述病理改變的發(fā)生。說明MT對(duì)心肌代謝和心臟結(jié)果改變具有強(qiáng)有力的心臟保護(hù)作用。

6 討 論

MT具有改善睡眠、抗免疫、抗衰老和抗腫瘤等廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界研究人員的高度關(guān)注，我國(guó)衛(wèi)生部已經(jīng)批準(zhǔn)MT用于保健品中。目前研究顯示，MT在心肌缺血再灌注損傷、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病和脂類代謝等疾病中發(fā)揮了重要的作用，但缺乏有力的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐，隨著MT在心血管疾病防治中的進(jìn)一步深入研究，加上它的廉價(jià)和很好的耐受性，必將為心血管疾病的防治提供新的治療策略。

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本文編輯：吳宏艷