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    呋塞米乳劑的制備及其在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究

    2021-04-15 13:45:36劉惠娟趙永睿張世寧楊亞楠
    關(guān)鍵詞:呋塞呋塞米片劑

    張 敏,劉惠娟,趙永睿,張世寧,楊亞楠

    (1甘肅醫(yī)學(xué)院藥物分析與藥物化學(xué)教研室,平?jīng)?744000;2甘肅醫(yī)學(xué)院藥劑教研室;3甘肅醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系)

    呋塞米又名速尿、呋喃苯胺酸,是高效能利尿藥,臨床廣泛用于充血性心力衰竭、肝硬化和腎疾病引起的水腫。目前市場(chǎng)上有片劑和注射劑兩種劑型,嬰幼兒患者在使用時(shí)多有不便,片劑服藥的順應(yīng)性差,注射劑必須由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行操作,疼痛刺激感較強(qiáng)。而乳劑能夠增強(qiáng)藥物滲透性,降低毒副作用,提高生物利用度,還可以通過矯味劑改善口感,改善用藥依從性[1,2]。

    菜籽油俗稱菜油,是十字花科植物蕓苔(即油菜)的種子榨制所得的透明或半透明的液體,富含蛋白質(zhì)、脂肪,具有軟化血管、延緩衰老的功效。課題組利用食用級(jí)菜籽油作為油相開發(fā)口服呋塞米乳劑,采用正交實(shí)驗(yàn)篩選最優(yōu)處方,對(duì)優(yōu)化后的處方進(jìn)行穩(wěn)定常數(shù)、粒徑大小和乳滴合并速度的測(cè)試。并且分別對(duì)優(yōu)化的處方乳劑和市面上的呋塞米片劑進(jìn)行大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)考察,揭示乳劑的口服生物利用度,發(fā)現(xiàn)不同劑型的分布特點(diǎn),為呋塞米劑型的開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

    1 材料

    電子天平(德國(guó)sartorial公司,BP211D),臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)(長(zhǎng)沙湘儀離心機(jī)儀器有限公司,H-1650 R),超聲波清洗機(jī)(天津奧科賽恩斯儀器有限公司,AS系列),Agilent 1260高效液相色譜(美國(guó)Agilent公司,配置1260 DAD檢測(cè)器,Agilent Zorbax色譜柱),微孔針頭濾器,采血管。

    呋塞米原料藥(武漢東康源科技有限公司,批號(hào):20161015),尼泊金乙酯(天津市東麗區(qū)天大化工實(shí)驗(yàn)廠20141008),菜籽油(產(chǎn)自青海省油菜籽冷榨而得),呋塞米對(duì)照品(北京中科盈創(chuàng)生物科技有限公司,編號(hào):100544),呋塞米片(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司批號(hào):1711150,20 mg×100片),乙腈(色譜級(jí),天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所),乙醇、丙三醇、肝素鈉、羧甲基纖維素鈉、冰醋酸均為分析純。

    SD大鼠,雄性,清潔級(jí),體質(zhì)量180-220 g,購(gòu)于中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心,生產(chǎn)許可證:(甘)2017-030。

    2 方法和結(jié)果

    2.1 呋塞米乳劑制備的方法和處方優(yōu)化

    2.1.1 呋塞米乳劑的制備方法 精密稱取呋塞米約200 mg,與3 ml菜籽油均勻混合,加入乳化劑OP和甘油,研磨均勻后,加水適量,繼續(xù)用力沿一個(gè)方向研磨至出現(xiàn)“噼啪”聲,得到初乳,加入4%尼泊金乙酯乙醇溶液5 ml,將制得的初乳轉(zhuǎn)移到50 ml具塞量筒中,蒸餾水蕩洗3次后加水至全量,搖勻得淡黃色O/W型乳劑。

    2.1.2 處方優(yōu)化 通過預(yù)實(shí)驗(yàn)和單因素實(shí)驗(yàn)確定了呋塞米乳劑初乳制備過程中乳化劑OP、甘油的用量以及油水體積比的范圍,考慮到三者之間可能存在交互作用,因而選取L9(34)正交表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)(見表1),以穩(wěn)定常數(shù)作為考察指標(biāo),利用SPSS軟件進(jìn)行多因素方差分析,考察影響乳劑穩(wěn)定性的因素,確定最優(yōu)處方。

    表1 呋塞米乳劑正交實(shí)驗(yàn)因素水平表

    由表2可知,制備初乳時(shí)乳化劑OP的用量對(duì)乳劑穩(wěn)定性有顯著影響(P<0.05),三個(gè)因素之間不存在交互作用;由表3可知,乳化劑OP為0.4 ml、甘油為6.0 ml、菜籽油 ∶水為1 ml ∶4 ml時(shí)穩(wěn)定常數(shù)平均值最小,穩(wěn)定常數(shù)越小代表乳劑穩(wěn)定性越好,因此確定呋塞米初乳最佳用量為乳化劑OP 0.4 ml、甘油6.0 ml、菜籽油與水的體積比為1 ∶4。

    表2 呋塞米乳劑正交實(shí)驗(yàn)方差分析表

    表3 呋塞米乳劑三因素不同水平的穩(wěn)定常數(shù)估計(jì)平均值

    2.1.3 呋塞米乳劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

    2.1.3.1 穩(wěn)定常數(shù) 取呋塞米乳劑10 ml置于15 ml離心管中,4 000 r/min離心15 min后,從離心管底部取出1 ml乳劑,稀釋至50 ml,以蒸餾水為對(duì)照,于500 nm波長(zhǎng)處測(cè)得吸光度A;另取原乳劑1 ml,稀釋至50 ml,于500 nm波長(zhǎng)處測(cè)得吸光度A0,穩(wěn)定常數(shù)Ke=(A0-A)/A0×100%。Ke越小,乳劑越穩(wěn)定。優(yōu)化后的處方制備得的乳劑Ke為27.7%。

    2.1.3.2 粒徑大小及分布 呋塞米乳劑2 ml,加水2 ml混勻后置于光學(xué)顯微鏡下觀察,平均粒徑約為25 μm。

    2.1.3.3 分層現(xiàn)象 半徑為10 cm的離心機(jī),4 000 r/min離心15 min,無分層,常溫下放置2 h,無分層。

    2.1.3.4 乳滴合并速度 取呋塞米乳劑2 ml,加水稀釋后置于顯微鏡下觀察,分別記錄0,1,2,3,4 h同一視野中的乳滴數(shù)量,根據(jù)lgN=Kt/2.303+lgN0,繪制t-lgN直線,得到乳滴合并速度常數(shù)為0.182 1 h-1。

    2.2 呋塞米乳劑藥代動(dòng)力學(xué)研究

    2.2.1 動(dòng)物給藥與血漿采集 大鼠16只,隨機(jī)分為呋塞米片劑組與乳劑組,每組8只,禁食12 h,自由飲水。按照2 mg/kg灌胃給藥。呋塞米片劑組給予呋塞米混懸液(呋塞米片劑研細(xì)過80目篩,加入0.5%羧甲基纖維素鈉,渦旋混勻),呋塞米乳劑組給予自制的呋塞米乳劑。分別于給藥后12個(gè)時(shí)間點(diǎn)眼眶后靜脈取血,每次0.2-0.3 ml,置于預(yù)先加入肝素抗凝的離心試管中,以4 000 r/min離心10 min,分離上清液。-20 ℃保存,使用時(shí)取出解凍。

    2.2.2 色譜條件 Agilent Zorbax色譜柱(5 μm,250 mm×4.6 mm);流動(dòng)相:0.2%冰醋酸水溶液(A),乙腈(B);梯度洗脫程序(0-6 min,40%-40% B;6-15 min,40%-90% B),流速:1.0 ml/min;進(jìn)樣量:20 μl;檢測(cè)波長(zhǎng)271 nm;溫度:常溫。

    2.2.3 血漿樣品處理 精密量取血漿樣品100 μl,置于1.5 ml離心管中,精密加入300 μl 2%醋酸/乙腈溶液,渦旋混勻2 min后,以10 000 r/min離心10 min,分離上清液,經(jīng)0.45 μm針頭式過濾器過濾,進(jìn)入HPLC分析。

    2.2.4 血漿樣品方法學(xué)考察

    2.2.4.1 血漿樣品專屬性試驗(yàn) 空白血漿、空白血漿加呋塞米對(duì)照液、大鼠呋塞米混懸液灌胃后血漿,精密量取100 μl,按照“2.2.3血漿樣品處理”的方法進(jìn)行,進(jìn)入HPLC分析,得到空白血漿、加樣血漿以及服藥血漿色譜圖(見圖1)。結(jié)果表明:呋塞米色譜峰分離度良好,對(duì)稱性達(dá)到要求,理論塔板數(shù)大于6 000,藥物的測(cè)定不受內(nèi)源性物質(zhì)的干擾。

    A.空白血漿 B.對(duì)照品(空白血漿加呋塞米)C.服藥血漿圖1 空白血漿、對(duì)照品血漿及服藥血漿色譜圖Figure 1 HPLC of blank plasma, control plasma and drug plasma

    2.2.4.2 血漿樣品標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量限試驗(yàn) 取空白血漿50 μl,配制成濃度分別為0.2,1,2,4,8,12.5,25 μg/ml的呋塞米血漿樣品,混合均勻,按照“2.2.3血漿樣品處理”的方法處理,進(jìn)入HPLC分析。以呋塞米對(duì)照品的峰面積(Y)對(duì)血漿濃度作線性回歸得標(biāo)準(zhǔn)方程為:Y=16.90X-4.663(r=0.993 1)。結(jié)果表明,在0.2-25 μg/ml范圍內(nèi),線性關(guān)系良好。檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)曲線最低點(diǎn)時(shí),準(zhǔn)確度在85.7%-103.5%內(nèi),RSD小于10.4%,說明0.2 μg/ml可為呋塞米血漿的定量下限。

    2.2.4.3 血漿樣品精密度與回收率試驗(yàn) 取空白血漿50 μl,配置成呋塞米濃度分別為1,4,25 μg/ml的樣品,每個(gè)濃度做5份,按“2.2.3血漿樣品處理”操作,進(jìn)入HPLC分析。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算藥物濃度,從而計(jì)算3 d內(nèi)低、中、高濃度的呋塞米日內(nèi)和日間精密度。結(jié)果表明,日內(nèi)精密度RSD小于6.4%,日間精密度小于10.5%。

    取呋塞米標(biāo)準(zhǔn)溶液,加空白血漿50 μl,配置成質(zhì)量濃度分別為1,4,25 μg/ml的樣品,每個(gè)質(zhì)量濃度各3份,按照“2.2.3血漿樣品處理”項(xiàng)下方法處理,進(jìn)入HPLC分析,記錄峰面積A1。另外取空白血漿50 μl,按照血漿樣品處理方法制得上清液,用上清液配置對(duì)應(yīng)濃度的呋塞米對(duì)照品,進(jìn)入HPLC分析,記錄峰面積A2。計(jì)算A1/A2,即為提取回收率。結(jié)果表明,提取回收率為在84.6%-100.3%之間(見表4)。

    表4 大鼠血漿呋塞米日內(nèi)精密度以及日間精密度

    2.2.4.4 血漿樣品基質(zhì)效應(yīng)試驗(yàn) 取空白血漿50 μl,按照“2.2.3血漿樣品處理”項(xiàng)下方法處理得到空白上清液,用上清液配置呋塞米對(duì)照品,使其濃度分別為1,4,25 μg/ml(n=3),進(jìn)入HPLC分析,得到峰面積均值。另外直接配置對(duì)應(yīng)濃度的呋塞米對(duì)照品,得到峰面積,二者的比值即為基質(zhì)效應(yīng)。結(jié)果顯示,低、中、高濃度的基質(zhì)效應(yīng)分別為101.3%,98.6%和105.5%。

    2.2.4.5 血漿樣品穩(wěn)定性試驗(yàn) 取空白血漿50 μl,配置其血漿濃度分別為1,4,25 μg/ml低、中、高3個(gè)水平,每個(gè)濃度平行各6份,按照“2.2.3血漿樣品處理”項(xiàng)下方法處理,進(jìn)入HPLC分析,記錄峰面積??疾爝蝗籽獦釉谑覝胤胖?2 h,-80 ℃保存30 d,以及反復(fù)凍融3次的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示,室溫放置12 h的RSD為9.9%,5.6%和3.3%。-80 ℃保存30 d的RSD為10.8%,2.3%和5.7%。反復(fù)凍融3次的RSD為10.3%,9.3%,和8.6%。結(jié)果表明呋塞米在血樣中穩(wěn)定。

    2.3 呋塞米血藥濃度測(cè)定及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算

    按照“2.2.1動(dòng)物給藥與血漿采集”,在給藥后的0.25,0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8,10,12 h時(shí)間點(diǎn)取血,保存血樣。按照“2.2.3血漿樣品處理”方法處理,進(jìn)入HPLC分析,得到各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度。繪制呋塞米片劑和乳劑的血藥濃度-時(shí)間曲線。結(jié)果見圖2。

    圖2 呋塞米乳劑和片劑的藥時(shí)曲線Figure 2 Comparison of blood concentration-time curves of furosemide emulsion and tablet

    采用DAS 2.0藥動(dòng)學(xué)軟件包對(duì)血藥濃度自動(dòng)擬合,計(jì)算相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。其中,達(dá)峰濃度Cmax,達(dá)峰時(shí)間Tmax為實(shí)測(cè)值,藥時(shí)曲線下面積AUC采用對(duì)數(shù)梯形法計(jì)算,結(jié)果見表5。結(jié)果表明,與片劑組相比,乳劑組達(dá)峰時(shí)間和片劑組相當(dāng),達(dá)峰濃度增高,藥-時(shí)曲線下面積增大,表觀分布容積以及口服清除率均減小。利用“兩個(gè)獨(dú)立樣本檢驗(yàn)”對(duì)片劑和乳劑組各參數(shù)進(jìn)行Manner-Whitney分析,漸近顯著性(雙尾)顯示兩種劑型達(dá)峰濃度Cmax、藥時(shí)曲線下面積AUC、清除率CLz/F、表觀分布容積Vz/F差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    表5 主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) (n=8)

    3 討論

    3.1 處方優(yōu)化

    處方中甘油可改善菜籽油被水潤(rùn)濕的性能,同時(shí)增加乳劑黏性和稠度;無毒的乳化劑OP廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域;尼泊金乙酯醇為防腐劑,為使其分散均勻,應(yīng)在攪拌研磨下滴加[3,4];制備過程中應(yīng)盡量避免出現(xiàn)氣泡,以免影響乳化效果[5]。質(zhì)量評(píng)價(jià)表明,通過處方優(yōu)化的呋塞米乳劑均勻穩(wěn)定,載藥量高。

    3.2 含量測(cè)定方法的建立

    在建立乳劑中呋塞米的含量測(cè)定方法中,通過超聲破乳,4%氫氧化鈉溶液溶解所得到的液體,其在呋塞米的最大吸收波長(zhǎng)處,輔料的干擾比較大。隨后采取HPLC分離后,能夠排除乳劑中其他物質(zhì)的干擾。在選擇流動(dòng)相時(shí),本論文嘗試了幾種流動(dòng)相體系后證明,在0.2%醋酸溶液-乙腈的條件下,色譜峰對(duì)稱性良好,保留時(shí)間適中。在后期的血漿樣品分析中,同樣適用。

    血漿樣品的前處理方式中,加入3倍體積的2%醋酸/乙腈溶液沉淀蛋白。醋酸,有利于蛋白沉淀,藥物游離[6]。同時(shí),加入醋酸還能抑制呋塞米電離,改善色譜峰對(duì)稱性[7,8]。結(jié)果顯示提取回收率和峰的對(duì)稱性均良好。

    3.3 呋塞米乳劑和片劑藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析

    通過呋塞米乳劑組和片劑組藥-時(shí)曲線,可以看出乳劑組血藥濃度和片劑組的達(dá)峰時(shí)間相當(dāng),但乳劑組的峰濃度明顯高于片劑組,曲線下面積增大。說明呋塞米乳劑被胃腸道吸收的更多。可能的原因是乳劑粒徑較小,接觸面增大,促進(jìn)了胃腸道的吸收。另外,呋塞米乳劑在0.5 h有個(gè)小峰后,2.5 h第2次出現(xiàn)最大峰??赡艿脑蚴遣糠治窗M(jìn)乳滴的藥物游離出來被吸收,產(chǎn)生突釋效應(yīng),吸收程度大大增加,有利于患者吸收。

    呋塞米常見的劑型包括片劑和注射劑,其主要問題為溶解性和滲透性差,生物利用度個(gè)體差異大。除了環(huán)糊精包合、微球、膜劑,較少見文獻(xiàn)報(bào)道呋塞米的其他劑型[9]。而乳劑載藥量大,液滴小,滲透性強(qiáng),生物利用度高,使用過程中少量劑量即能達(dá)到與片劑相同效果。同時(shí),乳劑在口感調(diào)整上有優(yōu)勢(shì),更加容易被嬰幼兒患者接受,提高用藥的依從性。因此,本文的研究結(jié)果,為呋塞米劑型開發(fā)提供了理論基礎(chǔ),具有應(yīng)用前景。

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