阻塞性呼吸暫停低通氣綜合征患者RNFL厚度改變的Meta分析

俞 茜，顧永昊，季青山，孫思勤

阻塞性呼吸暫停低通氣綜合征患者RNFL厚度改變的Meta分析

俞 茜，顧永昊，季青山，孫思勤

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL）厚度是否變薄。方法 電子檢索輔以手工檢索PubMed、Web of Sciences和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的病例對(duì)照和隊(duì)列研究。對(duì)于連續(xù)性變量結(jié)果，計(jì)算合并加權(quán)均數(shù)差（WMD）和95%可信區(qū)間（CI）。應(yīng)用RevMan 5.3軟件統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 7個(gè)符合要求文獻(xiàn)納入Meta分析?？傮w效應(yīng)OSAHS組RNFL厚度比健康對(duì)照組??；按OSAHS病情程度亞組分析：輕中度的OSAHS和對(duì)照組之間RNFL厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；重度OSAHS患者和對(duì)照組RNFL厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論OSAHS患者RNFL厚度變薄。而且RNFL厚度變薄程度和OSAHS病情程度成正相關(guān)。

阻塞性呼吸暫停低通氣綜合征；視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層

青光眼是一組以特征性視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，其病理學(xué)特征表現(xiàn)為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)纖維的不斷丟失。因此，定量檢測(cè)神經(jīng)纖維層厚度對(duì)青光眼診斷具有重要意義。光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）是一種新的高分辨率、無(wú)創(chuàng)和非接觸性的橫斷面斷層掃描技術(shù)，能快速準(zhǔn)確的定量分析視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinalnerve fiber layer，RNFL）厚度，為青光眼的診斷提供了客觀指標(biāo)。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一種反復(fù)性出現(xiàn)部分或完全性上氣道阻塞的睡眠障礙。已證實(shí)OSAHS是正常眼壓性青光眼（normal tension glaucoma，NTG）和原性開(kāi)角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）的高危因素之一［1-2］。POAG和NTG人群中OSAHS患病率為7%～27%［3-4］，高于正常人群2%的患病率。近來(lái)有研究［5-8］表明OSAHS患者RNFL厚度較正常人群變薄，另有研究［9-11］則顯示OSAHS患者RNFL厚度與正常人群一致，無(wú)明顯變薄。為了更全面更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)兩者的關(guān)系，該研究采用Meta分析的方法，比較OSAHS患者與正常人群RNFL厚度的差異。

1 材料與方法

1.1 資料

1.1.1 搜索策略 2名研究者各自獨(dú)立地電子搜索PubMed、Web of Science、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)文獻(xiàn)，檢索年限：成立至2015年7月。檢索策略為搜索關(guān)鍵詞（sleep apnea syndrom AND Retinal nerve fiber）、（sleep apnea syndrome AND RNFL）、（obstructive sleep apnea AND Retinal nerve fiber）、（obstructive sleep apnea AND RNFL）、（OSAHS AND視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層）、（OSAHS AND RNFL）。此外，手工檢索所有文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及相似文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 病例對(duì)照設(shè)計(jì)或者隊(duì)列研究；OSAHS組和健康對(duì)照組之間的RNFL厚度差異；兩組被觀察者均排除IOP＞2.793 kPa，中樞性呼吸暫停，青光眼，視神經(jīng)病變，慢性葡萄膜炎，眼外傷或者手術(shù)史等；OCT測(cè)量視盤周圍平均 RNFL厚度（360°）提供足夠的數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算OR和95%CI。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 摘要、病案報(bào)告、述評(píng)性質(zhì)、綜述；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；沒(méi)有提供有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)資料篩選和提取 兩名研究者對(duì)可能納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)仔細(xì)閱讀和質(zhì)量評(píng)估。如兩人對(duì)檢索的文獻(xiàn)內(nèi)容有不同意見(jiàn)，則由第3位研究者來(lái)判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。隊(duì)列研究提取病例和對(duì)照組最后隨診的結(jié)果為本研究數(shù)據(jù)。根據(jù)NOS量表對(duì)納入研究病例對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)估。該標(biāo)準(zhǔn)采用星級(jí)系統(tǒng)針對(duì)3方面評(píng)價(jià)：病例組和對(duì)照組的選擇（4*）、可比性（2*）、接觸暴露（4*）。評(píng)價(jià)后星數(shù)越多質(zhì)量越高，最高星數(shù)為10*。一般星數(shù)5*以上納入Meta分析。用EXCEL表格記錄每個(gè)研究的第1作者姓名、出版年份、研究人群年齡，OSAHS組和對(duì)照組對(duì)比情況以及例數(shù)、質(zhì)量評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)

1.3.1 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn) 根據(jù)Q-檢驗(yàn)和異質(zhì)指數(shù)（I2）值判斷異質(zhì)性，若P＜0.10 或I2＞50%說(shuō)明納入研究存在異質(zhì)性。若研究之間存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析校正；反之，說(shuō)明納入研究一致性好，應(yīng)選擇固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。

1.3.2 繪制森林圖 OSAHS組和健康對(duì)照組RNFL厚度比較效應(yīng)指標(biāo)用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）和95%可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）?？傮w效應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用Z檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3.3 敏感性分析 通過(guò)依次剔除相關(guān)研究，觀察各個(gè)研究對(duì)總體效應(yīng)影響來(lái)判斷Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定可靠。

1.3.4 發(fā)表偏倚 通過(guò)漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，共檢出相關(guān)文獻(xiàn)82篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)7篇［5-11］（圖1）。研究報(bào)告發(fā)表時(shí)間在2010～2014年。每個(gè)研究詳細(xì)資料和具體特征見(jiàn)表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，7篇文獻(xiàn)評(píng)分均在8～10分，文獻(xiàn)質(zhì)量尚可，可納入Meta分析。

2.3 亞組合并 根據(jù)陳林江 等［12］的研究，各自獨(dú)立的亞組數(shù)據(jù)可合并為一個(gè)大組。根據(jù)每個(gè)輕、中、重OSAHS樣本RNFL厚度的平均數(shù)（ˉx）、標(biāo)準(zhǔn)差（s）、樣本數(shù)（N）、組數(shù)（n）可以算出總體OSAHS參數(shù)平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差?；颊甙床∏檩p、中、重分級(jí)后，4篇文獻(xiàn)描述輕度OSAHS患者與健康對(duì)照組RNFL厚度對(duì)比情況；3篇文獻(xiàn)描述中度OSAHS患者與健康對(duì)照組RNFL厚度對(duì)比情況；6篇文獻(xiàn)描述重度OSAHS患者與健康對(duì)照組RNFL厚度對(duì)比情況。

圖1 Meta文獻(xiàn)篩選流程圖

2.4 Meta分析

2.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 總體異質(zhì)性分析，OSAHS組和健康對(duì)照組RNFL厚度研究結(jié)果存在異質(zhì)性（P ＜0.05，I2＞50%），進(jìn)一步的亞組分析顯示，重度OSAHS的RNFL和健康對(duì)照組RNFL厚度研究結(jié)果存在明顯異質(zhì)性（P＜0.001，I2＞50%）。

表1 納入的研究特征和質(zhì)量

圖2 森林圖顯示Meta分析OSAHS組與健康對(duì)照組RNFL厚度差異

2.4.2 森林圖 如圖2所示，總體效應(yīng)顯示OSAHS組較健康對(duì)照組RNFL厚度變薄（WMD=-3.42，CI =-5.51～-1.33，P＜0.001）；進(jìn)一步的亞組分析顯示：輕中度OSAHS組和健康對(duì)照組之間RNFL厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而重度OSAHS患者的RNFL厚度較健康對(duì)照組明顯變?。╓MD=-5.03，CI=-8.99～-1.06，P＜0.01）。

2.4.3 敏感性分析 通過(guò)依次剔除相關(guān)研究，觀察各個(gè)研究對(duì)總體效應(yīng)影響來(lái)判斷Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定可靠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單個(gè)研究未影響總體效應(yīng)分析，說(shuō)明本Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.4.4 發(fā)表偏倚 如圖3漏斗圖所示，以豎線為中心，均勻散在漏斗兩側(cè)，基本對(duì)稱，說(shuō)明無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

圖3 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

青光眼是一組以特征性視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，是一種嚴(yán)重的不可逆的致盲性眼病，其病理?yè)p害表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行性丟失繼而導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮。OCT檢測(cè)表現(xiàn)為RNFL厚度變薄。目前，對(duì)青光眼確切的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，現(xiàn)主要有兩種學(xué)說(shuō)：機(jī)械學(xué)說(shuō)和缺血學(xué)說(shuō)。缺血學(xué)說(shuō)認(rèn)為視乳頭缺血是視神經(jīng)萎縮重要的因素，當(dāng)視神經(jīng)供血不足，則使必需物質(zhì)供應(yīng)減少，引起視乳頭及周邊組織營(yíng)養(yǎng)不足，從而引起視神經(jīng)萎縮。OASHS是一種常見(jiàn)的睡眠障礙之一，重要因素為上氣道易塌陷的解剖異常。清醒時(shí)，咽肌活性明顯增高保護(hù)性開(kāi)放上氣道；然而在睡眠中，咽肌活性反應(yīng)能力下降，隨之上氣道狹窄或堵塞，隨之產(chǎn)生低氧血癥和高碳酸血癥。研究［13］顯示30～60歲普通人群中，男性和女性O(shè)SAHS患病率分別為4%和2%，主要癥狀為打鼾，睡眠中覺(jué)醒和白天嗜睡，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。OSAHS發(fā)生的高危因素包括肥胖、男性、粗脖、上呼吸道異常、遺傳家族史、吸煙、飲酒等。

OSAHS的反復(fù)性呼吸暫?？蓪?dǎo)致視神經(jīng)乳頭血液灌注量減少［14］。Kargi et al［15］比較34例 OSAHS組和20例健康對(duì)照組RNFL差異，結(jié)果表明OSAHS組RNFL厚度變薄，而且變薄程度和OSAHS病情程度成正相關(guān)。Sagiv et al［8］比較中、重度OSAHS（108例）和對(duì)照組（108例）之間的RNFL厚度差異，同樣得出OSAHS組RNFL厚度變薄，但是RNFL厚度變化和OSAHS病情不成正比。相反，Adam et al［7］發(fā)現(xiàn)OSAHS組和正常組RNFL厚度無(wú)任何差異。然而根據(jù)納入的7篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，本文薈萃分析顯示OSAHS患者比健康對(duì)照組的RNFL厚度薄。輕、中度OSAHS患者和健康對(duì)照組的RNFL厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；重度OSAHS組和對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；重度OSAHS組最終均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（-5.03）大于總組最終均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（-3.42）。進(jìn)一步證實(shí)RNFL厚度變薄和OSAHS病情程度成正相關(guān)?？赡艿慕忉屖荗SAHS患者RNFL厚度變化既有呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）依賴又有時(shí)間依賴。OSAHS患者需要長(zhǎng)時(shí)間的低氧飽和度損害視神經(jīng)結(jié)構(gòu)，而且隨著AHI增加，RNFL厚度變化越快。

OSAHS的RNFL厚度變薄，發(fā)病機(jī)制可能為：OSAHS導(dǎo)致體內(nèi)低氧血癥，組織缺血增加血管阻力，影響視乳頭血液灌注量?；蛘吆粑鼤和Ｒ鹧茏詣?dòng)調(diào)節(jié)紊亂［16］。健康人視神經(jīng)血管根據(jù)正常眼壓波動(dòng)通過(guò)增加或者減少自身張力以維持恒定血液供應(yīng)。如眼壓升高時(shí)血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力減退，視神經(jīng)血液供應(yīng)減少造成病理性損害。

綜上所述，OSAHS低氧血癥會(huì)影響視乳頭血液灌注，導(dǎo)致視神經(jīng)缺血，RNFL厚度變薄；而且隨著病情的增加，RNFL厚度變化越大。OSAHS是青光眼的高危人群，臨床上建議至眼科做青光眼排除檢查，如OCT、視野、眼壓等，尤其中、重度OSAHS患者。

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R 774.6；R 766

A

1000-1492（2016）09-1360-05

時(shí)間：2016-8-1 14：07

http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160801.1407.058.html

2016-05-04接收

安徽省自然科學(xué)基金（編號(hào)：1508085SQH221）

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院眼科，合肥 230001

俞 茜，女，碩士研究生； 孫思勤，女，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：drsunsiqin@163.com