甘精胰島素聯(lián)合預(yù)混胰島素療法治療2型糖尿病的臨床療效及其對(duì)血漿氧化低密度脂蛋白的影響

勵(lì)晶，趙廷啟，王黎明，毛玉山，王鐵樵，嚴(yán)海燕

甘精胰島素聯(lián)合預(yù)混胰島素療法治療2型糖尿病的臨床療效及其對(duì)血漿氧化低密度脂蛋白的影響

勵(lì)晶，趙廷啟，王黎明，毛玉山，王鐵樵，嚴(yán)海燕

目的評(píng)價(jià)甘精胰島素聯(lián)合預(yù)混胰島素療法治療2型糖尿病的臨床療效及其對(duì)血漿氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）的影響。方法將80例預(yù)混胰島素血糖控制不良T2DM患者分為觀察組40例（原預(yù)混胰島素及甘精胰島素早餐前同時(shí)注射）與對(duì)照組40例（在原方案基礎(chǔ)上調(diào)整劑量）。兩組均予阿卡波糖片100 mg每晚餐中口服及二甲雙胍片0.5 g三餐后口服，同時(shí)根據(jù)血糖調(diào)整各組胰島素用量。治療12周后比較兩組患者的空腹血糖（FBG）、3餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、日胰島素劑量、低血糖事件及血漿OX-LDL。結(jié)果與治療前相比，觀察組及對(duì)照組治療后的FBG、三餐2 hPG、晚餐前血糖、日血糖差值、HbA1c、OX-LDL均下降（均＜0.05）；治療后對(duì)照組日胰島素劑量及BMI明顯增加（均＜0.05），而觀察組無(wú)改變；與對(duì)照組相比，觀察組的FBG、3餐后2 hPG、晚餐前血糖、日血糖差值，HbA1c、日胰島素劑量、低血糖事件及OX-LDL均下降（均＜0.05）。結(jié)論用預(yù)混胰島素控制血糖欠佳的T2DM患者，改為早餐前甘精和預(yù)混胰島素注射治療，在改善血糖譜及低血糖風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，能降低血漿OX-LDL水平，一定程度上延緩糖尿病患者動(dòng)脈硬化進(jìn)展。

糖尿病，2型；胰島素；OX-LDL

目前，傳統(tǒng)的預(yù)混胰島素兩次注射在臨床應(yīng)用較廣，但單純預(yù)混胰島素療法常不能達(dá)到滿意且平穩(wěn)的血糖控制。此外，近年研究表明，氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，加速泡沫細(xì)胞形成及內(nèi)皮源性舒張機(jī)制障礙等途徑而在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用［1］。2型糖尿病患者無(wú)論持續(xù)高血糖或血糖波動(dòng)均可促進(jìn)黏附因子、炎癥因子形成，增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而增加內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，損害內(nèi)皮功能，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［2-3］。本文對(duì)病程長(zhǎng)且傳統(tǒng)預(yù)混胰島素療法效果不佳的2型糖尿病患者換用甘精及預(yù)混胰島素聯(lián)合注射+晚餐前阿卡波糖片的療法，比較轉(zhuǎn)換前后的血糖譜及低血糖等情況，同時(shí)觀察療法轉(zhuǎn)換前后OX-LDL水平的變化情況?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2013年1月至2014年6月就診于寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科的2型糖尿病患者80例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合以下條件：（1）患者既往單獨(dú)使用預(yù)混胰島素每天兩次注射至少3個(gè)月后，空腹血糖（FBG）＞7 mmol/L和/或餐后2 h血糖（2hPG）至少2次＞11mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）7%～12%；（2）病程10～30年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1型糖尿病患者（包括成人隱匿性自身免疫型糖尿?。?；（2）伴有心腦肝腎、甲狀腺、垂體及腎上腺等疾病的糖尿病患者；（3）伴有糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷患者；（4）肝腎功能不全患者；（5）伴有其他內(nèi)分泌代謝性疾病、新近發(fā)現(xiàn)腫瘤及自身免疫學(xué)疾病的糖尿病患者；（6）目前暫時(shí)應(yīng)用胰島素的患者（如圍手術(shù)期患者）及同時(shí)應(yīng)用口服降糖藥的患者；（7）妊娠及口服避孕藥、哺乳期的女性糖尿病患者；（8）同時(shí)或3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他研究者；（9）近3個(gè)月使用類固醇激素治療者。所有患者均簽署知情同意書(shū)。將80例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各40例，兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 方法本研究采用自身前后對(duì)照法研究，研究前對(duì)所有患者進(jìn)行糖尿病教育、規(guī)范飲食及運(yùn)動(dòng)方案，掌握血糖自我監(jiān)測(cè)常識(shí)及標(biāo)化血糖儀使用方法，同時(shí)作低血糖癥狀及應(yīng)對(duì)措施宣教。觀察組每天早餐前半小時(shí)（7:00）予原預(yù)混胰島素（優(yōu)泌林70/30，美國(guó)禮來(lái)公司）日劑量減半注射，同時(shí)加用甘精胰島素注射（來(lái)得時(shí)，法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司），甘精與預(yù)混胰島素以1∶1起始，并依據(jù)FBG調(diào)整劑量（FBG每超過(guò)1mmol/L增加甘精胰島素2U）。根據(jù)早午餐后2 hPG調(diào)整優(yōu)泌林70/30劑量（餐后血糖每超過(guò)1 mmol/L，增加優(yōu)泌林70/30劑量2 U）。對(duì)照組繼續(xù)原優(yōu)泌林70/30針早晚兩次注射方案，并根據(jù)目標(biāo)血糖調(diào)整胰島素劑量。兩組均服用二甲雙胍片0.5 g，每天3餐后口服，阿卡波糖片100mg晚餐前口服。治療目標(biāo)：兩組FBG 5～7 mmol/L，2 hPG6～12mmol/L。血壓控制水平及他汀類藥物會(huì)影響血漿OXLDL濃度，因而兩組患者中伴高血壓者均同時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI類）或血管緊張素受體阻斷劑（ARB類）、利尿劑或鈣離子拮抗劑（CCB類）藥物降壓，并保證血壓控制水平的匹配性［控制目標(biāo)140/90 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）以下］，同時(shí)兩組均口服阿托伐他?。⑵胀?，美國(guó)輝瑞制藥公司）片10 mg，每晚一次。

1.3 觀察指標(biāo)治療12周后比較兩組FBG、2hPG、晚餐前血糖、HbA1c、日血糖差值（每天監(jiān)測(cè)的血糖譜中最高血糖與最低血糖差值）、低血糖事件、日胰島素劑量、血壓、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及OXLDL水平。采用美國(guó)強(qiáng)生穩(wěn)豪型血糖儀進(jìn)行基線（治療前1周內(nèi)）及治療后（結(jié)束前1周內(nèi)）指端毛細(xì)血管血糖譜監(jiān)測(cè)，即測(cè)FBG、餐后2hPG及晚餐前血糖。HbA1c測(cè)定高壓液相色譜儀（HPLC）測(cè)定；研究對(duì)象空腹（隔夜12h）肘靜脈采血，血肝腎功能采用日立公司7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；OX-LDL測(cè)定采用ELLISA法（試劑盒購(gòu)自瑞典MERCODIA公司）；BMI由專職護(hù)士測(cè)量計(jì)算；兩組均連續(xù)觀察12周，研究開(kāi)始前1周及結(jié)束前1周監(jiān)測(cè)各組血糖譜；研究結(jié)束時(shí)測(cè)定HbA1c及BMI，并記錄研究前后的日胰島素劑量。如治療過(guò)程中出現(xiàn)心悸冷汗、乏力、饑餓感等癥狀，且測(cè)指端毛細(xì)血管血糖＜3.9 mmol/L，定義為低血糖。記錄低血糖程度、時(shí)間及次數(shù)，并囑患者自行予相應(yīng)處理，同時(shí)及時(shí)調(diào)整胰島素劑量。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前兩組年齡、糖尿病病程及BMI、HbA1c、FBG、2 hPG、日血糖差值、晚餐前血糖水平及低血糖事件差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（≤1.37，均＞0.05）。與治療前相比，觀察組及對(duì)照組治療后的FBG、2 hPG、晚餐前血糖、日血糖差值、HbA1c、OX-LDL均有所下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（≥3.02，均＜0.05）；治療后對(duì)照組日胰島素劑量增加、BMI與治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=6.89、3.06，＜0.05）；而觀察組治療前后日胰島素劑量、BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=1.16、1.07，均＞0.05）。兩組治療后FBG、2 hPG、BMI、晚餐前血糖、日血糖差值、HbA1c、日胰島素劑量、白天低血糖事件、夜間低血糖事件及OX-LDL差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（≥4.13，均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在病程長(zhǎng)的2型糖尿病患者人群中，相對(duì)傳統(tǒng)的預(yù)混胰島素注射，采用早餐前甘精+預(yù)混胰島素注射及晚餐前阿卡波糖片療法，有以下幾點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：觀察組空腹血糖在充分達(dá)標(biāo)的同時(shí)，低血糖事件（尤其夜間低血糖）顯著減少。這與甘精胰島素的藥理學(xué)特性相關(guān)，甘精胰島素注射皮下后，在機(jī)體的中性環(huán)境下溶解度降低，形成六聚體，并分解成二聚體、單聚體吸收，其吸收速度相對(duì)恒定［4］。該特點(diǎn)決定了甘精胰島素可以維持24 h穩(wěn)定的血藥濃度，有效提高基礎(chǔ)胰島素水平并抑制肝糖原釋放，從而更好地控制FPG，并減少夜間低血糖。預(yù)混胰島素比例固定且具有明顯峰值，同時(shí)皮下吸收不穩(wěn)定，其短效胰島素達(dá)峰時(shí)間為2～4h，中效達(dá)峰時(shí)間4～10h。本研究對(duì)照組晚餐后血糖雖達(dá)標(biāo)，但夜間中效胰島素峰值出現(xiàn)，導(dǎo)致部分患者易出現(xiàn)半夜低血糖。

觀察組早餐及午餐后2hPG更接近目標(biāo)值，且白天餐前低血糖事件減少。傳統(tǒng)預(yù)混胰島素由于胰島素比例固定且皮下吸收不穩(wěn)定，早餐或午餐后血糖常不能充分達(dá)標(biāo)且易發(fā)生下一餐前低血糖。此時(shí)如早餐前加用甘精胰島素（并減少預(yù)混胰島素比例），使甘精胰島素在早餐時(shí)段與預(yù)混胰島素的短效峰值（30%）重疊，并午餐時(shí)段與中效峰值（70%）重疊，則更符合“基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素”的生理分泌模式，提高胰島素的合理分配，使早、午餐后血糖更易達(dá)標(biāo)。其平穩(wěn)無(wú)峰及皮下吸收穩(wěn)定的特點(diǎn)，有利于減少餐前低血糖。

觀察組胰島素劑量及體質(zhì)量增加較對(duì)照組少。主要由于觀察組患者日胰島素劑量低于對(duì)照組，同時(shí)觀察組低血糖事件少，因而低血糖后被動(dòng)進(jìn)食少，體質(zhì)量增加風(fēng)險(xiǎn)小。

觀察組OX-LDL水平明顯低于對(duì)照組。OX-LDL具有高度細(xì)胞毒性和自由基作用，是內(nèi)皮細(xì)胞較為敏感的一種刺激因子，對(duì)VEC產(chǎn)生毒性作用，使EC生成一氧化氮合酶（NOS）減少，分泌一氧化氮量絕對(duì)減少，導(dǎo)致血管收縮，血小板和白細(xì)胞在內(nèi)膜損傷處黏附、聚集和激活，血管平滑肌細(xì)胞（ESMC）增殖和內(nèi)膜異常增生，降低了內(nèi)源性抗動(dòng)脈硬化的機(jī)制。內(nèi)皮細(xì)胞（EC）損傷后，其脆性增加，滲透性和粘附性變大，使更多的LDL進(jìn)入內(nèi)膜下沉積，并氧化成OXLDL，從而形成惡性循環(huán)［1，5］。由此可見(jiàn)，高血糖及血糖波動(dòng)除了對(duì)EC的直接毒性作用，其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激增加了血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)程度，使血OX-LDL濃度進(jìn)一步升高。因此，對(duì)照組由于血糖控制及血糖波動(dòng)均較觀察組差，導(dǎo)致對(duì)照組OX-LDL水平要顯著高于觀察組，進(jìn)而更加速了EC形態(tài)結(jié)構(gòu)的損傷和功能失調(diào)，加快了動(dòng)脈硬化進(jìn)展。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.03.029

R587.1

A

1671-0800（2016）03-0336-03

2015-04-01

（本文編輯：陳志翔）

寧波市社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目（2012C50011）

315020寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

勵(lì)晶，Email：627168316@qq.com