精準靶向緩釋化療粒子植入治療進展期食管癌的臨床研究

王利，李林艷，黃丹，鄧冬梅，文黎明

（1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.川北醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 消化中心，四川 綿陽 621000）

精準靶向緩釋化療粒子植入治療進展期食管癌的臨床研究

王利1，李林艷2，黃丹2，鄧冬梅2，文黎明1

（1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.川北醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 消化中心，四川 綿陽 621000）

目的 觀察內鏡下精準靶向植入緩釋化療粒子治療進展期食管癌的臨床療效。方法 在內鏡直視下，將病灶以1.0 cm的層間距分為若干層，每層內以每間隔1.0 cm種植一枚緩釋化療粒子；植入時每點植入10 mg，依病情需要，每4周植入1次，種植3次為1個療程。此項研究中全部病患均順利完成治療。通過比對研究患者在治療前、治療后3個月及治療后6個月的臨床癥狀緩解情況、病灶面積變化情況、吞咽困難改善情況、不良反應和生活質量等。結果 治療前分別與治療3和6個月比較，患者病變面積、吞咽困難分級變化差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；但生活質量改善情況差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05，原因可能是隨訪時間較短及樣本量較少，未體現(xiàn)出個體之間差異）；另外治療前與治療3個月白細胞（WBC）差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；治療前、治療3和6個月并發(fā)癥情況發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。結論 內鏡下植入5-氟尿嘧啶（5-Fu）緩釋粒子治療晚期食管癌，是一種安全有效、毒副作用小和耐受性好的姑息治療方法。

食管癌；5-Fu；精準靶向緩釋化療粒子植入

癌癥患者早期常無明顯癥狀，到醫(yī)院就診的患者大多己屬中晚期，食管癌患者預后不良，即使采用合適的治療方法，其5年生存率僅有5%～30%，有大于50%的患者不適合手術治療，對于晚期食管癌，以緩解癥狀的支持治療為主［1］。對于中晚期腫瘤患者，體質一般較弱，常無法采用強烈的放化療。緩釋化療粒子植入病灶局部濃度高，且局部有輕微炎癥反應，無細胞變性、壞死及其他不良反應，是一種微創(chuàng)、高效低毒副反應的方法，提高了進展期食管癌患者生存質量、延長生存期［2］。我科于2014年開始應用內鏡下植入緩釋化療粒子治療進展期食管癌患者21例，取得了一定的療效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選觀察組患者21例（所有病例均經胃鏡下病理活檢確診為癌）。其中，男15例，女6例，男女之比為2.5∶1；平均年齡為（73.8±6.6）歲；位于食管上段者3例，位于食管中段者14例，位于食管下段者4例；經病理證實為鱗癌者19例，腺癌者2例；臨床分型：髓質型1例，蕈傘型7例，潰瘍型13例，所有入選患者均種植緩釋化療粒子1個療程。

1.1.1 入選標準

完善相關檢查明確有遠處轉移，不

能進行根治手術，或患者及家屬放棄手術治療，要求內鏡姑息治療者為研究對象。

1.1.2 排除標準

對于病情危重、腫瘤廣泛轉移、頑固的癌性胸、腹水、嚴重的肝腎心肺功能衰竭、呼吸道消化道出血或生存期小于3個月，不進行緩釋化療粒子植入治療。

1.2 材料與設備

電子胃鏡（PENTAX公司，型號EG-2940）；內鏡專用粒子推注器（RC-GIE150型消化內鏡專用，由山東創(chuàng)新醫(yī)療器械科技有限公司提供）；植入用緩釋5-氟尿嘧啶（5-Fu）：由蕪湖先聲中人藥業(yè)有限公司提供氟尿嘧啶植入劑（中人氟安），有效成分是氟尿嘧啶，該藥植入人體內后通過滲透－擴散機制使5-Fu向組織間質擴散，有效藥物擴散距離為3～7 cm，其所含5-Fu可在24 h內釋放20%，5 d釋放50%，15 d釋放75%。

1.3 方法

1.3.1 術前準備

患者入院后做必要檢查及對癥支持治療，一般情況改善后開始內鏡下治療。治療前空腹8 h以上，在無痛胃鏡下進行治療。

1.3.2 方法

明確無禁忌證，于內鏡直視下觀察病變的形態(tài)、大小和范圍，計算腫瘤面積，髓質型、潰瘍型腫瘤計算病灶表面積；蕈傘型計算腫瘤表面體積，植入用緩釋5-FU置入操作過程，在內鏡直視下，患者取仰臥位，麻醉后經口腔送入，置于病變的下端，經內鏡觀察病灶長度及狹窄程度。將病灶以1.0 cm的層間距分為若干層，每層內以每間隔1.0 cm種植一枚緩釋化療粒子（圖1）；植入時每點植入10 mg，依病情需要，每4周植入1次，種植3次為1個療程，治療期間輔以全身支持治療，以防并發(fā)癥發(fā)生。

圖1 內鏡下緩釋化療粒子注藥示意圖

1.4 觀察與評估方法

1.4.1 術后觀察 術后觀察并記錄患者癥狀、臨床癥狀緩解情況及不良反應等。治療當天禁食，從第2天起依次進食流質、半流質乃至軟食。1個月后復查胃鏡，行第2次緩釋化療粒子植入治療。

1.4.2 吞咽困難改善評估 按Stooler分級，將吞咽困難分為5級：0級能正常進食；1級能進固體軟食；2級能進食半流食；3級能進流食；4級不能進食。治療提高一個級別視為改善，無變化視為穩(wěn)定，降低一個級別視為無效。

1.4.3 病灶面積變化情況 以內鏡下所測面積（由熟練內鏡醫(yī)師操作，且治療前后均為同一人）及抗腫瘤藥對實體腫瘤客觀療效評定標準為指標。實體腫瘤病灶評價標準：完全緩解（complete response，CR），腫瘤完全消失，維持4周以上；部分緩解（partial response，PR），目標病灶最長徑總和減少≥30%維持4周以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），介于PR和疾病進展（progressive disease，PD）之間，腫瘤縮小50%以下或增大在20%以內，持續(xù)4周以上；PD，目標病灶最長徑總和增加≥20%，并且其絕對值增加超過5 mm；出現(xiàn)新病灶也視為PD；完全緩解、部分緩解視為有效，有效率（response rate，RR）=CR+PR（%）。

1.4.4 生活質量評分

分別在治療前、治療3和6個月使用食管癌專用量表（quality of life questionnaireoesophagel 18，QLQ-OES18）［3］測量患者的生活質量評分，主要由患者復查時隨訪所得。

1.5 統(tǒng)計學方法

資料均采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，治療前后變化情況比較采用配對t檢驗，吞咽困難緩解情況采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。P ＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前與治療3和6個月比較

治療前與治療3和6個月比較，病變面積變化差異有統(tǒng)計學（P ＜0.05）；緩釋化療粒子治療過程、內鏡下病灶變化情況及病理分型詳見圖2；治療前與治療3和6個月粒子種植數(shù)量變化差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；治療前與治療3和6個月比較吞咽困難分級變化差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見表1；緩釋化療粒子植入治療能減小食管癌病變面積，減輕吞咽困難的癥狀；按實體腫瘤病灶評價標準：治療3個月評估的有效率RR為85.7%，治療6個月評估的有效率為76.2%。

2.2 生活質量評價

使用QLQ-OES18評價。治療前、治療3和6個月比較生活質量改善情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05，因隨訪時間相對較短及樣本量較少，未體現(xiàn)出個體之間差異），詳見表2，癥狀量表及其單項條目得分越高，癥狀越明顯；其生活質量趨勢圖改變詳見圖3。

2.3 不良反應

治療前與治療3個月比較，白細胞（white blood cell，WBC）的變化差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；治療前與治療6個月比較，WBC的變化差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；治療前與治療3和6個月比較，血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartatetransaminase，AST）、甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和CA199的變化差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；經緩釋化療粒子植入治療后近期內對WBC有不同程度的影響，但治療前與治療后6個月比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表3。

圖2 緩釋化療粒子治療過程、內鏡下病灶變化情況及病理分型

2.4 并發(fā)癥

經內鏡下緩釋化療粒子植入治療，所有患者植入部位均出現(xiàn)少量出血現(xiàn)象，經抑酸及局部止血治療均能取得良好效果。治療后隨訪發(fā)現(xiàn)，無1例患者出現(xiàn)大出血、感染、穿孔、縱膈氣腫和食管氣管瘺等并發(fā)癥。將治療前、治療3及6個月并發(fā)癥進行比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；緩釋化療粒子治療食管癌并不增加并發(fā)癥的發(fā)生。見表4。

表1 各時點觀察變量變化情況比較

表2 各個時點QLQ-OES18量表各領域得分情況 （分，±s）

表2 各個時點QLQ-OES18量表各領域得分情況 （分，±s）

注：以上QLQ-OES18各單項條目中，分別將治療3個月和治療6個月與治療前進行配對t檢驗，所有的檢驗結果均P ＞0.05

時點 吞咽功能（OESDYS）言語（OESSP）治療前 37.63±0.74 25.37±0.97 25.37±1.11 20.09±0.66 4.76±0.57 30.13±0.99 19.03±1.18 41.22±1.96 3.17±0.48 15.86±1.08治療3個月 30.23±0.80 16.25±0.52 19.03±0.80 12.69±0.54 0.00±0.00 19.03±0.80 14.27±0.80 26.96±1.28 3.17±0.48 11.10±0.77治療6個月 30.23±0.80 15.46±0.61 19.03±1.07 14.80±0.70 3.17±0.48 22.20±0.93 11.10±0.77 22.20±1.06 6.34±0.81 11.10±0.77

表3 各時點的觀察指標變化情況 （±s）

表3 各時點的觀察指標變化情況 （±s）

注：?治療3個月與治療前比較，P ＜0.05

?

表4 患者并發(fā)癥的結果比較 例

注：以上患者并發(fā)癥的每個單項中，分別將治療3個月和治療6個月與治療前進行比較，所有的檢驗結果均P ＞0.05

圖3 治療后生活質量趨勢圖

3 討論

進展期食管癌的預后較差，腫瘤分化程度是影響預后的重要因素，臨床上診斷的未轉移的食管癌患者中，尸檢證實有70%以上有淋巴結轉移，50%以上有遠處轉移，不宜進行手術治療［4］；對于晚期或無法手術的進展期食管癌患者，食管狹窄是影響生活質量的關鍵因素，內鏡下治療是解決狹窄的主要手段，聯(lián)合內鏡下局部化療，可明顯改善患者的臨床癥狀，且可明顯降低晚期食管癌遠處轉移風險，延長生存期［5］。對于食管癌患者癌細胞的脫落種植和微小轉移灶的殘留是腫瘤局部區(qū)域復發(fā)的兩大重要因素，有效化療至關重要。5-Fu是胃腸道惡性腫瘤化療的傳統(tǒng)經典藥物，半衰期短、代謝快；但常規(guī)化療副反應重，晚期食管癌患者常常不能耐受，有食管癌患者使用含5-Fu的化療方案進行全身化療時可出現(xiàn)血液系統(tǒng)的毒性反應［6］。曾有文獻報道［7］，有胃腸道惡性腫瘤患者使用含氟尿嘧啶的化療方案后出現(xiàn)心臟毒性反應，且既往合并心臟基礎疾病的患者發(fā)病率更高。5-Fu局部注射化療藥物避免了全身較強的毒副作用，但5-Fu局部化療半衰期短，無法殺滅處于G期及M期的腫瘤細胞，化療效果受到很大影響；而緩釋性化療藥物緩慢釋放，可延長腫瘤組織與藥物的接觸時間.從而增強藥效果；常用載體緩釋型5-Fu的藥代動力學優(yōu)勢及緩釋作用是采用外周靜脈化療和口服化療所完全不能達到的［8］。緩釋劑局部植入后，將毒性控制在最小范圍，有效減少全身毒副作用，效果更佳［9］。緩釋化療粒子作為一種新的有效治療方法，能長期穩(wěn)定控制靶向部位或血液濃度，并可改變腫瘤的間質、影響和改變腫瘤的微環(huán)境及調節(jié)腫瘤內的免疫，提高了生物利用度，降低了不良反應的發(fā)生。有實驗通過對植入5-Fu緩釋化療粒子與腔內化療對比研究發(fā)現(xiàn)，實驗組緩解率明顯高于對照組緩解率（差異有統(tǒng)計學意義）［10］。5-Fu緩釋化療藥物主要分布于腫瘤局部，病灶組織中化療藥物的濃度遠高于心臟，肝、脾、肺、腎和血液，血漿分布較少，不良反應較全身化療?。?1-12］。胡文江等［13］通過研究發(fā)現(xiàn)用5-Fu緩釋化療粒子內鏡下植入治療中晚期食管癌，每4周注射植入一次，能使癌細胞內藥物持續(xù)高濃度，有效抑制浸潤轉移或縮小癌組織。國內有文獻［14］報道通過“密集注入法”植入緩釋化療粒子治療進展期食管癌，安全有效。

目前靶向治療惡性腫瘤逐漸廣泛應用于臨床，內鏡直視下將緩釋化療粒子植入局部治療食管癌成為一種新的途徑。內鏡下緩釋化療粒子植入，為內鏡下局部靶向治療，能夠使病灶減小、且副作用小，并發(fā)癥少，是姑息治療中晚期食管癌新的有效方法。我院自2014年起，開始應用精準靶向緩釋化療粒子植入治療進展期食管癌，取得了一定的臨床效果。本研究發(fā)現(xiàn)：治療前與治療3和6個月比較，患者病變面積、吞咽困難分級變化 差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），內鏡下精準靶向植入緩釋化療粒子治療進展期食管癌能夠有效縮小病變面積，控制腫瘤生長，減輕吞咽困難程度，但生活質量改善情況差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），原因可能是隨訪時間較短及樣本量較少，未體現(xiàn)出個體之間的差異；另外治療前與治療3個月WBC差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），可能與5-Fu毒副反應有關；治療前、治療3和6個月并發(fā)癥情況發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。緩釋化療粒子植入治療能減小病灶，緩解吞咽困難，且不良反應少，精準靶向緩釋化療粒子植入治療進展期食管癌對于提高晚期食管癌患者不失為有效手段之一，但本次研究中的病例數(shù)較少，隨訪時間短，關于緩釋化療粒子治療的療效還有待進一步觀察研究。

綜上所述，內鏡下植入5-Fu緩釋粒子治療晚期食管癌，是一種安全有效、毒副作用小和耐受性好的姑息治療方法，值得推廣。

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（吳靜 編輯）

Clinical effect of endoscopic implantation of accurate and slowrelease particles for advanced esophageal carcinoma

Li Wang1， Lin-yan Li2， Dan Huang2， Dong-mei Deng2， Li-ming Wen1
（1.Clinical Medicine College， Southwest Medical University， Luzhou， Sichuan 646000， China；2.Department of Digestive Diseases， the Second Affi liated Hospital of North Sichuan Medical College，Mianyang， Sichuan 621000， China）

Objective To observe the clinical effects by endoscopic implantation of accurate and slow-release particles for advanced esophageal carcinoma. Methods Under endoscopy， we dividing the whole focus into several layers by each 1.0 cm and implanting one slow-release particles （about 10 mg） in each point whose interval is 1.0 cm. One course of treatment includes three-time implantation and each treatment needs four weeks， by the way the details depend on the state of illness. In this research， all of patients complete the treatment smoothly. By comparing the patients' situation before treatment， three-month treatment and six-month treatment， which include the remission of clinical symptom， the changing of focus area， the improvement of swallow function， untoward effect and life quality，et al. Results The results show several test indexes changed a lot. When treated for 3 months and 6 months， the levels of focus area and swallow diffi culty classifi cation were decreased signifi cantly （P ＜ 0.05） as compared with those before treatment； but the patients' life quality didn't have signifi cant statistical difference （P ＞ 0.05）， by the way there isn't individual difference appearing because of a little short of testing time and a few of samples. In addition， the WBC had a signifi cant statistical difference between before treatment and three-month treatment （P ＜ 0.05）， and theratio of complication didn't have a signifi cant change. Conclusions Endoscopic implantation of 5-Fu slow-release particles for the treatment of advanced esophageal carcinoma is a safety， high effi cacy， low toxic and good tolerant palliative treatment.

esophageal carcinoma； 5-Fu； implantation of accurate and slow-release particles

R735.1

A

10.3969/j.issn.1007-1989.2016.09.007

1007-1989（2016）09-0030-05

2016-03-28

文黎明，E-mail：wenlm404@sohu.com

文黎明現(xiàn)工作于川北醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院