垂體后葉素相關(guān)性滲透性髓鞘溶解綜合征1例報告并文獻復(fù)習(xí)

尹小明，張程程，曹　杰，韓金鳴，宋曉南

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垂體后葉素相關(guān)性滲透性髓鞘溶解綜合征1例報告并文獻復(fù)習(xí)

尹小明，張程程，曹杰，韓金鳴，宋曉南

垂體后葉素是一種有效的止血藥，因其顯著的止血功能，被譽為內(nèi)科的“止血鉗”，因而廣泛應(yīng)用于臨床止血。其常見的副作用是腹痛、惡心、嘔吐、心絞痛等。但垂體后葉素所致的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損傷鮮有報道，極易造成誤診。本文報道1例垂體后葉素相關(guān)性滲透性髓鞘溶解綜合征(osmotic demyelination syndrome，ODS)并文獻復(fù)習(xí)總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗。

1　臨床資料

患者，男，32歲，因支氣管擴張咯血入呼吸科，在給予卡絡(luò)磺鈉、尖吻蝮蛇血凝酶、二乙酰胺乙酸乙二胺效果不佳時，給予垂體后葉素治療?；颊咴趹?yīng)用垂體后葉素第6天出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，言語減少，第7天出現(xiàn)發(fā)熱、胡言亂語，第8天出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙眼上翻，牙關(guān)緊閉，四肢抽動，以左上肢為重，無舌咬傷及尿失禁，持續(xù)約2～3 min，抽搐停止后意識不清。急查頭部CT未見明顯異常?；炑x子：Na+133.4 mmol/L，K+3.26 mmol/L。當(dāng)日上午患者又間斷出現(xiàn)兩次抽搐，形式同前。同日下午患者突然出現(xiàn)呼吸停止，給予氣管插管，呼吸機輔助呼吸，遂轉(zhuǎn)入神經(jīng)科治療。既往體鍵。神經(jīng)科查體：氣管插管，自主呼吸，中度昏迷，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.5 mm，對光反射靈敏。壓眶右側(cè)肢體可動，四肢肌張力低，腱反射未引出，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陰性。項強3橫指，kernig征陰性。輔助檢查：頭部MRI(抽搐第3天，見圖1)示：雙側(cè)尾狀核、殼核及額顳頂枕葉灰質(zhì)T1呈低信號，T2及壓水像均呈稍高信號，DWI呈稍高信號。 頭部MRI(抽搐第21天，見圖2)影像所見：橋腦區(qū)見斑片狀稍長T1、稍長T2信號影，DARK-FLUID呈稍高信號，DWI呈高信號，ADC呈低信號。24 h視頻腦電圖(抽搐第4天)：(1)背景腦電節(jié)律解體，代之以大量活動；(2)發(fā)作間期左側(cè)額、顳區(qū)見大量尖慢波；沒有監(jiān)測到臨床及腦電發(fā)作；(3)異常腦電圖，提示全腦功能下降，部分性發(fā)作的腦電圖特點。腰穿結(jié)果：腦脊液無色透明，初壓240 mmH2O，蛋白0.21 g/L，葡萄糖4.05 mmol/L，氯123.2 mmol/L，白細胞1/mm3，紅細胞：0/mm3。根據(jù)病史、臨床癥狀、輔助檢查，排除腦炎、腦梗死、顱內(nèi)腫瘤等，最終診斷為垂體后葉素相關(guān)性髓鞘溶解綜合征。給予營養(yǎng)神經(jīng)及對癥支持治療，患者生命體征穩(wěn)定，可自主睜眼，眼球活動自如，無意識內(nèi)容，四肢肌張力高，腱反射活躍，概測左上肢肌力4級，余三肢肌力5級?；颊卟∏槠椒€(wěn)后，轉(zhuǎn)入康復(fù)醫(yī)院繼續(xù)治療。

2　討　論

垂體后葉素的主要成分是催產(chǎn)素和精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)。AVP又稱抗利尿激素(ADH)，其受體分為V1a(V1)、V1b(V3)和V2 3個亞型[1]。V1a受體主要分布在血管平滑肌，激活后細胞內(nèi)Ca2+濃度增加，使小動脈及毛細血管收縮，用于內(nèi)科止血。V1b受體分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活后可增加腎上腺皮質(zhì)激素的釋放。V2受體主要分布在腎臟集合管，增加水分重吸收，發(fā)揮抗利尿作用。同時，細胞外液AVP增多可使醛固酮分泌減少，進而使腎遠曲小管Na+重吸收減少，結(jié)果導(dǎo)致水被保留而鈉排出增多，形成低鈉血癥，血漿滲透壓下降。一般垂體后葉素用量越大，時間越長，越易發(fā)生低鈉血癥，程度也越嚴(yán)重。本例患者治療咯血過程中持續(xù)出現(xiàn)輕度低鈉血癥，同時伴有低血鉀。

最早，Adams等[2]在1959年提出腦橋中央髓鞘溶解綜合征(central pontine myelinolysis，CPM)的概念，對該類疾病進行病理學(xué)命名。隨著對該病認(rèn)識的深入，1962年人們又提出了橋外髓鞘溶解(extrapontine myelinolysis，EPM)[3]。后來，人們發(fā)現(xiàn)該病與慢性低鈉血癥有關(guān)。然而，有些患者并無明顯低鈉血癥。于是學(xué)者考慮可能與腦內(nèi)滲透壓失衡相關(guān)[4]，遂將CPM和EPM統(tǒng)稱為滲透性髓鞘溶解綜合征(ODS)。ODS病因和發(fā)病機制尚無統(tǒng)一認(rèn)識。但多認(rèn)為與慢性酒精中毒、電解質(zhì)紊亂、肝移植、肝硬化、營養(yǎng)不良、重癥感染、尿毒癥、垂體手術(shù)、惡性腫瘤等有關(guān)[5]。尤其與嚴(yán)重低鈉血癥及其快速糾正關(guān)系密切，Laureno等[6]在狗的動物實驗以及Kleinschmidt-DeMasters等[4]在大鼠的動物實驗均證實，血鈉的快速糾正是最重要的致病原因。由于血鈉是晶體滲透壓的主要組成部分，當(dāng)發(fā)生急性低鈉血癥時，細胞外液滲透壓隨之下降，細胞內(nèi)外滲透壓不平衡，便造成水分自胞外流向胞內(nèi)，結(jié)果形成細胞水腫。腦細胞發(fā)生水腫，便引起一系列癥狀，比如惡心、嘔吐、呼吸抑制、抽搐等[7]。若血漿低滲透壓持續(xù)存在，胞內(nèi)溶質(zhì)部分，首先是鈉氯等無機分子轉(zhuǎn)移至胞外，接著有機溶質(zhì)(比如肌酸、磺酸、谷氨酸鹽等)也緩慢移至細胞外，維持細胞與血漿滲透壓平衡。當(dāng)快速糾正低鈉時，血漿滲透壓驟然升高，胞外溶質(zhì)不能快速轉(zhuǎn)移至胞內(nèi)，胞內(nèi)溶質(zhì)又形成緩慢，結(jié)果胞內(nèi)滲透壓低于胞外，水分便自細胞內(nèi)流向細胞外，結(jié)果導(dǎo)致細胞皺縮。橋腦和大腦皮質(zhì)、丘腦、殼核、尾狀核等其他橋外結(jié)構(gòu)中的少突膠質(zhì)細胞嵌在神經(jīng)元之間，相互交織成網(wǎng)，當(dāng)細胞失水皺縮，彼此分開便極易發(fā)生凋亡，形成髓鞘溶解。然而，個別病例并無嚴(yán)重低鈉，考慮與低鉀、低磷及基礎(chǔ)疾病有關(guān)[8]。

通常ODS分為兩期[9]，急性期和亞急性期。急性期多由于低鈉所導(dǎo)致的一系列癥狀[7]，比如疲乏、厭食、惡心、嘔吐、精神異常、甚至呼吸抑制、抽搐發(fā)作等。隨著低鈉的糾正，腦橋或橋外病灶的形成，亞急性期癥狀凸顯，可以表現(xiàn)為精神癥狀加重，吞咽困難、構(gòu)音障礙、腦神經(jīng)功能障礙、四肢癱瘓、閉鎖、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)功能紊亂、運動不能性緘默等[9]。

以前，ODS多靠尸檢發(fā)現(xiàn)，很少生前診斷[10]。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，ODS能越來越早地被早期診斷，及時進行治療干預(yù)。ODS在CT顯示腦橋中央和腦橋外對稱性低密度區(qū)，但陽性率低。本例患者頭部CT結(jié)果陰性。目前認(rèn)為MRI對ODS具有確診價值，尤其DWI像對早期診斷具有重要意義。在超早期，ODS在DWI上顯示高信號，而ADC上顯示低信號，這是由于超早期多是細胞滲透性改變。在急性期，橋腦、中腦、丘腦、尾狀核和殼核、大腦皮質(zhì)等在T1像呈現(xiàn)對稱性低信號[11]；在亞急性期，病變部位則在T2、Flair像呈高信號。此時應(yīng)注意與腦梗死、顱內(nèi)腫瘤、多發(fā)性硬化相鑒別。本例患者首次頭部MRI示：雙側(cè)尾狀核、殼核及額顳頂枕葉灰質(zhì)T1呈低信號，T2及壓水像均呈稍高信號，DWI呈稍高信號。 復(fù)查頭部MRI見：橋腦區(qū)見斑片狀稍長T1、稍長T2信號影，DARK-FLUID呈稍高信號，DWI呈高信號，ADC呈低信號。先后出現(xiàn)橋外病變和腦橋病變，與ODS特征相符。值得注意的是，即便MRI無異常，也不能排除ODS。因為，病變顯影多在臨床癥狀出現(xiàn)1～2 w后發(fā)生，個別需要6 w。所以，當(dāng)臨床懷疑ODS而影像學(xué)無改變時，相隔1～2 w注意復(fù)查[12]。

隨著對此疾病的重視，人們?nèi)找骊P(guān)注該疾病的預(yù)防，尤其是低鈉血癥的糾正原則與方法。但目前關(guān)于補鈉的速度尚存在爭議。比較公認(rèn)的是首先判斷低鈉血癥的性質(zhì)及嚴(yán)重程度。對于急性癥狀性低鈉血癥，可給予3%的生理鹽水以1 ml/kg/h的速度升高血鈉[13]，直到威脅生命的癥狀消失。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為24 h不應(yīng)超過8 mmol/L[9]。對于慢性低鈉血癥，通常推薦升高速度每小時不應(yīng)超過0.5 mmol/L，48 h不應(yīng)超過12 mmol/L[5]。.然而本例患者補鈉速度雖在此范圍，仍舊發(fā)生了ODS，可見，僅僅依靠限制補鈉速度尚不能完全避免ODS的發(fā)生。

關(guān)于本病的治療，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。有人認(rèn)為促甲狀腺激素釋放激素、皮質(zhì)類固醇激素、血漿置換、免疫蛋白、高壓氧治療等對該類患者有效[14]。另外，一日本學(xué)者建議在診斷ODS時可快速降低血鈉濃度，對于疾病的治療有效。這些方法都需要進一步證明。

以前認(rèn)為該病死亡率極高，但隨著MRI的應(yīng)用使患者得到早期診斷，加上重癥監(jiān)護的發(fā)展、治療手段的多樣化，患者生存率日益提高。本例患者在病程中出現(xiàn)呼吸停止，經(jīng)積極搶救，挽救了生命，目前仍在恢復(fù)中。但該病的嚴(yán)重致殘率，會嚴(yán)重妨礙患者生活質(zhì)量。所以，在臨床發(fā)現(xiàn)該類高危人群，注意規(guī)范垂體后葉素用藥。

[1]Treschan TA,Peters J.The vasopressin system:physiology and clinical strategies[J].Anesthesiology,2006,105(3):599-612.

[2]Adams RD,Victor M,Mancall EL.Central pontine myelinolysis:a hitherto undescribed disease occurring in alcoholic and malnourished patients[J].AMA Arch Neurol Psychiatry,1959,81(2):154-172.

[3]Gocht A,Colmant HJ.Central pontine and extrapontine myelinolysis:a report of 58 cases[J].Clinical Neuropathology,1987,6(6):262-270.

[4]Kleinschmidt-DeMasters BK,Norenberg MD.Rapid correction of hyponatremia causes demyelination:relation to central pontine myelinolysis[J].Science,1981,211(4486):1068-1070.

[5]Lampl C,Yazdi K.Central pontine myelinolysis[J].Euro Neurol,2002,47(1):3-10.

[6]Laureno R.Central pontine myelinolysis following rapid correction of hyponatremia[J].Ann Neurol,1983,13(3):232-242.

[7]Vaidya C,Ho W,Freda BJ.Management of hyponatremia:providing treatment and avoiding harm[J].Cleveland Clinic Journal of Medicine[J].Cleveland Clinic J Med,2010,77(10):715-726.

[8]Sugimoto T,Murata T,Omori M,et al.Central pontine myelinolysis associated with hypokalaemia in anorexia nervosa[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2003,74(3):353-355.

[9]Martin RJ.Central pontine and extrapontine myelinolysis:the osmotic demyelination syndromes[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2004,75(3):22-28.

[10]Graff-Radford J,Fugate JE,Kaufmann TJ,et al.Clinical and radiologic correlations of central pontine myelinolysis syndrome[J].Mayo Clinic Proceedings,2011,86(11):1063-1067.

[11]Menger H,Jorg J.Outcome of central pontine and extrapontine myelinolysis (n=44)[J].J Neurol,1999,246(8):700-705.

[12]Shin HW,Song D,Sohn YH.Normal diffusion-weighted MR imaging predicts a good prognosis in extrapontine myelinolysis-induced parkinsonism[J].Mov Disord,2009,24(11):1701-1703.

[13]Yeates KE,Singer M,Morton AR.Salt and water:a simple approach to hyponatremia[J].Can Med Assoc J,2004,170(3):365-369.

[14]Brown WD.Osmotic demyelination disorders: central pontine and extrapontine myelinolysis[J].Curr Opin Neurol,2000,13(6):691-697.

圖1　患者首次MRI示：雙側(cè)尾狀核、殼核及皮質(zhì)T1(A)呈低信號，T2(B)及Flair(C)呈高信號

圖2　患者復(fù)查MRI示：橋腦區(qū)見斑片狀DWI(A)呈高信號，ADC(B)呈低信號

1003-2754(2016)02-0172-02

R745.1

2015-12-19；

2016-01-30

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長春 130021)

宋曉南，E-mail:songxiaonan2009@sina.com