抗凝門診中非瓣膜病心房顫動卒中高危人群服用華法林的影響因素分析

王佳麗　高鵬　范靜波　程中偉　鄧華　程康安　方全

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·臨床研究·

抗凝門診中非瓣膜病心房顫動卒中高危人群服用華法林的影響因素分析

王佳麗高鵬范靜波程中偉鄧華程康安方全

目的分析影響非瓣膜病心房顫動(房顫)卒中高危人群(CHA2DS2-VASc評分≥2分者)啟用華法林和堅(jiān)持服用華法林治療的因素。方法納入2011年8月至2015年4月北京協(xié)和醫(yī)院抗凝門診及住院登記注冊的非瓣膜病房顫且CHA2DS2-VASc評分≥2分患者，除外射頻消融患者，分為接受華法林治療的華法林組和未接受華法林治療的對照組。比較兩組患者基本情況，用logistic回歸分析影響華法林使用的因素，Kaplan-Meier曲線和Cox回歸分析華法林組堅(jiān)持服藥患者的情況及其影響因素。結(jié)果共480例患者(華法林組245例，對照組235例)納入分析，平均隨訪時(shí)間為(40.0±11.5)個(gè)月。血栓栓塞史(OR2.447，95%CI1.435～4.171，P=0.001)、慢性心力衰竭史(OR2.009，95%CI1.084～3.724，P=0.027)、持續(xù)性房顫(OR2.231，95%CI1.448～3.437，P=0.0001)患者華法林使用率高，而貧血(OR0.479，95%CI0.238～0.964，P=0.039)、服用中藥(OR0.638，95%CI0.456～0.891，P=0.008)以及長期就診醫(yī)院距離較遠(yuǎn)(OR0.759，95%CI0.610～0.945，P=0.014)患者華法林使用率較低。華法林組隨訪期間176例(71.8%)堅(jiān)持服用華法林，Kaplan-Meier曲線中華法林組患者堅(jiān)持服藥率1年為78.3%，3年為71.0%。入組前服用華法林患者中76例(80.0%，76/95)堅(jiān)持服用華法林，新啟用華法林患者中100例(66.7%，100/150)堅(jiān)持服用華法林，前者堅(jiān)持服藥率明顯高于后者(P=0.008)。與華法林停用相關(guān)的因素為新啟用華法林(HR1.786，95%CI1.029～3.100，P=0.039)、服用中藥(HR1.687，95%CI1.201～2.370，P=0.003)、長期就診醫(yī)院距離較遠(yuǎn)(HR1.446，95%CI1.121～1.865，P=0.005)。結(jié)論抗凝門診中，服用中藥和長期就診醫(yī)院距離較遠(yuǎn)等因素影響華法林啟用和堅(jiān)持抗凝，明確影響華法林抗凝治療相關(guān)因素有助于提高患者的依從性。

心房顫動；抗凝治療；華法林

心房顫動(房顫)最嚴(yán)重的并發(fā)癥是因腦血管栓塞而致殘或致死。非瓣膜病房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的5.6倍。房顫導(dǎo)致的腦卒中占所有腦栓塞事件的15%～20%[1]。華法林是房顫患者預(yù)防血栓栓塞的經(jīng)典藥物，薈萃分析表明華法林治療可使血栓栓塞的相對風(fēng)險(xiǎn)降低64%[2]。近來，新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants，NOAC)也被證實(shí)安全有效，但由于NOAC缺乏拮抗劑，且價(jià)格昂貴、患者難以接受等原因，華法林仍是我國非瓣膜病房顫患者抗凝的一線用藥。然而，2004年我國人群流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，房顫患者中華法林的使用率僅為2%[3]。2014年GARFIELD注冊研究中國亞組分析[4]發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評分≥2分的患者抗凝率為28.3%。既往大量研究報(bào)道，華法林使用率低的原因較為復(fù)雜。2013年本研究團(tuán)隊(duì)對我國非瓣膜病房顫患者華法林使用的影響因素進(jìn)行了初步分析[5]。除了使用率低，華法林堅(jiān)持服藥也是影響其抗凝效果的重要因素。Ewen等[6]發(fā)現(xiàn)，停藥或服藥中斷患者的卒中發(fā)生率是堅(jiān)持服藥患者的2倍以上，而對于我國非瓣膜病房顫患者堅(jiān)持服用華法林情況尚缺乏數(shù)據(jù)。本研究旨在分析非瓣膜病房顫患者華法林使用和堅(jiān)持抗凝治療狀況及其影響因素。

1　對象與方法

1.1研究對象

本研究為單中心注冊研究，入選2011年8月至2015年4月北京協(xié)和醫(yī)院抗凝門診及住院登記注冊的非瓣膜病房顫且CHA2DS2-VASc評分≥2分患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)可逆性因素，如心臟手術(shù)、未控制的甲狀腺功能亢進(jìn)等所致房顫；(2)伴有中度以上的心臟瓣膜病變的房顫患者；(3)患者入選時(shí)及隨訪中接受房顫射頻消融治療。

1.2資料收集

對入選患者以病例登記表形式收集以下資料。(1)基本信息：姓名、性別、年齡、民族、聯(lián)系方式、費(fèi)用類型、教育程度、家庭住址；(2)一般情況：就診方式、房顫類型；(3)體格檢查：心率、血壓、身高、體重；(4)實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白、肝腎功能、血脂、甲狀腺功能等；(5)既往房顫治療情況：藥物治療史、射頻消融史等；(6)既往病史：栓塞史、出血史、其他相關(guān)病史；(7)吸煙、飲酒史；(8)目前治療情況：射頻消融情況，相關(guān)藥物治療及服用中藥情況；(9)患者到長期就診醫(yī)院的距離、就診主要交通方式、家屬陪同情況、患者獨(dú)居情況等。所有患者簽署知情同意書。

1.3隨訪及相關(guān)定義

所有患者每6個(gè)月于抗凝門診隨訪(部分外地患者電話隨訪)，記錄患者生存狀況、門急診及住院情況、藥物應(yīng)用情況、射頻消融情況、血栓栓塞及出血事件、實(shí)驗(yàn)室檢查等。房顫診斷以及分類依據(jù)《2010年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)房顫管理指南》[7]，血栓栓塞的危險(xiǎn)評分為CHA2DS2-VASc評分(心力衰竭、高血壓病、糖尿病、血管疾病、年齡65～74歲、女性各為1分，年齡≥75歲、卒中各為2分)。華法林組：入組前已服用華法林，入組時(shí)或隨訪中醫(yī)師處方華法林且患者接受并服用華法林；對照組：在入組以及隨訪中無論醫(yī)師是否建議或處方華法林，患者均未服用該藥。華法林停用定義為連續(xù)停用>30 d，或累積停用≥90 d且在隨訪結(jié)束前沒有再使用華法林。服用中藥定義為患者長期服用中藥或中成藥(如丹參、銀杏葉、三七粉等)>6個(gè)月。出血事件包括嚴(yán)重出血事件(顱內(nèi)出血、消化道出血)和小出血事件(瘀斑、牙齦出血、結(jié)膜出血、痰中帶血等)。

表1　兩組患者的基線資料比較

注：a，長期就診醫(yī)院距離有18例患者資料不全；b，家屬陪同就診情況有20例患者資料不全；c，由于不同地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平以及地理環(huán)境差異，就診交通方式分析均為長期居住北京患者，有15例患者資料不全；d，患者職業(yè)分類為目前在職或退休前職業(yè)，有29例患者資料不全；房顫，心房顫動

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及百分率表示。兩組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布參數(shù)使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用多因素logistic回歸對影響華法林使用的因素進(jìn)行分析。華法林堅(jiān)持服藥情況和其影響因素分析用Kaplan-Meier曲線和Cox回歸。將單因素分析中P<0.20的因素納入多因素分析，同時(shí)基于臨床考慮納入有意義的變量。多因素分析中變量的篩選采用stepwise法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者隨訪情況

2011年8月至2015年4月連續(xù)注冊非瓣膜病房顫患者863例，其中入選以及隨訪中接受射頻消融治療患者共241例，余下622例為非導(dǎo)管消融患者，其中CHA2DS2-VASc評分≥2分患者490例，10例患者失訪，失訪率為2%，共480例患者納入分析。平均隨訪時(shí)間為(40.0±11.5)個(gè)月。

2.2兩組患者的基線資料比較

480例患者中共245例(51.0%)在入組以及隨訪中接受華法林治療(華法林組)，其余235例(49.0%)患者未行華法林治療(對照組)。華法林組持續(xù)性房顫、慢性心力衰竭史、血栓栓塞史患者所占比例顯著高于對照組，貧血、服用抗血小板藥物、服用中藥患者所占比例顯著低于對照組，患者長期就診醫(yī)院距離小于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組患者的性別、年齡、教育程度、醫(yī)保類型、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、顱內(nèi)或外周出血史、慢性肺疾病史、CHA2DS2-VASC評分、居住地、家屬陪同就診、就診交通方式、獨(dú)居以及職業(yè)分類等資料分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表1)。

2.3影響華法林使用的因素分析

對可能影響患者華法林使用的因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，長期就診醫(yī)院距離(OR0.759，95%CI0.610～0.945，P=0.014)、服用中藥(OR0.638，95%CI0.456～0.891，P=0.008)、慢性心力衰竭史(OR2.009，95%CI1.084～3.724，P=0.027)、血栓栓塞史(OR2.447，95%CI1.435～4.171，P=0.001)、貧血(OR0.479，95%CI0.238～0.964，P=0.039)和持續(xù)性房顫(OR2.231，95%CI1.448～3.437，P=0.0001)為影響華法林使用的獨(dú)立因素(表2)。

表2　影響患者華法林使用的多因素logistic回歸分析

注：房顫，心房顫動

2.4華法林堅(jiān)持服藥情況

華法林組隨訪期間，176例(71.8%)堅(jiān)持服用華法林，69例(28.2%)停藥。隨訪期間共有26例(10.6%)患者死亡，其中14例(5.7%)死亡前堅(jiān)持服用華法林。Kaplan-Meier曲線顯示，所有患者華法林堅(jiān)持服藥率1年為78.3%，3年為71.0%。入組前服用華法林患者中76例(80.0%，76/95)堅(jiān)持服用華法林，新啟用華法林患者中100例(66.7%，100/150)堅(jiān)持服用華法林；入組前服用華法林的患者堅(jiān)持服藥率明顯高于新啟用華法林患者(圖1，P=0.008)。

圖1　入組前已服用和新啟用華法林患者堅(jiān)持服藥情況的Kaplan-Meier曲線

2.5兩組患者隨訪期間出血事件發(fā)生情況比較

隨訪期間共103例患者發(fā)生出血事件，其中華法林組83例(33.9%)，包括7例(2.9%)嚴(yán)重出血事件(顱內(nèi)出血3例，消化道出血4例)和76例(31.0%)小出血事件；對照組20例(8.5%)，包括5例(2.1%)嚴(yán)重出血事件(顱內(nèi)出血3例，消化道出血2例)和15例(6.4%)小出血事件。華法林組出血事件和小出血事件發(fā)生率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P=0.0001)；兩組嚴(yán)重出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.609)。華法林停用者中共28例(40.6%，28/69)發(fā)生出血事件，堅(jiān)持服用華法林患者中55例(31.2%，55/176)發(fā)生出血事件，兩者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.165)。

2.6影響華法林堅(jiān)持服藥的因素分析

采用單因素Cox回歸篩選影響華法林堅(jiān)持服藥的因素發(fā)現(xiàn)，冠心病史(HR1.744，95%CI1.018～2.986，P=0.043)、服用中藥(HR1.930，95%CI1.403～2.655，P=0.0001)、長期就診醫(yī)院距離(HR1.588，95%CI1.234～2.004，P=0.0001)、新啟用華法林(HR1.976，95%CI1.163～3.358，P=0.012)、新發(fā)房顫(HR2.068，95%CI1.076～3.978，P=0.029)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用多因素Cox回歸對可能影響華法林堅(jiān)持服藥的因素分析發(fā)現(xiàn)，新啟用華法林患者停藥是既往服用過華法林患者的1.786倍(HR1.786，95%CI1.029～3.100，P=0.039)，服用中藥患者停用華法林比其他患者多68.7%(HR1.687，95%CI1.201～2.370，P=0.003)，長期就診醫(yī)院距離較遠(yuǎn)與華法林停用相關(guān)(HR1.446，95%CI1.121～1.865，P=0.005，表3)。

表3　影響華法林堅(jiān)持服藥的多因素Cox回歸分析

注：房顫，心房顫動

3　討論

本研究分析了單中心注冊研究中480例CHA2DS2-VASc評分≥2分的非瓣膜病房顫患者華法林抗凝治療情況，發(fā)現(xiàn)服用中藥和長期就診醫(yī)院距離等因素影響華法林使用及堅(jiān)持服藥。影響華法林使用的因素還包括房顫類型、慢性心力衰竭史、血栓栓塞、貧血；影響華法林堅(jiān)持服藥的因素還包括新啟用華法林。

在入組和隨訪中，華法林總使用率為51.0%(245例)，高于既往研究報(bào)道[3-5]，原因是：(1)我國非瓣膜病房顫抗凝治療近10年有了一定程度的提高；(2)本研究納入了隨訪中新啟用華法林的患者。目前我國的華法林抗凝水平仍低于國際水平，提高華法林抗凝水平首先要明確影響華法林使用的因素。華法林使用率受醫(yī)師(對抗凝風(fēng)險(xiǎn)效益比評估認(rèn)知不足等)、患者(性別、年齡、既往病史、依從性差、語言障礙、認(rèn)知功能等)以及社會多方面因素共同影響[8]。本研究納入了更多的個(gè)人和社會學(xué)因素，發(fā)現(xiàn)華法林使用的獨(dú)立影響因素包括長期就診醫(yī)院距離、服用中藥、慢性心力衰竭史、血栓栓塞史、貧血和房顫類型。血栓栓塞史、房顫類型、慢性心力衰竭史和貧血影響華法林使用驗(yàn)證了既往的報(bào)道，其中華法林服用患者中血栓栓塞史、慢性心力衰竭史、持續(xù)性房顫的比例高，貧血患者則更少使用華法林[5,9]。

本研究中華法林1年堅(jiān)持服藥率為78.3%，與Gallagher等[10]的研究類似。Fang等[11]對4000例房顫患者抗凝治療分析發(fā)現(xiàn)華法林1年停用率為26%。而Song等[12]報(bào)道隨訪1年后華法林堅(jiān)持服藥率為53.5%。Spivey等[13]最近報(bào)道了華法林患者隨訪期間堅(jiān)持服藥率僅為45%，該研究利用門診處方系統(tǒng)較為客觀地分析華法林用藥情況，并對華法林停用和中止等進(jìn)行了詳細(xì)的定義，定義中還加入了國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)監(jiān)測時(shí)間間隔。與之相比較，本研究采用抗凝門診和電話隨訪的方式，部分電話隨訪患者華法林使用情況為自己報(bào)告，數(shù)據(jù)分析中未排除隨訪中死亡的患者，此外華法林停用的定義較為寬泛且未加入INR監(jiān)測情況，以上因素可能對華法林堅(jiān)持服藥率的分析產(chǎn)生影響。

本研究發(fā)現(xiàn)新啟用華法林明顯影響堅(jiān)持服藥率，隨訪期間新啟用華法林患者華法林堅(jiān)持服藥率明顯低于既往服用華法林患者(P=0.008)，此結(jié)果驗(yàn)證了既往的結(jié)論[12]。既往服用過華法林患者可能比新啟用患者有更好的依從性，而且部分患者在啟動華法林后可能很快發(fā)生出血事件而導(dǎo)致停藥。既往研究發(fā)現(xiàn)，隨訪中新發(fā)生的出血事件是華法林停用的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。本研究未發(fā)現(xiàn)其對華法林堅(jiān)持服藥的影響，可能由于人群和樣本量不同導(dǎo)致了結(jié)果的差異。

患者居住地到長期就診醫(yī)院的距離與華法林使用呈負(fù)相關(guān)(OR0.759，95%CI0.610～0.945，P=0.014)，與華法林停藥率呈正相關(guān)(HR1.446，95%CI1.121～1.865，P=0.005)。服用華法林需要定期監(jiān)測INR，本研究中82.0%患者年齡≥65歲，36.7%患者年齡≥75歲，老年患者行動不便或認(rèn)知障礙的比例較高，如無家屬陪同較難堅(jiān)持長期抗凝，因此在社區(qū)開設(shè)抗凝門診可能極大提高患者就診的便捷程度，有助于提高房顫患者抗凝的依從性。

本研究首次探討了服用中藥對華法林使用和堅(jiān)持治療的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用中藥一方面降低了華法林使用(OR0.638，95%CI0.456～0.891，P=0.008)，另一方面與華法林停用相關(guān)(HR1.687，95%CI1.201～2.370，P=0.003)。中藥作為我國的傳統(tǒng)治療方式，被中國乃至西方醫(yī)師廣泛接受。華法林治療窗窄，很容易受飲食和藥物影響，目前已經(jīng)明確很多中藥如丹參、銀杏、三七與華法林相互影響[15]，但在臨床應(yīng)用中中藥對華法林影響容易被忽視。2014年全國醫(yī)師調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，僅有21.45%醫(yī)師對房顫卒中患者處方華法林，而64.56%醫(yī)師傾向于中藥[16]。Chan等[17]評估了房顫患者華法林治療中合用中藥的情況，發(fā)現(xiàn)服用中藥的頻率越少，INR較易達(dá)標(biāo)。針對本文發(fā)現(xiàn)的種種原因，對房顫患者需做個(gè)體化抗凝治療，以期提高患者的依從性和療效。

本研究的局限性：(1)本研究人群來自于單中心注冊研究，樣本量較小可能會對結(jié)果產(chǎn)生偏移；(2)沒有納入INR監(jiān)測時(shí)間，會對停藥情況分析產(chǎn)生一定影響；(3)僅對患者服用中藥情況進(jìn)行初步的探討，在以后的研究中需要更加系統(tǒng)和詳細(xì)的分析。

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作者署名的意義和應(yīng)具備的條件：

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(2)作者應(yīng)具備下列條件：①參與選題和設(shè)計(jì)，或參與資料的分析和解釋者；②起草或修改論文中關(guān)鍵性理論或其他主要內(nèi)容者；③能對編輯部的修改意見進(jìn)行核修，在學(xué)術(shù)界進(jìn)行答辯，并最終同意該文發(fā)表者。以上3條均需具備。僅參與獲得資金或收集資料者不能列為作者，僅對科研小組進(jìn)行一般管理者也不宜列為作者。其他對該研究有貢獻(xiàn)者應(yīng)列入志謝部分。對文章中的各主要結(jié)論，均必須至少有1位作者負(fù)責(zé)。在每篇文章的作者中需要確定1位能對該論文全面負(fù)責(zé)的通信作者。通信作者應(yīng)在投稿時(shí)確定，如在來稿中未特殊標(biāo)明，則視為第一作者為通信作者。第一作者與通信作者不是同一人時(shí)，在論文首頁腳注通信作者姓名和郵箱。作者中如有外籍作者，應(yīng)附本人親筆簽名同意在本刊發(fā)表的函件。集體署名的論文于文題下列署名單位，與文末列整理者姓名，并于論文首頁腳注通信作者姓名和郵箱。集體署名的文章必須將對該文負(fù)責(zé)的關(guān)鍵人物列為通信作者。通信作者只列1位，由投稿者決定。

本刊編輯部

Predictors of warfarin persistence in non-valvular atrial fibrillation patients with high risk of stroke in anticoagulation clinic

WANGJia-li,GAOPeng,FANJing-bo,CHENGZhong-wei,DENGHua,CHENGKang-an,FANGQuan.

DepartmentofCardiology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China

FANGQuan,Email:quanfangxjn2013@163.com

ObjectiveTo identify predictors of prescription initiation and persistence of warfarin in non-valvular atrial fibrillation (NVAF) patients with high risk of stroke (CHA2DS2-VASc≥2). Methods NVAF patients consulted in our hospital from Aug, 2011 to Apr, 2015 were enrolled. Patients who underwent radiofrequency catheter ablation were excluded. Patients were divided into two groups (warfarin group and non-warfarin group). Logistic regression was used to estimate the predictors of initiation warfarin prescription. Kaplan-Meier survival and Cox proportional hazards model was performed to determine rate of warfarin persistence and its associated factors. ResultsA total of 622 AF patients were enrolled and 490 patients with CHA2DS2-VASc ≥2. Ten patients lost follow up and 480 patients were followed up with a mean follow-up period of (40.0±11.55) months. Of which 245 NVAF patients (51%) had a warfarin prescription. Patients with ischemic stroke (OR2.447, 95%CI1.435-4.171,P=0.001), heart failure (OR2.009, 95%CI1.084-3.724,P=0.027) and persistent AF (OR2.231, 95%CI1.448-3.437,P=0.0001) had a higher likelihood of warfarin prescription. Anemia (OR0.479, 95%CI0.238-0.964,P=0.039), concommitant Traditional Chinese Medicine (TCM) use (OR0.638, 95%CI0.456-0.891,P=0.008) and longer distance to hospital (OR0.759, 95%CI0.610-0.945,P=0.014) decreased the likelihood of warfarin prescription. One hundred and seventy-six (71.8%) warfarin users continued persistent therapy and the overall proportion of warfarin persistence was 78.3% for one year, 71.0% for 3 years. Seventy-six existing warfarin users continued the warfarin therapy (80%, 76/95),one hundred new users showed persistence to therapy (66.7%, 100/150).Warfarin use before enrollment significantly increased warfarin persistence than new prescription (P=0.008).Variables associated with higher discontinuation were new prescription (HR1.786, 95%CI1.029-3.100,P=0.039), TCM use (HR1.687, 95%CI1.201-2.37,P=0.003) and longer distance to hospital (HR1.446, 95%CI1.121-1.865,P=0.005). ConclusionsIn anticoagulation clinic, concommitant TCM use, distance to hospital and other factors were associated with warfarin initiation prescription and persistence. Identifying factors associated with warfarin treatment could help in developing adherence of patients.

Atrial fibrillation;Anticoagulation therapy;Warfarin

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.09.002

北京市科委中國人房顫抗凝治療最佳強(qiáng)度范圍的比較效果研究(D11110700300000)

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

方全，Email：quanfangxjn2013@163.com

R541.75

2016-04-14)