血漿凝溶膠蛋白在急性ST段抬高心肌梗死患者中的表達及意義

梁家榮　唐良秋　陳云憲　范文茂　陳寶峰　陳錦峰　劉相應　陳兆基

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·臨床研究·

血漿凝溶膠蛋白在急性ST段抬高心肌梗死患者中的表達及意義

梁家榮唐良秋陳云憲范文茂陳寶峰陳錦峰劉相應陳兆基

目的探討急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)且行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者的血漿凝溶膠蛋白表達水平及其對預后的影響。方法連續(xù)入選粵北人民醫(yī)院2012年1月至2014年6月發(fā)生STEMI并行急診PCI的患者206例(STEMI組)，同期148例穩(wěn)定型心絞痛并行擇期PCI患者(穩(wěn)定型心絞痛組)及80例健康志愿者(健康對照組)。分別于入院后第1、3、5、7、9天采集患者外周靜脈血，采用ELISA法檢測血漿凝溶膠蛋白水平；同法取健康對照組血液行相同檢測。常規(guī)記錄患者一般信息、相關生化檢查及手術情況、心血管疾病危險指標等，隨訪術后1年內(nèi)主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生情況。比較各組患者血漿凝溶膠蛋白水平，分析其與STEMI的關系。對數(shù)據(jù)進行方差分析，單因素及多因素logistic回歸分析。結(jié)果(1)STEMI組分別與穩(wěn)定型心絞痛組及健康對照組比較，入院后不同時相點血漿凝溶膠蛋白水平均顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；而穩(wěn)定型心絞痛組與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(2)根據(jù)STEMI患者隨訪1年內(nèi)預后情況分為MACE組及非MACE組，發(fā)現(xiàn)MACE組入院后第1、3、5、7、9天血漿凝溶膠蛋白水平 [(53.2±6.8)mg/L比(70.1±11.2)mg/L，P=0.048；(40.2±7.3)mg/L比(64.3±7.8)mg/L，P=0.033；(30.9±10.0)mg/L比(57.7±13.4)mg/L，P=0.027；(22.5±8.8)mg/L比(55.6±9.2)mg/L，P=0.012；(23.3±7.4)mg/L比(69.8±12.7)mg/L，P=0.004]均顯著低于非MACE組，差異均有統(tǒng)計學意義。且第7天血漿凝溶膠蛋白水平降至最低值。根據(jù)1年內(nèi)預后情況再將MACE組患者分為死亡組及存活組。死亡組入院后第1、3天血漿凝溶膠蛋白水平與存活組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，第5、7、9天[(22.8±6.0)mg/L比(40.6±9.4)mg/L，P=0.034；(14.1±6.8)mg/L比(33.5±10.1)mg/L，P=0.036；(9.3±6.8)mg/L比(35.9±11.4)mg/L，P=0.007]均顯著低于存活組，差異均有統(tǒng)計學意義。且第7天后血漿凝溶膠蛋白水平未見回升趨勢。(3)單因素logistic回歸分析提示第7天血漿凝溶膠蛋白水平是STEMI患者1年內(nèi)發(fā)生MACE的危險因素(P=0.014)。(4)以第7天血漿凝溶膠蛋白水平=21.7 mg/L為最佳界值，預測行PCI的STEMI患者1年內(nèi)發(fā)生MACE的特異度為82.1%，敏感度為81.4%，受試者工作者特征(ROC)曲線下面積為0.854(95%CI0.732～0.961，P<0.01)。結(jié)論推測血漿凝溶膠蛋白水平與STEMI患者預后呈負相關，可作為STEMI患者預后的預測指標，能反映病情的嚴重程度。

血漿凝溶膠蛋白；急性ST段抬高心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；預后

急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是指在冠狀動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊病變的基礎上繼發(fā)血栓形成，導致冠狀動脈持續(xù)、完全阻塞而引起的心肌細胞缺血壞死[1]。STEMI是臨床上發(fā)病率及死亡率均較高的疾病，急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為STEMI最重要及最有效的治療措施之一[2]。眾所周知，細胞骨架的損傷、崩壞是細胞受損、壞死的基礎，其中肌動蛋白是細胞骨架的組成部分之一。而凝溶膠蛋白是一種肌動蛋白結(jié)合蛋白，可切割、封端肌動蛋白。當細胞受損、壞死后會有大量肌動蛋白釋放到血液中，消耗體內(nèi)的凝溶膠蛋白。有研究表明，血漿凝溶膠蛋白水平在急危重癥患者中顯著下降，并與該病預后有一定相關性[3]。本試驗通過對STEMI患者血漿凝溶膠蛋白水平變化的前瞻性研究，探討STEMI患者血漿凝溶膠蛋白的表達及其對該病預后的影響。

1　對象與方法

1.1研究對象

(1)連續(xù)入選粵北人民醫(yī)院2012年1月至2014年6月發(fā)生STEMI并行急診PCI手術的患者206例(STEMI組)，其中男116例，女90例，年齡42～84歲，平均年齡(65.1±10.2)歲。(2)選擇同期148例穩(wěn)定型心絞痛并行PCI的患者(穩(wěn)定型心絞痛組)，其中男80例，女68例，年齡50～79歲，平均年齡(61.1±13.2)歲。(3)選擇健康志愿者80例(健康對照組)，其中男40例，女40例，年齡34～50歲，平均年齡(41.5±8.5)歲。排除患有卒中、肺栓塞、周圍血管疾病、惡性腫瘤、肝功能不全、腎功能不全、甲狀腺功能亢進、自身免疫疾病、重度貧血、嚴重出血傾向等嚴重疾病，或其可致血漿凝溶膠蛋白表達異常的疾病。所有受試者均知情自愿并簽署同意書。

1.2研究方法

1.2.1治療方案STEMI患者發(fā)病12 h內(nèi)行急診PCI術。穩(wěn)定型心絞痛患者均于入院3 d內(nèi)行冠狀動脈造影及PCI術[4]。以上所有患者住院期間均盡早、盡可能使用冠心病二級預防用藥[β阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)、阿托伐他汀(立普妥)等]。出院后堅持服用優(yōu)化藥物治療。健康志愿者不作特殊治療。

1.2.2血漿凝溶膠蛋白表達水平檢測所有入選患者分別于入院后第1、3、5、7、9天采集外周靜脈血并測定血漿凝溶膠蛋白水平。采用ELISA法檢測血漿凝溶膠蛋白水平，按試劑盒(人凝溶膠蛋白ELISA檢測試劑盒，武漢華美生物工程有限公司，產(chǎn)品編號：CSB-E18160h)說明書方法執(zhí)行。健康志愿者同樣進行檢測。

1.2.3其他觀察指標入院24 h內(nèi)完成血脂、心肌酶和心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)檢測，及腎功能、肝功能、血常規(guī)及其他常規(guī)生化檢查。入院第5天行心臟彩超檢查，均由相同醫(yī)師，使用相同儀器(美國GE LOGIQ E9)測量左心室射血分數(shù)(LVEF)。

1.2.4研究終點隨訪時間截至2015年6月，隨訪所有入組STEMI患者術后1年內(nèi)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)包括心源性死亡、非致死性再發(fā)急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、因心力衰竭反復住院。

1.3統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行處理。計量資料以均值±標準差表示，組間兩兩比較采用多因素方差分析SNK-q檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2或Fisher精確概率法檢驗。采用受試者工作特征(receiver operating characteris-tic curve，ROC)曲線下面積來評價血漿凝溶膠蛋白水平對STEMI患者PCI術后1年內(nèi)MACE的預測價值。采用單因素及多因素logistic回歸分析評估血漿凝溶膠蛋白及各種危險因素對STEMI患者1年內(nèi)發(fā)生MACE的影響(血漿凝溶膠蛋白為自變量，預后為因變量)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1三組患者血漿凝溶膠蛋白水平情況(表1)

STEMI組患者5個時相點值的血漿凝溶膠蛋白水平較穩(wěn)定型心絞痛組[(47.1±12.3)mg/L比(284.5±55.7)mg/L，P=0.017]、健康對照組[(47.1±12.3)mg/L比(282.1±44.6)mg/L，P=0.037]均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義。STEMI組分別與穩(wěn)定型心絞痛組及健康對照組比較，入院后不同時相點血漿凝溶膠蛋白水平均顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；而穩(wěn)定型心絞痛組與健康對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。2.2MACE組與非MACE組患者的臨床資料比較(表2)

隨訪1年內(nèi)，STEMI組共78例發(fā)生MACE(MACE組)，128例未發(fā)生MACE(非MACE組)。MACE組與非MACE組的年齡、胸痛時間、病變血管支數(shù)、球囊擴張次數(shù)、置入支架數(shù)目、cTnT峰值、hs-CRP、膽固醇、LVEF，性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史所占比例等資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

2.3MACE組與非MACE組患者血漿凝溶膠蛋白水平比較(表3)

MACE組、非MACE組患者血漿凝溶膠蛋白水平入院后5個時相點的均值分別為(31.2±9.9)mg/L、(63.5±8.4)mg/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017)。入院后不同時相點，MACE組患者血漿凝溶膠蛋白水平顯著低于非MACE組(均P<0.05)，且第7天血漿凝溶膠蛋白水平降至最低。2.4MACE組死亡患者與存活患者血漿凝溶膠蛋白水平情況(表4)

MACE組78例患者中，死亡18例(死亡組，首次住院期間死亡12例，再次住院死亡6例)，存活60例(存活組)。死亡組、存活組患者血漿凝溶膠蛋白水平5個時相點的均值分別為(23.3±8.7)mg/L、(50.2±9.5)mg/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.019)。入院后第1、3天，死亡組患者血漿凝溶膠蛋白水平與存活組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，第5、7、9天均顯著低于存活組(均P<0.05)，且第7天后血漿凝溶膠蛋白水平未見回升趨勢。

2.5血漿凝溶膠蛋白水平與患者預后的相關性

把不同時相點血漿凝溶膠蛋白水平分別納入單因素logistic回歸分析，結(jié)果提示僅有第7天血漿凝溶膠蛋白水平是1年內(nèi)發(fā)生MACE的危險因素(P=0.014)。第7天血漿凝溶膠蛋白水平=21.7 mg/L為最佳界值，對預測行PCI的STEMI患者1年內(nèi)發(fā)生MACE的特異度為82.1%，敏感度為81.4%，ROC曲線下面積為0.854(95%CI0.732～0.961，P<0.01，圖1)。把高齡、高血壓病、吸煙史、糖尿病史、膽固醇、hs-CRP、cTnT峰值等傳統(tǒng)危險因素及血漿凝溶膠蛋白最佳界值納入多因素logistic回歸模型后，經(jīng)過調(diào)整校正后發(fā)現(xiàn)，第7天血漿凝溶膠蛋白最佳界值仍是1年發(fā)生MACE的危險因素(P=0.026)。

表1　三組患者不同時相點血漿凝溶膠蛋白水平比較±s)

注：P1，STEMI組與穩(wěn)定型心絞痛組比較；P2，STEMI組與健康對照組比較；P3，穩(wěn)定型心絞痛組與健康對照組比較；STEMI，ST段抬高心肌梗死

表2　MACE組和非MACE組患者的臨床資料比較

注：cTnT,心肌肌鈣蛋白T；hs-CRP,超敏C反應蛋白；LVEF，左心室射血分數(shù)；MACE，主要不良心血管事件

表3　MACE組和非MACE組患者不同時相點血漿凝溶膠蛋白水平比較±s)

注：MACE，主要不良心血管事件

表4　MACE組死亡患者和存活患者不同時相點血漿凝溶膠蛋白水平

PCI,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；STEMI，急性ST段抬高心肌梗死圖1　第7天血漿凝溶膠蛋白水平評估行PCI的STEMI患者1年預后的ROC曲線

3　討論

細胞受損、壞死后會有大量的肌動蛋白釋放到血液中，血漿凝溶膠蛋白通過消耗自身迅速將肌動蛋白清除，避免肌動蛋白對機體產(chǎn)生毒性。既往相關臨床研究表明，血漿凝溶膠蛋白在多器官功能衰竭、燒傷、急性冠狀動脈綜合征、重癥肺炎、膿毒癥、重癥肝炎、感染性休克等嚴重疾病中表達水平下降，且與病情的嚴重程度具有一定相關性[5]。同時血漿凝溶膠蛋白作為炎癥反應的生物標志物，可與β淀粉樣蛋白、纖維連接蛋白、細菌脂磷壁酸(LTA)和脂多糖(LPS)、神經(jīng)鞘氨醇、革蘭氏陰性菌與陽性菌細胞壁等多種生物活性分子結(jié)合，可能具有重要的抗炎作用[6-7]。當血管內(nèi)皮受損或在某些病理生理機制刺激作用下，血小板發(fā)生黏附、變形、聚集和釋放等活化反應是血栓形成的重要環(huán)節(jié)，而肌動蛋白在其中發(fā)揮重要作用[8]。Tiwari等[9]發(fā)現(xiàn)活化的血小板從圓盤狀變成長而細的絲狀偽足，而這種絲狀偽足上存在大量肌動蛋白。另有實驗表明，體外用肌動蛋白孵育血小板也會引起血小板活化[10-11]，而正常人體血漿凝溶膠蛋白能夠顯著抑制體外血小板活化因子介導的血小板和中性粒細胞炎癥反應，并可通過干擾體外血小板活化因子和溶血性磷脂酸誘導的血小板活化作用，提示血漿凝溶膠蛋白可能參與切斷、封端血小板上的肌動蛋白，為體內(nèi)細胞保護效應提供有效途徑。

Jin等[12]以血漿凝溶膠蛋白水平評估臨床嚴重創(chuàng)傷危重癥患者的1年生存率，發(fā)現(xiàn)血漿凝溶膠蛋白水平能反映危重癥的嚴重程度，可作為患者預后的預測指標。Cohen等[13]通過建立膿毒癥大鼠動物模型，發(fā)現(xiàn)血漿凝溶膠蛋白水平可以作為早期預后的生物標志物，其水平高低與病死率相關，血漿凝溶膠蛋白水平越低，病死率越高。Lee等[14]對21例非外科膿毒癥患者進行檢測，也得出類似結(jié)果。黃立鋒等[15]根據(jù)燒傷患者燒傷面積大小，是否合并膿毒血癥，是否存活等分組研究，發(fā)現(xiàn)嚴重燒傷患者血漿凝溶膠蛋白水平持續(xù)降低，在傷后第7天降至最低，其后呈緩慢上升趨勢，而死亡組患者血漿凝溶膠蛋白水平在傷后1～21 d均顯著低于存活組，且無緩慢上升趨勢。因此，血漿凝溶膠蛋白水平可作為嚴重燒傷患者臨床不良預后的獨立預測指標。

本研究納入STEMI且行PCI術的患者，動態(tài)監(jiān)測患者血漿凝溶膠蛋白水平，與穩(wěn)定型心絞痛組及健康對照組比較，STEMI組患者入院后不同時相點血漿凝溶膠蛋白水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義；而穩(wěn)定型心絞痛組與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義，表明血漿凝溶膠蛋白在細胞壞死損傷等情況下被釋放消耗。根據(jù)1年內(nèi)是否發(fā)生MACE再將STEMI患者分為MACE組與非MACE組，發(fā)現(xiàn)MACE組血漿凝溶膠蛋白水平較低，且第7天血漿凝溶膠蛋白水平降至最低。隨著病情逐步恢復，血漿凝溶膠蛋白水平下降至最低水平后出現(xiàn)回升趨勢，而若病情惡化，血漿凝溶膠蛋白水平持續(xù)下降，直至死亡，提示血漿凝溶膠蛋白水平可反映STEMI患者病情的嚴重程度。把不同時相點血漿凝溶膠蛋白水平分別納入單因素logistic回歸分析，結(jié)果提示僅有第7天血漿凝溶膠蛋白水平是STEMI患者1年內(nèi)發(fā)生MACE的危險因素(P=0.014)。以第7天血漿凝溶膠蛋白水平=21.7 mg/L為最佳界值，預測行PCI的STEMI患者1年內(nèi)發(fā)生MACE的特異度為82.1%，敏感度為81.4%，ROC曲線下面積為0.854(95%CI0.732～0.961，P<0.01)。把高齡、高血壓病、吸煙史、糖尿病史、膽固醇、hs-CRP、cTnT峰值等傳統(tǒng)危險因素及血漿凝溶膠蛋白水平最佳界值納入多因素logistic回歸模型后，經(jīng)調(diào)整校正后發(fā)現(xiàn)，第7天血漿凝溶膠蛋白最佳界值仍是1年發(fā)生MACE的危險因素(P=0.026)。

本研究針對急性STEMI患者，推測血漿凝溶膠蛋白水平與預后呈負相關，對預后不良或死亡風險高的患者若可以在疾病早期補充外源性凝溶膠蛋白，可能改善預后，為患者提供有效治療干預，這與Lee等[16]提出的理論相一致。本研究認為血漿凝溶膠蛋白不僅在STEMI患者病情評估及預后預測方面發(fā)揮作用，有可能成為STEMI患者促進心肌組織修復、改善預后的治療方法，但具體機制及效果尚需更多的大型臨床試驗進一步探究及驗證。

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Plasma gelsolin levels in prediction of prognosis of ST-segment elevation myocardial infarction

LIANGJia-rong，TANGLiang-qiu，CHENYun-xian，F(xiàn)ANWen-mao，CHENBao-feng，CHENJin-feng，LIUXiang-ying，CHENZhao-ji.

DepartmentofCardiology，YuebeiPeople′sHospital，Shaoguan512000，China

TANGLiang-qiu，Email：tlq_550488@sina.com

ObjectiveTo investigate the predictive value of plasma gelsolin in the prognosis of patients with ST-sgement elevation myocardial infarction (STEMI) and undergone primary percutaneous coronary intervention (PCI). MethodsThe study included 206 patients with STEMI and undergone primary PCI, 148 patients with stable angina pectoris and received elective PCI and 80 healthy volunteer as the health population (NP) control. Blood samples were taken at admission on day 1, 3, 5, 7 and 9 to determine the plasma gelsolin level.Patients′ baseline clinical characteristics，blood biochemistry tests results, details of operation and their cardiovascular risk factors were recorded. Major adverse cardiovascular events (MACE) within one year were recorded.Results (1) Compared to the stable angina group and the NP group， the level of plasma gelsolin of STEMI patients were obviously decreased at various time points (allP<0.05).There were no statistical differences between the stable angina group and the NP group. (2) Patients with STEMI were catagorized into MACE group (n=78) and non-MACE group (n=128) according their follow up record in 1 year.The level of plasma gelsolin in patients with MACE were lower than the non-MACE group (P<0.05) with the minimum value detected on day 7. Among patients complicated with MACE (n=78), they were further devided into the deceased group (n=18) and the survival group (n=60). Plasma gelsolin levels were lower in the deceased group with satistical differences found on day 5, 7 and 9. (3) Single factor Logistic regression analysis showed that the level of plasma gelsolin on day 7 was independent risk factor of MACE within one year (P=0.014). (4) Setting the cutoff value of plasma gelsolin on day 7 as 21.7 mg/L，the sensitivity and speciticity for the MACE in STEMI patients treated with primary PCI within one year were 82.1% and 81.4% respectively， with the area under the receiver operator characteristic curve (ROC) was 0.854 (95% confidence interval 0.732-0.961，P<0.01). Conclusions Plasma gelsolin levels are correlated with the severity of STEMI lesions and plasma gelsolin can be used as predicting factor of prognosis.

Gelsolin；ST-segment elevation myocardial infarction；Percutaneous coronary intervention；Prognosis

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.09.006

512000廣東韶關，粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

唐良秋，Email：tlq_550488@sina.com

R542.22

2016-04-19)