養(yǎng)血清腦顆粒治療卒中后抑郁的療效及對(duì)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的影響

許孝南，　馬　婷，　陳旭輝，　虢周科，　朱治山，　劉淑云，　李梅笑，　李　晶，　劉相城，　吳　軍

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養(yǎng)血清腦顆粒治療卒中后抑郁的療效及對(duì)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的影響

許孝南1，馬婷2，陳旭輝1，虢周科3，朱治山4，劉淑云5，李梅笑6，李晶7，劉相城5，吳軍1

目的利用磁共振彌散張量成像(DTI)技術(shù)，觀察養(yǎng)血清腦顆粒治療卒中后抑郁(PSD)的療效差異，以及其對(duì)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的影響。方法給予卒中后抑郁患者養(yǎng)血清腦顆粒4 g，口服，3次/d；療程12 w，治療前、后均收集漢密爾頓抑郁量表評(píng)分(HAMD-24)、DTI掃描數(shù)據(jù)。治療后HAMD-24≤8分納入治愈組，反之納入難治組。比較兩組治療前、后FA值變化情況。結(jié)果養(yǎng)血清腦顆粒治愈率約44.6%。與治療前相比，治愈組的左側(cè)額葉FA值治療后明顯升高(P<0.05)；比較兩組治療前的FA值，發(fā)現(xiàn)難治組左側(cè)額葉、右側(cè)海馬的基線FA值低下(P<0.05)。結(jié)論養(yǎng)血清腦顆粒治療PSD有效。PSD患者存在可逆性前額葉深部白質(zhì)損傷；且難治性PSD患者左側(cè)額葉、右側(cè)海馬的基線FA值低下，提示DTI可作為抗抑郁療效評(píng)估的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

卒中后抑郁；彌散張量成像；療效；養(yǎng)血清腦顆粒

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是卒中發(fā)病后較常見(jiàn)的精神障礙，2007年中國(guó)抑郁障礙防治指南指出PSD發(fā)病率為18%～79%，但多在40%～50%，并有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高致殘、高自殺的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響了患者的治療效果和生存質(zhì)量。養(yǎng)血清腦顆粒臨床主要用于治療血虛脾亢所致所致的抑郁焦慮、血管性癡呆、失眠多夢(mèng)及偏頭痛等癥候。彌散張量成像(diffusion tension imaging，DTI)是目前唯一一種無(wú)創(chuàng)性、可以在活體上研究腦白質(zhì)細(xì)微結(jié)構(gòu)、評(píng)價(jià)白質(zhì)纖維連接完整性的磁共振成像新技術(shù)，為抑郁癥等情感障礙疾病的研究提供了有力的支持，但目前極少見(jiàn)于PSD的研究。目前尚無(wú)臨床影像學(xué)證據(jù)驗(yàn)證養(yǎng)血清腦顆粒對(duì)PSD的療效。因此，筆者應(yīng)用DTI技術(shù)，觀察了養(yǎng)血清腦顆粒治療PSD的療效和安全性，為臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012年6月～2014年12月我院收治的124例PSD患者，其中男性65例，女性59例，均符合《神經(jīng)醫(yī)學(xué)會(huì)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-Ⅳ)抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡60～75歲，首次發(fā)病的缺血性卒中≥2 w；(2)符合世界衛(wèi)生組織規(guī)定的卒中的定義，均經(jīng)核磁共振(MRI)確診為腦卒中者；且病灶僅累及單側(cè)，未見(jiàn)陳舊病灶；(3)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24項(xiàng)評(píng)分≥20分者；(4)既往未被診斷抑郁障礙，未服用過(guò)養(yǎng)血清腦顆粒和其他抗抑郁藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有癡呆或已知的影響認(rèn)知功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?2)有交流障礙無(wú)法完成心理測(cè)評(píng)量表檢查者；(3)嚴(yán)重肝、腎功能不全者；(4)惡性腫瘤者；(5)精神疾病史者。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者或其家屬均已簽署知情同意書(shū)。

1.2治療方法與觀察指標(biāo)給予PSD患者養(yǎng)血清腦顆粒4 g，口服，3次/d；療程12 w，收集治療前、后漢密爾頓抑郁量表評(píng)分(HAMD-24)和DTI掃描數(shù)據(jù)。治療后HAMD-24≤8分判定為治愈，HAMD-24≥9分判定為難治。比較兩組FA值變化情況。研究過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

1.3MRI/DTI掃描方法及參數(shù)使用SIEMENS AVANTO 1.5T超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)，運(yùn)用十二通道頭部矩陣線圈，行常規(guī)T1WI、T2WI、Flair橫斷掃描。DTI為自旋回波-回波平面成像(spin echo-echo plane image，SE-EPI)進(jìn)行掃描，掃描參數(shù)為T(mén)R=2700 ms，TE=88 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV=230 mm×186 mm，激勵(lì)4次，在20個(gè)方向上施加擴(kuò)散敏感梯度，擴(kuò)散加權(quán)系數(shù)(b值)為1000 ms/mm2。掃描范圍從延髓下部到半球頂部顱板下的全腦范圍。

1.4FA值測(cè)量在DtiStudio選擇FA參數(shù)圖，進(jìn)行圖像配準(zhǔn)，然后于ROIEditor中測(cè)量各感興趣區(qū)(region of interest，ROI)FA值：額葉白質(zhì)、豆?fàn)詈?、尾狀核、丘腦、內(nèi)囊前肢、內(nèi)囊膝、內(nèi)囊后肢、扣帶回前部、扣帶回后部、海馬、胼胝體膝部、胼胝體壓部，除后兩部位外，其余均取雙側(cè)，左右基本對(duì)稱(chēng)于中線結(jié)構(gòu)。以上各ROI放置時(shí)均遠(yuǎn)離腦脊液，F(xiàn)A值分別測(cè)量3次，最終取平均值。全部患者的MR影像數(shù)據(jù)均由1位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)影像學(xué)副主任醫(yī)師在盲法的情況下進(jìn)行FA值測(cè)量，見(jiàn)圖1。

2　結(jié)　果

治療期間失訪3例，余121例PSD患者完成HAMD評(píng)分，治療后HAMD-24≤8分有54例。其中，治愈組中15例、難治組中23例完成治療前、后DTI數(shù)據(jù)收集。

2.1一般臨床特征比較比較治愈組與難治組患者的年齡、性別、受教育程度、治療前HAMD-24評(píng)分等一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見(jiàn)表1)。

2.2治愈組治療前后FA值比較對(duì)養(yǎng)血清腦顆粒治療前、后的治愈組不同解剖部位FA值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)治療后左側(cè)額葉FA值升高，差異有顯著性(P<0.05)；其他解剖部位的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異均無(wú)差異性(見(jiàn)表2)。

2.3兩組不同解剖部位FA值比較對(duì)比兩組治療前不同解剖部位的FA值，發(fā)現(xiàn)左側(cè)額葉、右側(cè)海馬的FA值差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

圖1在FA圖基底節(jié)層面選取雙側(cè)神經(jīng)核團(tuán)作為感興趣區(qū)

3　討　論

本研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療有效的PSD患者中，其左側(cè)額葉FA值治療后明顯升高，提示部分PSD患者存在前額葉深部白質(zhì)損傷，且是可逆的。另一方面，為進(jìn)一步探討兩組PSD患者療效差異的原因，我們對(duì)兩組治療前不同解剖部位FA值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)難治性PSD患者左側(cè)額葉、右側(cè)海馬的基線FA值低下，提示DTI可作為療效評(píng)估的預(yù)測(cè)工具。

PSD的治療主要以緩解臨床癥狀，延緩病情發(fā)展為主，常用藥物主要有舍曲林、氟西汀、西酞普蘭等。養(yǎng)血清腦顆粒為中藥制劑，具有養(yǎng)血平肝、活血通絡(luò)之功效。在蒙古沙鼠大腦缺血/再灌注模型中，經(jīng)喂食養(yǎng)血清腦顆粒后大腦TUNEL染色陽(yáng)性細(xì)胞明顯減少，caspase-3、p53、PUMA基因表達(dá)呈劑量相關(guān)性下降(10%～30%，0.4～0.8 g/kg)，以及Bcl-2陽(yáng)性細(xì)胞增多；最終使海馬CA1神經(jīng)元損傷得以減輕[1]。此外，電子顯微鏡觀察到養(yǎng)血清腦顆?？蓽p輕內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹、毛細(xì)血管管腔狹窄并粗糙，有助于改善大腦微循環(huán)障礙、保護(hù)血腦屏障[2]。本研究養(yǎng)血清腦顆粒治療PSD治愈率約44.6%，與國(guó)外研究相仿[3]，提示養(yǎng)血清腦顆粒治療PSD有效。

“血管性抑郁”假說(shuō)[4]認(rèn)為，當(dāng)卒中導(dǎo)致病灶與周邊腦區(qū)的白質(zhì)纖維束發(fā)生連接異常時(shí)，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)等神經(jīng)遞質(zhì)分泌失調(diào)，引起了情緒處理、加工障礙，抑郁的風(fēng)險(xiǎn)隨之增高。上縱束連接前額葉背外側(cè)(dorsolateral prefrontal cortex)，將神經(jīng)纖維投射至紋狀體和丘腦，再返回到前額葉皮質(zhì)，是情緒產(chǎn)生和調(diào)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)域。Cole等[5]運(yùn)用TBSS分析方法，發(fā)現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的抑郁患者的上縱束、胼胝體和放射冠前部FA值較正常對(duì)照組下降，且與癥狀嚴(yán)重度呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.34，P<0.001)。Blood等[6]對(duì)抑郁患者行VBA分析，發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者前額葉背外側(cè)和右側(cè)中腦被蓋FA值下降，且此區(qū)域隱匿性缺血病變可使情感環(huán)路功能連接異常，抑郁的發(fā)病年齡隨之提前。

表1　兩組間一般臨床特征比較[例(%)]

表2　治愈組不同解剖部位的治療前后FA值比較

L：左側(cè)；R：右側(cè)；FA：各向異性分?jǐn)?shù)；*差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表3　兩組治療前不同解剖部位FA值比較

L：左側(cè)；R：右側(cè)；FA：各向異性分?jǐn)?shù)；#：校正t檢驗(yàn)；*：差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

Abe等[7]則觀察到左側(cè)額葉、右側(cè)扣帶回的FA值與抑郁總天數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，提示抑郁病程越長(zhǎng)，腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷越嚴(yán)重。美國(guó)全基因組相關(guān)研究(genome-wide association studies，GWAS)分析了嚴(yán)重抑郁患者全腦FA值與多基因評(píng)分的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)多等位基因風(fēng)險(xiǎn)越高，右側(cè)上縱束FA值越低，這提示抑郁是可遺傳的，多基因變異的積累也可能導(dǎo)致抑郁[8]。有趣的是，Versace等[9]比較了嚴(yán)重抑郁及雙相障礙患者，僅發(fā)現(xiàn)后者的左側(cè)上縱束FA值降低，這對(duì)鑒別單相和雙相障礙有重要的病理生理學(xué)意義。盡管如此，上述研究對(duì)前額葉白質(zhì)異常的所在大腦半球的偏側(cè)化優(yōu)勢(shì)結(jié)果不一，這可能與樣本量、病例亞型、病程橫斷面選擇等差異有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)治療有效的PSD患者，其左側(cè)前額葉FA值回升，提示左側(cè)前額葉白質(zhì)損害是PSD的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，它的轉(zhuǎn)歸直接關(guān)系著病情的演變。

近年來(lái)提出的額葉-邊緣葉的“Top to Down”認(rèn)知情緒調(diào)節(jié)系統(tǒng)[10]，認(rèn)為前額葉背外側(cè)區(qū)對(duì)邊緣系統(tǒng)的認(rèn)知調(diào)節(jié)去抑制，導(dǎo)致了難治性抑郁。近年來(lái)，難治性抑郁已成為抑郁癥DTI研究的熱點(diǎn)，主要集中在其與嚴(yán)重抑郁的鑒別診斷，而非療效評(píng)估上。如Zhou等[11]比較了難治性及重型抑郁患者的DTI圖像，發(fā)現(xiàn)前者雙側(cè)海馬FA值下降，提示海馬神經(jīng)元萎縮、凋亡可影響抗抑郁療效。De Diego-Adelino等[12]運(yùn)用TBSS方法比較難治性抑郁、反復(fù)發(fā)作抑郁、首發(fā)抑郁和健康對(duì)照組，回歸分析發(fā)現(xiàn)前者前額葉FA值與HAMD評(píng)分和單相發(fā)作次數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)(β1=-0.29，P=0.03；β2=-0.28，P=0.04)。Murphy等[13]對(duì)51例口服西酞普蘭12 w后的老年抑郁患者行DTI檢查，發(fā)現(xiàn)前額葉、海馬旁回和島葉FA值下降，與斯特魯顏色詞干擾試驗(yàn)呈明顯正相關(guān)，提示老年抑郁患者合并執(zhí)行功能障礙，額葉-邊緣葉通路微結(jié)構(gòu)異?？赡軈⑴c了這一病理生理過(guò)程。本研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)前額葉、右側(cè)海馬基線FA值低下的PSD患者療效欠佳，與上述研究結(jié)果類(lèi)似，提示海馬可能對(duì)5-羥色胺及去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)具有重要作用。

綜上所述，前額葉神經(jīng)纖維通路的損傷可能是PSD的主要發(fā)病機(jī)制，而海馬的易損性則是PSD病情反復(fù)，經(jīng)久難愈的重要因素；二者可能構(gòu)成了除梗死灶以外的病理生理基礎(chǔ)，提示應(yīng)提高對(duì)于PSD的警惕，及早預(yù)防及干預(yù)。

本研究樣本量較小，可能使結(jié)果存在一定的偏差。其次，ROI的選擇在一定程度上受主觀因素影響；因此，本研究?jī)H是結(jié)合DTI技術(shù)，對(duì)PSD抗抑郁治療進(jìn)行初步探討。隨著DTI標(biāo)準(zhǔn)腦膜版的逐步建立，相信PSD的影像學(xué)診斷和評(píng)估將實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)尺度量化，評(píng)估更為客觀。下一步，我們將擴(kuò)大樣本，提高FA值精度，繼續(xù)探索卒中患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化規(guī)律及其在PSD發(fā)病機(jī)制中的作用。

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Antidepressive Efficacy of Cerebralcare Granule(R) in the Treatment of Post-stroke Depression and Influences on White-matter Structural Alterations

XUXiaonan，MATing，CHENXuhui，etal.

(DepartmentofNeurology，PekingUniversityShenzhenHospital，Shenzhen518036，China)

ObjectiveTo study the antidepressive efficacy in the treatment of post-stroke depression(PSD) with Cerebralcare Granule(R) by Diffusion Tensor Magnetic Resonance Imaging(DTI)，while observing influences on white-matter structural alterations. MethodsPSD cases were given Cerebralcare Granule(R) 4g，tid，peros while they were checked by DTI sequence before and after treatment. Treatment course lasted for 12 weeks. Antidepressive efficacies were observed by HAMD-24 score. Cure group was defined as HAMD score ≤8 while Resistent group was≥9.Comparisons of FA value between two groups before and after antidepresive theraopy were observed . ResultsCerebralcare Granule(R)’s cure rate is was about 44.6%。FA value of left frontal lobe was signficance significant higher after antidepresive treatment in patients in cure group(P<0.05). Otherwise，comparison with patients in cure group，resistent patients had lower baseline FA value in left frontal lobe and right hippocampus before treatment(P<0.05). ConclusionCerebralcare Granule(R) is effective in the treatment of PSD。. There is reversible injury in prefrontal-lobe white matter of PSD patients，while low baseline FA value in left frontal lobe and right hippocampus of resistent patients which indicating an excellent antidepresive evaluating index of DTI.

Post-stroke depression；Diffusion tensor imaging；Efficacy；Cerebralcare Granule

1003-2754(2016)05-0438-04

2015-11-10；

2016-02-05

深圳市衛(wèi)生局科技項(xiàng)目(No. 201302054)

(1.北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518036；2.哈爾濱工業(yè)大學(xué)深圳研究生院，廣東 深圳 518055；3.深圳市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518033；4.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518001；5.深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518110；6.深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518172；7.深圳市寶安區(qū)沙井人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518104)

吳軍，E-mail：wujun188@163.com

R743.3

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