抗GABAB受體腦炎5例報道及文獻復(fù)習(xí)

張建蕓，　毛　薇，　許二赫

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抗GABAB受體腦炎5例報道及文獻復(fù)習(xí)

張建蕓，毛薇，許二赫

目的探討抗γ-氨基丁酸受體(GABABR)腦炎的臨床特點及診治。方法對5例抗GABABR腦炎患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查等進行回顧性分析及文獻回顧。結(jié)果5例抗GABAB抗體陽性患者均亞急性起病，表現(xiàn)為難治性癲癇，其中1例以性格改變、2例以抽搐、2例以記憶減退為首發(fā)癥狀。3例患者頭部MRI顯示邊緣系統(tǒng)異常高信號，3例腦電圖顯示異常，2例腦脊液檢查合并其它自身免疫抗體，2例肺部CT或PET-CT掃描提示肺部占位。經(jīng)給予丙球或激素治療明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)論(1)抗GABAB受體腦炎首發(fā)癥狀多樣，主要表現(xiàn)為難治性癲癇。(2)對于懷疑邊緣性腦炎(LE)患者應(yīng)篩查抗GABAB受體抗體。(3)對抗GABAB受體抗體陽性的患者應(yīng)該積極進行腫瘤的篩查。

抗GABABR腦炎；邊緣性腦炎；癲癇

邊緣性腦炎(LE) 是一種可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)，亞急性起病，主要表現(xiàn)為近記憶缺損、精神行為異常和癲癇發(fā)作的炎性疾病。該病主要由感染和自身免疫反應(yīng)引起，其中感染主要為病毒通過血腦屏障進入腦內(nèi)，主要侵犯以上部位；自身免疫反應(yīng)按免疫病理學(xué)相關(guān)的抗體所針對的抗原分為兩種類型：(1)細胞內(nèi)或經(jīng)典的副腫瘤抗原包括：Hu、Ma2、腦衰蛋白反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-5(CV2/CRMP5)及amphiphysin等，細胞毒性T機制導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損害，預(yù)后較差；(2)細胞膜表面抗原包括：電壓門控性鉀通道(VGKC)復(fù)合體[富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI-1)，接觸蛋白相關(guān)蛋白(CASPR2)]，N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)，γ-氨基丁酸受體(GABABR)等，系抗體介導(dǎo)發(fā)病，對免疫治療效果好。抗GABAB受體腦炎屬于抗神經(jīng)細胞膜表面抗原相關(guān)邊緣性腦炎一種，現(xiàn)將我們收治5例病例報告如下。

1　材料和方法

1.1一般資料2013年8月～2015年10月年在我科收治的抗GABAB抗體陽性患者5例。由我們收集相關(guān)臨床資料并進行電話隨訪。

1.2方法臨床資料用描述性統(tǒng)計進行分析，如中位數(shù)、百分比等。

2　結(jié)　果

2014年8月～2015年10月我們收治住院的5例抗GABABR腦炎患者，1男4女，年齡33歲～67歲，平均51.45±14.12歲。亞急性起病，病前無明確感染史，1例以性格改變、2例以抽搐、2例以記憶減退為首發(fā)癥狀。5例患者均發(fā)展至全面強直陣攣癲癇，其中1例出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)難以控制轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室治療。3例出現(xiàn)精神行為異常、性格改變，4例出現(xiàn)記憶減退，1例伴有睡眠障礙。腦脊液檢查：110～300 mmH2O，(1例腰穿壓力升高)，無色透明；白細胞：3～63×106/L，1例單核為主，4例未分類?？股窠?jīng)元抗體檢查：5例患者血清+腦脊液抗GABABR抗體：陽性；1例血清抗HU抗體陽性，1例血清+腦脊液抗NMDA抗體陽性。腦電圖：1例未行檢查，3例顯示異常，1例未見異常。頭部MRI：2例邊緣系統(tǒng)未見異常改變，3例邊緣系統(tǒng)顯示異常信號。肺部CT檢查1例發(fā)現(xiàn)肺部占位，至腫瘤醫(yī)院就診，1例患者PET-CT掃描提示惡性病變(淋巴瘤？)可能性大，縱膈淋巴結(jié)活檢示小細胞肺癌，因腫瘤侵襲胸膜無法手術(shù)，僅對癥治療。4例患者使用激素治療，1 y后隨訪患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，記憶力較前恢復(fù)，小細胞肺癌患者僅對癥治療，6 m后隨訪未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，有輕度近記憶力減退。結(jié)果見表1。

3　討　論

GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過GABAA和GABAB兩種受體調(diào)節(jié)其抑制作用。GABAB受體是G蛋白藕聯(lián)受體，由GABAB1和GABAB2兩個亞基組成，被激活后通過G-蛋白效應(yīng)酶促進鉀離子內(nèi)流和抑制鈣離子通道，產(chǎn)生較緩慢的抑制作用。離子通道和突觸受體受影響會影響突觸可塑性，進一步影響學(xué)習(xí)、認知等功能。

2010年Lancaster等通過對15例伴有癲癇的邊緣葉腦炎患者研究，發(fā)現(xiàn)并首次報道了GABAB受體腦炎，分析病例特點發(fā)現(xiàn)海馬及顳葉多受累，臨床癥狀多表現(xiàn)為難治性癲癇、近記憶力喪失、精神行為異常且年齡在53～70歲之間[1]。

GABA受體廣泛分布于腦和脊髓，但以海馬、丘腦、小腦最多見?？笹ABAB受體腦炎累及海馬、邊緣葉，臨床表現(xiàn)與其它邊緣性腦炎類似，但是與抗NMDA受體腦炎、抗LGI1受體腦炎等邊緣葉腦炎相比，除了受體激活不同外，抗GABAB受體腦炎在臨床表現(xiàn)上也有不同之處。抗GABAB受體腦炎突出表現(xiàn)為早期出現(xiàn)的難治性癲癇；而抗NMDA腦炎突出表現(xiàn)為精神運動癥狀且臨床表現(xiàn)會隨著時間進展而變化如早期表現(xiàn)為焦慮、失眠、易激惹隨后可出現(xiàn)肌張力障礙、肢體動作障礙等；抗LGI1受體腦炎突出表現(xiàn)為面臂肌陣攣樣癲癇[2，3]。抗GABAB受體腦炎累及小腦會出現(xiàn)共濟失調(diào)、斜眼肌陣攣等表現(xiàn)，國外文獻曾報道1例老年男性腫瘤術(shù)后出現(xiàn)小腦性共濟失調(diào)，不伴有癲癇，血清抗-GABAB抗體陽性[4]。此外還有1例報道3歲幼兒起病表現(xiàn)為斜眼肌陣攣、共濟失調(diào)，CSF和血清抗GABAB抗體陽性，未發(fā)現(xiàn)腫瘤或進行性免疫反應(yīng)[5]。這提示我們抗GABAB受體腦炎臨床表現(xiàn)具有多樣性，除去大家熟知的邊緣葉腦炎臨床表現(xiàn)外還有小腦性共濟失調(diào)、肌張力障礙等表現(xiàn)。早期發(fā)現(xiàn)此病并采取治療可有較好預(yù)后，因此應(yīng)將檢測神經(jīng)抗體作為常規(guī)檢查。

與之相應(yīng)，在大部分患者行常規(guī)MRI檢查可發(fā)現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)中顳葉T2/FLAIR高信號，少數(shù)病例MRI可表現(xiàn)為額葉或顳葉白質(zhì)腦病，T2/FLAIR皮質(zhì)及皮質(zhì)下或扣帶回呈高信號，MRI也可表現(xiàn)正常[6]。MRI主要表現(xiàn)為T2/FLAIR高信號，而DWI可能受磁敏感偽影的干擾多顯影未見異常。國外學(xué)者隨訪10例抗GABAB受體腦炎患者發(fā)現(xiàn)5例患者MRI表現(xiàn)為進行性海馬萎縮和T2/FLAIR高信號，表明海馬硬化在進展；3例患者隨訪中發(fā)現(xiàn)T1加權(quán)相海馬角低信號，這表明神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞的壞死，可能與癲癇發(fā)作、腦缺血、低氧等有關(guān)死[7]。FDG-PET檢查可顯示病灶部位對F-FDG的攝取，進而了解病灶的代謝狀態(tài)和功能，多用于邊緣性腦炎患者篩查腫瘤，然而有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)顱腦FDG-PET在邊緣性腦炎急性期也有代謝改變。進一步研究發(fā)現(xiàn)PET的代謝改變與腦脊液自身抗體類型明顯相關(guān)：細胞內(nèi)抗原抗體陽性患者5例(5/5)FDG-PET全部顯示顳葉內(nèi)側(cè)代謝異常而細胞表面抗原抗體患者2例(2/9)顯示顳葉內(nèi)側(cè)代謝異常[8]。

抗GABAB受體腦炎可合并其他神經(jīng)抗體陽性，如GAD、SOX1、Hu、VGKC等，其臨床表現(xiàn)及預(yù)后可能與合并抗體有關(guān)。H?ftberger等[9]發(fā)現(xiàn)并報道了20例抗GABAB受體腦炎，分析病例發(fā)現(xiàn)5例合并amphiphysin、SOX1、Ri/ANNA2抗體的患者均伴有小細胞肺癌，而合并GAD65，NMDAR抗體的患者則不伴有小細胞肺癌，且合并NMDAR抗體特征為突出的精神癥狀；合并GAD65特征為難治性癲癇，但因樣本量較小，故需進一步研究證實。副腫瘤綜合征患者多檢測細胞內(nèi)抗原抗體陽性，同時也有研究發(fā)現(xiàn)不伴有副腫瘤綜合征的小細胞肺癌患者中16.2%的患者血清抗Hu抗體呈低滴度[10]，而抗Hu綜合征患者多表現(xiàn)為多發(fā)感覺神經(jīng)病。

H?ftberger等Meta分析發(fā)現(xiàn)，47例患者中有28例(58%)伴有腫瘤，伴有腫瘤患者發(fā)病年齡要晚于未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者，其年齡中位數(shù)分別為66歲(47～77歲)和43.5歲(16～69歲)[9]。對于伴有腫瘤的抗GABAB受體腦炎，免疫療法和腫瘤治療有效[10]，但是若合并小細胞肺癌則預(yù)后較差，伴有小細胞肺癌生存期短于不伴有小細胞肺癌的患者(P=0.029)[9]。目前臨床免疫治療包括靜注免疫球蛋白、血漿置換、皮質(zhì)類固醇激素、環(huán)磷酰胺等，對癥處理包括控制癲癇發(fā)作及精神癥狀、調(diào)節(jié)睡眠、改善認知等。

本文報道的5例患者均亞急性起病，病前無明確感染史，主要表現(xiàn)為精神行為異常、難治性癲癇、近記憶力下降，與報道一致，且都存在一定程度認知損害。3例患者頭顱MRI均示顳葉異常信號。5例患者均具有邊緣葉腦炎典型表現(xiàn)，血及腦脊液示GABAB受體抗體陽性，故診斷為抗GABAB受體腦炎[11]。其中，病例1合并NMDAR抗體，以記憶減退為首發(fā)癥狀，精神癥狀與其它4例患者相比較為明顯，與上文報道一致；病例2患者合并血清抗-Hu抗體弱陽性，行淋巴活檢證實為小細胞肺癌，由于其缺乏感覺異常體征，故考慮其癥狀與GABAB抗體而不是Hu抗體有關(guān)。行腫瘤篩查發(fā)現(xiàn)病例2患者PET左側(cè)顳葉代謝輕度減低，雙側(cè)海馬代謝輕度升高，病例3、4、5患者PET未見異常，這與上文PET代謝改變與腦脊液細胞抗體的關(guān)系一致。值得注意的是在本文2例病例中，MRI的信號改變與病程相關(guān)。病例2在發(fā)病20 d，病例3在發(fā)病21 d及35 d行頭顱MRI均未見異常改變，至我院就診時復(fù)查MRI(病例2發(fā)病35 d，病例3發(fā)病60 d)可見顳葉異常信號，因此提示我們?nèi)舭l(fā)病初期行MRI未見異常，不能除外本病，且抗GABA(B)腦炎MRI信號改變與病程關(guān)系值得進一步研究(見圖1～圖6)。

我們病例2患者未行手術(shù)及免疫治療，僅抗癲癇、改善認知對癥治療，6 m后隨訪有輕度認知障礙，需繼續(xù)隨訪以觀察預(yù)后。病例1、3、4、5患者給予激素治療及抗癲癇對癥治療，恢復(fù)良好。及早診斷及治療可明顯緩解或逆轉(zhuǎn)邊緣性腦炎的癥狀，如延誤了治療，患者可能會出現(xiàn)不可逆的認知功能受損或癲癇持續(xù)狀態(tài)甚至死亡，因此根據(jù)臨床特征盡早考慮到該病進而進行抗體篩查，給予早期治療或是腫瘤治療很重要。

圖1 圖2圖3

圖1～3分別為例2患者發(fā)病21 d時頭部磁共振T1/T2/FLAIR(軸位)，未見異常改變

圖4 圖5圖6

圖4～6分別為例2患發(fā)病35 d時頭部磁共振T1/T2/FLAIR(軸位)：可見右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)T1低信號，T2/FLAIR高信號

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Patients with anti-GABABreceptor encephalitis：5 cases report and review

ZHANGJianyun，MAOWei，XUErhe.

(DepartmentofNeurology，XuanWuHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100053，China)

ObjectiveTo discuss the clinic features of newly diagnosed patients with anti-GABABreceptor encephalitis. MethodsClinical information of 5 cases of patients with anti-GABABR antibody positivity was retrospectively reviewed and evaluated. Resultsfive cases with anti- GABABreceptor antibody presented a subacute onset，with refractory epilepsy. One patient began with character change，4 patients began with seizures and memory deficits respectively. There were hyperintensive signal in T2/FLAIR in three patient’s limbic system. Long-term EEG showed abnormal. Two patients had additional autoimmune antibody in serum and cerebrospinal fluid (CSF). Lung mass was found in two patients by chest CT/PET-CT. Patients received immune regulation therapy got better. Conclusion(1) Anti-GABABreceptor encephalitis have many initial symptoms and prominent refractory epilepsy. (2) Testing for anti-GABABR antibodies is necessary for patients with possible LE. (3) Patients with positive antibody of anti-GABABreceptor should be screened for the tumor.

Anti-GABABreceptor encephalitis；Limbic Encephalitis；Epilepsy

1003-2754(2016)05-0417-03

2016-01-15；

2016-04-30

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 10005)

許二赫，E-mail：xuerhe@163.com

R742.1；R512.3

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