帕金森病患者疲勞與睡眠障礙的研究

秦朝暉，　陳　彪，　顧朱勤，　丁　暉，　胡洪濤

?

帕金森病患者疲勞與睡眠障礙的研究

秦朝暉1，陳彪2，顧朱勤2，丁暉2，胡洪濤1

目的調(diào)查帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者中疲勞和睡眠障礙的患病率，研究疲勞和睡眠障礙的危險因素及相關性。方法采用疲勞嚴重度量表(FSS)和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)對363例PD患者的疲勞及睡眠狀況進行評價。FSS>4界定為疲勞，PSQI≥7界定為睡眠障礙。同時，采用統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)及Hoehn&Yahr評價運動障礙及嚴重程度，美國國立精神衛(wèi)生研究所流行病學研究中心編制的抑郁量表(CESD)評價抑郁，阿爾茨海默病評定量表(ADAS-Cog)評價認知，36條目簡化醫(yī)療結(jié)局調(diào)查問卷(SF-36)評價生活質(zhì)量。結(jié)果363例PD患者61.7%存在疲勞，55.1%存在睡眠障礙。其中，136例(37.5%)疲勞與睡眠障礙共存，87例(24%)僅存在疲勞，63例(17%)僅存在睡眠障礙。單因素方差分析顯示，疲勞組與對照組比較UPDRS第3部分評分、左旋多巴制劑等效劑量(LDE)、CESD分值均顯著升高(均P<0.001)；睡眠障礙組與對照組比較UPDRS第3部分評分、LDE、CESD分值均無顯著差異(均P>0.05)。多參數(shù)Logistic回歸顯示，UPDRS第3部分評分和CESD分值能預測疲勞的發(fā)生，而LDE未被引入疲勞預測模型。與之相反，UPDRS第3部分評分、LDE、CESD分值均不能預測睡眠障礙的發(fā)生。結(jié)論疲勞和睡眠障礙是PD常見的非運動癥狀。二者在臨床上有所重疊，但危險因素不同，疲勞和睡眠障礙是PD獨立的非運動癥狀。

帕金森?。凰哒系K；疲勞

疲勞是帕金森病(Parkson’s Disease，PD)患者常見的非運動癥狀，F(xiàn)riedman等[1]報道PD患者疲勞的發(fā)生率為33%～58%。睡眠障礙在PD患者中也很普遍，58%～98%PD患者存在睡眠障礙[2]。PD患者的疲勞和睡眠障礙常重疊存在，有睡眠障礙的患者常會有疲勞感，而有疲勞的患者常伴有夜間睡眠障礙和日間思睡[3]。疲勞和睡眠障礙是兩個獨立的非運動癥狀，還是彼此互為關聯(lián)，目前尚有爭議。本研究旨在調(diào)查PD患者中疲勞和睡眠障礙的患病率，研究疲勞與睡眠障礙的危險因素及相關性，并探討可能的干預措施。

1　資料與方法

1.1研究對象選取中國PD協(xié)作組多中心2005～2013年原發(fā)性PD患者作為研究對象。入選標準：(1)符合英國PD協(xié)會腦庫的臨床診斷標準[4]；(2)簽署知情同意書。排除標準：(1)繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征；(2)符合美國精神病學會制定的DSM-Ⅳ版癡呆診斷標準；(3)符合其他類型癡呆的診斷標準：阿爾茨海默病、血管性癡呆、額顳葉癡呆等；(4)構(gòu)音障礙、語言障礙和聾啞等影響測評者；(5)嚴重心肺疾病、腫瘤、肝腎疾病等慢性消耗性疾病者；(6)嚴重精神障礙者。

1.2研究方法收集患者基本資料包括：標準病史、人口統(tǒng)計學資料和藥物應用史。多巴胺能治療藥物則根據(jù)相應公式[5]換算成左旋多巴等效劑量(levodopa dosage equivalents，LDE)以便比較。

采用疲勞量表(FSS)[6]對患者進行分組。FSS為自評量表，共9個問題。每個問題的答案分為1分(完全不同意)至7分(完全同意)。9個問題的平均分計為FSS分值，分值越高，疲勞程度越重。FSS分值>4界定為疲勞。

采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)[7](PSQI)評價睡眠狀況；該表共18問，包括自我評價、入睡時間、實際睡眠時間、睡眠效率、夜間睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙等7個方面，每方面0～3分，總分≥7分認為患者存在睡眠障礙[8]。

采用統(tǒng)一帕金森病評分表[9](UPDRS)評定和修訂的Hoehn & Yahr[10]分期評價PD運動障礙和疾病嚴重程度；采用美國國立精神衛(wèi)生研究所流行病學研究中心編制的抑郁量表(CES-D)[11]篩查抑郁；采用阿爾茨海默病評定量表的認知部分(ADAS-Cog)[12]第1、第7部分評價智能；采用36條目簡化醫(yī)療結(jié)局調(diào)查問卷(SF-36)[13]評價生活質(zhì)量。以上所有量表評分均在“關”期進行，即評分時間距末次服用多巴胺能藥物時間必須達12 h或以上。

1.3統(tǒng)計學方法應用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學處理。對數(shù)據(jù)先進行正態(tài)性檢驗(Kolmogorov-Smirnov法)。正態(tài)資料采用計量資料均數(shù)比較采用方差分析，非正態(tài)資料采用Mann-Whitney U秩和檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用多參數(shù)Logistic回歸模型分析疲勞及睡眠障礙的危險因素。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)　果

2.1一般資料本研究共組入PD例患者363例，其中，男233例，女130例；年齡24～85歲，平均63.57±9.87歲；病程0.25～13 y，平均3.00±1.93 y；UPDRS第3部分評分3～75分，平均23.40±11.21分。平均左旋等效劑量400.44±198.10(見表1)。

2.2疲勞與睡眠障礙的患病率363例PD患者中，疲勞者(FSS>4)224例(61.7%)，F(xiàn)SS平均分值4.21±1.55；睡眠障礙者(PSQ-I≥7)200例(55.1%)，PSQ-I平均分值6.90±4.27(見表1)。依據(jù)FSS分值和PSQ-I分值不同將患者分為4組：A組，疲勞與睡眠障礙共存(FSS>4 and PSQ-I≥7)共136(37.5%)例，簡稱“共病組”；B組，疲勞但無睡眠障礙(FSS>4 and PSQ-I<7)共87例(24.0%)，簡稱“疲勞組”；C組，睡眠障礙但無疲勞(PSQ-I≥7 and FSS≤4)共63例(17.4%)，簡稱“睡眠障礙組”；D組，既無疲勞也無睡眠障礙(FSS≤4 and PSQ-I<7)共77例(21.2%)，簡稱“對照組”(見表2)。

2.3各組間臨床資料比較單因素方差分析顯示，4組患者年齡、病程、ADAS-Cog第1及第7部分分值無顯著差異(P>0.05)；而性別、UPDRS第3部分評分、Hoehn&Yahr分級、LDE、CES-D、FSS、PSQI及SF-36分值存在顯著性差異(均P<0.01)。進一步兩兩組間比較顯示，疲勞組與對照組比較，UPDRS第3部分評分，LDE及CES-D分值均顯著增高(P<0.01)，；睡眠障礙組與對照組比較，UPDRS評分、LDE及CES-D分值均無顯著差異(P>0.05)。疲勞組與睡眠障礙組比較，除FSS和PSQ-I分值外，其余臨床指標均無顯著性差異(P>0.05)。此外，與對照組比較，共病組、疲勞組及睡眠障礙組SF-36分值均下降(均P<0.01)。

表1　363例PD患者人口學及臨床特征

表2　各組間單因素方差分析

*、△P<0.05；**、△△P<0.01

2.4疲勞和睡眠障礙的危險因素分析將兩兩組間比較具有統(tǒng)計學意義的變量，即UPDRS第3部分評分、、LDE及 CES-D分值引入多參數(shù)Logistic回歸模型。最終，能預測疲勞風險的變量為UPDRS第3部分值(OR=1.043，95%CI1.012～1.074)和CES-D分值(OR=1.075，95%CI1.028～1.124)，即UPDRS第3部分和CES-D分值是PD患者疲勞發(fā)生與否(FSS>4/PSQI<7 vs FSS≤4/PSQI<7)的危險因素；與之相反，UPDRS第3部分評分、LDE及CES-D分值均未進入睡眠障礙風險預測模型，即三者均不是PD患者睡眠障礙發(fā)生與否(PSQI≥7/FSS≤4 vs PSQI<7/FSS≤4)的危險因素。

3　討　論

疲勞是一種主觀感覺，常被描述為軀體和(或)精神上的極度疲憊、虛弱或耗竭，可分為軀體疲勞和精神疲勞[14]。失眠、異態(tài)睡眠(包括快眼動睡眠行為異常、不安腿綜合征、周期性肢體運動失調(diào)等)、覺醒障礙(包括日間過度思睡和睡眠發(fā)作)是PD常見的睡眠障礙類型[15]。

本研究顯示，PD患者中61.7%伴發(fā)疲勞、55.1%伴發(fā)睡眠障礙，疲勞和睡眠是PD常見的非運動癥狀，臨床上應給予足夠重視。本研究中37.5%的患者疲勞和睡眠障礙并存，24%只有疲勞，17.4%只有睡眠障礙，由此可見，疲勞和睡眠障礙在臨床上雖有所重疊，但仍然是PD兩個獨立的非運動癥狀，臨床上應注意甄別。本研究中疲勞的發(fā)生率略高于以往國外文獻報道[1]，可能與入組人群及采用評估量表不同有關。此外，與對照組比較，疲勞組、睡眠障礙組及共病組SF-36分值均顯著精神下降，可見無論是否重疊存在，疲勞、睡眠障礙均導致患者生活質(zhì)量嚴重惡化，緩解疲勞，改善睡眠，將有助于提高患者生活質(zhì)量。

國外學者有關PD疲勞與運動障礙相關性研究很多，由于入組標準及采用評估量表不同，得出結(jié)論也不盡相同。Herlfson等[16]采用FSS調(diào)查無癡呆和無抑郁的PD患者，單因素分析顯示UPDRS第3部分評分、H-Y分級、左旋多巴等效劑量與疲勞相關，但多因素分析未能得出任何危險因素，故推測疲勞是PD的獨立癥狀。在ELLDOPA研究中，Schifitto等[17]采用FSS對早期PD患者進行評估，基線時患者疲勞評分與疾病嚴重程度相關；經(jīng)42 w后隨訪，左旋多巴治療組疲勞程度遞增的幅度明顯低于安慰劑組。近期，F(xiàn)avrizio等[18]采用帕金森疲勞量表對普通PD人群進行調(diào)查，也發(fā)現(xiàn)疲勞者UPDRS評分更高，高UPDRS評分增加疲勞患病風險。與近期國外研究結(jié)果相似，本研究結(jié)果顯示UPDRS第3部分評分是疲勞的危險因素。運動障礙帶來明顯的能量消耗增加，運動障礙越嚴重，越容易誘發(fā)軀體疲勞。

目前，疲勞的發(fā)病機制尚不清楚。國外PET研究[19]顯示，PD伴疲勞者的基底節(jié)及邊緣系統(tǒng)的5羥色胺轉(zhuǎn)運體結(jié)合率明顯降低，而紋狀體18氟多巴(18F-DOPA)的攝取則無明顯改變，反映非多巴胺能機制可能更多地參與病理生理過程。本研究結(jié)果顯示，單因素分析疲勞組抑郁評分更高，多參數(shù)回歸分析進一步證實，抑郁是疲勞的危險因素。一方面，抑郁者，情緒低落，主動性減退，更容易出現(xiàn)精神疲勞。另一方面，PD伴發(fā)的抑郁與運動障礙的相關性不強，而與皮質(zhì)下神經(jīng)核團變性導致的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少有關，故推測抑郁與疲勞之間可能存在相近的發(fā)病機制。

本研究中，單因素方差分析及多參數(shù)回歸分析均顯示，睡眠障礙與年齡、性別、病程、運動評分、疾病嚴重程度及抑郁評分無關，提示睡眠障礙是PD相對獨立的非運動癥狀。

本研究尚存不足，如入組患者相對病情較輕，使本研究結(jié)果具有一定的局限性。本研究大量應用自評量表測評PD患者疲勞、抑郁及睡眠障礙等非運動癥狀，研究結(jié)果可能受測評者主觀因素影響。

總之，疲勞和睡眠障礙是PD常見的非運動癥狀，兩者在臨床上雖有所重疊，但兩者的危險因素不同，疲勞和睡眠障礙是PD兩個獨立的非運動癥狀。鑒于疲勞和睡眠障礙均嚴重影響患者的生活質(zhì)量，針對其危險因素積極干預可能有助于緩解疲勞，改善睡眠，提高患者生活質(zhì)量。

[1]Friedman JH，Brown RG，Comella C，et al. Fatigue in Parkinson’s disease：a review[J]. Mov Disord，2007，22：297-308.

[2]Larsen JP. Sleep disorders in Parkinson’s disease[J]. Adv Neurol，2003，91：329-334.

[3]Hossain JL，Ahmad P，Reinish LW，et al. Subjective fatigue and subjective sleepiness：two independent consequences of sleep disorders?[J]. J Sleep Res，2005，14：245-253.

[4]Gibb WR，Lees AJ. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson’s disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1988，51(6)：745-752.

[5]Detlsdhi G，Schade-Brittinger C，Krack P，et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease[J]. N Engl J Med，2006，355(9)：896-908.

[6]Krupp LB，LaRocca NG，Muir-Nash J，et al. The fatigue severity scale. Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus[J]. Arch Neurol，1989，46(10)：1121-1123.

[7]Buysse DJ，Reynolds CF，Monk TH，et al. The Pittsburgh Sleep Quality Index：a new instrument for psychiatric practice and research[J]. Psychiatry Res，1989，28(2)：193-213.

[8]Backhaus J，Junghanns K，Broocks A，et al. Test-retest reliability and validity of the Pittsburgh Sleep Quality Index in primary insomnia[J]. J Psychosom Res. 2002，53(3)：737-740.

[9]Fahn S，Elton RL. Members of the UPDRS Development Committee. Unified Parkinson’s disease rating scale[A]. In：Fahn S，Marsden CD，Calne DB，et al. Recent developments in Parkinson’s disease[M]. Florham Park，NJ：Mac-Millan Health Care Information，1987. 153-163.

[10]Hoehn MM，Yahr MD. Parkinsonism：onset，progression，and mortality[J]. Neurology，1998，50：318.

[11]Lewinsohn PM，Seeley JR，Roberts RE，et al. Center for Epidemiologic studies depression scale (CES-D) as a screening instrument for depression among community-residing older adults[J]. Psychol Aging，1997，12：277-287.

[12]Pena-Casanova J. Alzheimer’s disease assessment scale- cognitive in clinical practice[J]. Int Psychogeriatr，1997，9(Suppl 1)：105-114.

[13]Ware Jr JE，Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection[J]. Med Care，1992，30：473-483.

[14]Zwarts MJ，Bleijenberg G，van Engelen BGM. Clinical neurophysiology of fatigue[J]. Clin Neurophysiol，2008，119：2-10.

[15]Dhawan V，Healy DG，Pal S，et al. Sleep-related problems of Parkinson’s disease[J]. Age and Aging 2006，35：220-228.

[16]Herlofson K，Larsen JP. Measuring fatigue in patients with Parkisnon’s disease- the Fatigue Severity Scale[J]. Eur J Neurol，2002，9(6)：595-600.

[17]Schifitto G，F(xiàn)riedman JH，Oakes D，et al. Fatigue in levodopa-naive subjects with parkinson disease[J]. Neurology，2008，71：481-485.

[18]Fabrizio S，Giovanni A，Roberto C. Prevalence of fatigue in Parkinson’s disease and its clinical correlates[J]. Neurology，2014，83：215-220.

[19]Pavese N，Metta V，Bose SK，et al Fatigue in Parkinson’s disease is linked to striatal and limbic serotonergic dysfunction[J]. Brain，2010，133(11)：3434-3443.

Fatigue and sleep disorders in patients with Parkinson’s disease

QINZhaohui，CHENBiao，GUZhuqin，etal.

(NeurologyDepartement，BeijingJishuitanHospital，Beijing100035，China)

ObjectiveTo assess the frequency and severity of fatigue and sleep disorders in patients with idiopathic Parkinson’s disease(PD) and to study their relation to motor and non-motor symptoms. Methodswe prospectively assessed Fatigue Severity Scale (FSS) score，Pittsburgh sleep quality index (PSQI) in 363 patients with idiopathic PD. Subjects who scored>4 on fatigue severity scale (FSS) were classified as fatigue，≥7 on PSQI were defied as sleep disorder. Motor symptoms and PD severity were assessed using the unified Parkinson’s disease rating scale (UPDRS) and Hoehn&Yahr scale. Other clinical measures，including depression by Center for epidemiological survey depression scale (CESD)，mental function by Alzheimer s Disease assessment scale-cognitive sections (ADAS-Cog)and quality of life by medical outcomes study short form 36 (SF-36)were also evaluated. ResultsOf the total sample，fatigue was found in 61.7%，sleep disorders in 55.1%，both in 37.5% of patients with idiopathic PD. However，based on the selection criteria，87(24%) of patients in the study group reported pathologic fatigue without overlap of sleepiness. In contrast，63 (17%) reported pathological sleepiness without overlap of fatigue. ANOVA testing revealed significant difference in UPDRS part3，levodopa dosage equipments(LDE)and CESD score between predominantly fatigued (high fatigue/low sleepiness) and normal (low fatigue/low sleepiness) groups. In contrast，there was no such significant difference found between predominantly sleepy (high sleepiness/low fatigue) and normal (low fatigue/low sleepiness) groups. Multinomial regression analyses showed that motor subset of UPDRS and CESD scores were the variables that had the predictive value for the occurrence of highly fatigued (high fatigue/low sleepiness vs low fatigue/low sleepiness). However，LDE did not significantly contribute to the model. In contrast，all factors，including UPDRS part3，LDE and CESD did not significantly contribute to the predictive model of highly sleepiness (high sleepiness/low fatigue vs low sleepiness/low fatigue). ConclusionThere is a significant overlap of fatigue and sleepiness，but the two symptoms are differently correlated with the motor symptoms，disease severity and depression. Fatigue and sleepiness are independent manifestations of PD.

Parkinson disease；Sleep disorders；Fatigue

1003-2754(2016)05-0388-04

2016-01-15；

2016-04-16

國家科技部“十一五”科技攻關項目(863)(No. 2006AA02A408)

(1.北京積水潭醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100035；2.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院老年醫(yī)學研究所，北京 100053)

陳彪，E-mail：pc_chan@126.com

R742.5

A