瑞格列奈與米格列奈比較治療2型糖尿病的Meta分析

衛(wèi)晉菲，周　亮，王曉青，張　鑫，王心慧，王明媚 （解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

瑞格列奈與米格列奈比較治療2型糖尿病的Meta分析

衛(wèi)晉菲，周亮，王曉青，張鑫，王心慧，王明媚 （解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

目的：探討比較瑞格列奈與米格列奈治療2型糖尿病的療效和安全性。方法：計算機檢索PubMed、Medline、EMbase、Cochrane圖書館、萬方、維普、CNKI、中國醫(yī)院知識總庫。按照Cochrane Handbook 5.1.0評價系統評價方法查找瑞格列奈和米格列奈治療2型糖尿病的隨機對照試驗（RCT），進行數據提取和質量評價后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果：共納入5個RCT的文獻，390例患者。Meta分析結果顯示：在降低患者糖化血紅蛋白［MD = 0.02，95%CI（- 0.43，0.48），P = 0.92］和空腹血糖［MD = 0.33，95%CI（0.00，0.66），P = 0.05］方面，瑞格列奈組和米格列奈組的差異無統計學意義；在降低餐后2小時血糖［MD = 0.91，95%CI（0.42，1.39），P = 0.000 3］方面，米格列奈組優(yōu)于瑞格列奈組。兩組在胃腸道反應發(fā)生率［OR = 0.61，95%CI（0.15，2.48），P = 0.49］方面的差異沒有統計學意義，但瑞格列奈組低血糖反應［OR = 5.71，95%CI（2.16，15.10），P = 0.000 4］的發(fā)生風險高于米格列奈組。結論：米格列奈在降低餐后2小時血糖方面的效果優(yōu)于瑞格列奈，同時其低血糖反應的發(fā)生率更低。由于受到納入研究質量與樣本數量的限制，此結論有待設計嚴謹、長期隨訪的大樣本臨床隨機對照試驗進一步給予驗證。

瑞格列奈；米格列奈；2型糖尿病；Meta分析；隨機對照試驗

瑞格列奈（repaglinide，REPA）屬于苯甲酸衍生物，具有半磺脲結構，是第一個餐時血糖調節(jié)劑，主要通過阻斷胰島β細胞膜上ATP 敏感的K+通道，使Ca2+通道開放，Ca2+內流，使得胞漿內Ca2+濃度升高，最終刺激胰島素分泌。米格列奈（mitiglinide，MITI）是繼REPA和那格列奈（nateglinide，NATE）后的第三個餐時血糖調節(jié)劑，屬于琥珀酸衍生物，且不含磺脲結構，作用機制與REPA相似。但由于結構差異，MITI對β細胞上ATP敏感的K+通道（SUR1/Kir 6.2）親和力更高，選擇性更強［1］。本文最終納入5項相關的RCT研究進行系統評價，探討REPA與MITI比較治療T2DM的有效性和安全性，為臨床用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 均為REPA與MITI比較的隨機對照試驗（RCT），無論是否多中心、是否采用盲法。

1.1.2研究對象 均為2型糖尿病患者，診斷符合美國糖尿病協會［2］（ADA）的標準；年齡、性別均不限；排除肝腎功能異常、嚴重心功能不全及其他可能影響結局指標的患者。

1.1.3干預措施 試驗組：REPA；對照組：MITI。兩組均采用口服給藥。劑量、療程不限。合并用藥僅限二甲雙胍（MET）。參加試驗患者均為初診糖尿病患者。

1.1.4結局指標 主要結局指標：糖化血紅蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖（2 hPG）；次要結局指標：低血糖反應發(fā)生率、胃腸道反應發(fā)生率。

1.2檢索策略

計算機檢索PubMed（1966年1月 - 2016年6月）、Medline（1966年1月 - 2016年6月）、EMbase（1974年1月 - 2016年6月）、Cochrane圖書館（2016年第2期）、萬方數據庫（1988年1月 - 2016年6月）、VIP（1989年1月 - 2016年6月）、CNKI（1994年1月 -2016年6月）、中國醫(yī)院知識總庫（CHKD）（1979年1月 - 2016年6月）。英文檢索詞包括repaglinide、mitiglinide、novonorm、prandin、type 2 diabetes、randomized controlled trial等；中文檢索詞包括瑞格列奈、米格列奈、諾和龍、孚來迪、2型糖尿病、隨機、對照等。

1.3 質量評價和數據提取

由兩名研究員按照納入和排除標準對文獻進行獨立篩選，建立Excel表格，對文獻相關試驗數據進行提取，包括納入患者的基線情況（年齡、性別、療程等）、干預措施、結局指標等。最后再由兩名研究員對試驗數據進行交叉核對，如遇分歧，交由第三方研究員評定。

根據Jadad評分標準對納入的研究進行質量評價，主要包括：隨機序列產生、隨機化隱藏、盲法實施、撤出或退出情況；分別采用“恰當”、“不清楚”、“不恰當”3個等級進行判斷，“恰當”2分、“不清楚”1分、“不恰當”0分；總分1 ～ 3分為低質量研究，4 ～ 7分為高質量研究。

1.4統計學分析

根據納入研究提供的數據，采用RevMan 5.2軟件進行統計學分析。連續(xù)變量用均數差（MD）表示，非連續(xù)變量用比值比（OR）表示，區(qū)間估計用95%CI表示。各研究間的異質性用χ2檢驗和I2檢驗統計學異質性。當P ＞ 0.1，I2＜ 50%時，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P ＜0.1，I2＞ 50%時，根據異質性來源分亞組進行分析，本研究主要根據是否聯用MET進行亞組分析，來降低異質性；若研究間存在統計學異質性而無臨床異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。此外，敏感性分析采用逐一排除研究、重作Meta分析的方法對納入的各項研究進行分析。

2　結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略檢索出252篇文獻，其中中文文獻89篇，英文文獻163篇，文獻篩選流程及結果見圖1。最終納入5個RCT研究［3-7］，均為中文文獻。

2.2納入研究的基本特征和質量評價

共納入5項研究，共390例患者，納入研究的基本情況，詳見表1。

2.3Meta分析結果

2.3.1HbA1c 2個研究［3-4］報道了兩組治療前后HbA1c水平的變化，共納入患者100例，其中REPA組50例，MITI組50例。P = 0.93（P ＞ 0.10），I2= 0%（I2＜ 50%），各研究結果間無統計學異質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，REPA組與MITI組在降低HbA1c水平方面的差異無統計學意義［MD = 0.02，95%CI（- 0.43，0.48），P = 0.92］，見圖2。

圖2　REPA與MITI治療前后HbA1c差值比較的Meta分析Fig 2　Meta-analysis on difference value of HbA1c in REPA and MITI

2.3.2FPG 5個研究［3-7］報道了兩組治療前后FPG水平的變化，共納入患者390例，其中REPA組195例，MITI組195例。P = 0.22（P ＞ 0.10），I2= 31%（I2＜50%），各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，REPA組和MITI組在降低FPG水平方面的差異無統計學意義［MD = 0.33，95%CI（0.00，0.66），P = 0.05］，見圖3。

圖3　REPA與MITI治療前后FPG差值比較的Meta分析Fig 3　Meta-analysis on difference value of FPG in REPA and MITI

2.3.32 hPG 5個研究［3-7］報道了兩組治療前后2 hPG水平的變化，共納入患者390例，其中REPA組195例，MITI組195例。P = 0.18（P ＞ 0.10），I2= 37%（I2＜ 50%），各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，MITI組在降低2 hPG水平方面的效果優(yōu)于REPA組［MD = 0.91，95%CI（0.42，1.39），P = 0.000 3］，見圖4。

圖4　REPA與MITI治療前后2 hPG差值比較的Meta分析Fig 4　Meta-analysis on difference value of 2 hPG in REPA and MITI

2.3.4低血糖反應 2個研究［6-7］報道了兩組低血糖反應比較情況。異質性檢驗表明P = 0.18（P ＞ 0.10），按照固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，REPA組的低血糖反應發(fā)生率 ［OR = 5.71，95%CI（2.16，15.10），P = 0.000 4］高于MITI組，見圖5。

圖5　REPA與MITI低血糖反應發(fā)生風險的Meta分析Fig 5　Meta-analysis on risk of hypoglycemia in REPA and MITI

2.3.5胃腸道反應 2個研究［3-4］報道了兩組胃腸道反應比較情況。異質性檢驗表明P = 0.16（P ＞ 0.10），按照固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，REPA組的胃腸道反應發(fā)生率［OR = 0.61，95%CI（0.15，2.48），P = 0.49］與MITI組無統計學意義，見圖6。

2.4敏感性分析

圖6　REPA與MITI胃腸道反應發(fā)生風險的Meta分析Fig 6　Meta-analysis on risk of gastrointestinal reactions in REPA and MITI

采用逐一排除研究、重作Meta分析的方法對納入的各項研究進行敏感性分析。結果提示，在FPG指標的研究中，韓艷等［4］的研究會對研究結果造成偏向性影響，即最終結果為［MD = 0.48，95%CI（0.13，0.83），P = 0.008］。其他研究結果按同法進行分析，均沒有使Meta分析合并結果的方向發(fā)生改變，提示結果穩(wěn)定。

2.5偏倚性分析

以樣本含量為縱坐標，效應量（MD）為橫坐標繪制漏斗圖。以納入研究最多且結果穩(wěn)定的2 hPG的差值的變化情況為指標進行分析，見圖7。

圖7　HbA1c水平的倒漏斗圖Fig 7　Invert funnel plot of HbA1c level

3 討論

本次Meta分析結果表明：在降低HbA1c和FPG水平方面REPA組與MITI組的差異無統計學意義。而在降低2 hPG水平方面MITI組的效果優(yōu)于REPA組，這是由于MITI持續(xù)時間短，半衰期短，抑制KATP更快，刺激胰島素分泌更迅速，使得降低餐后血糖的速度和幅度更明顯［8］，并且還能明顯改善餐后血糖漂移程度和全天血糖波動［9-10］。動物實驗［11］和臨床試驗［12-13］也證實，MITI降低餐后血糖的療效更加顯著［14-15］。在不良反應的發(fā)生率方面，Meta分析提示：MITI組的低血糖發(fā)生風險相對較低，這可能是由于MITI的早相促泌更接近胰島素分泌的生理模式，作用時間更短，能夠更好的避免基礎或晚相胰島素分泌的增多，從而減輕餐后高胰島素血癥，降低低血糖發(fā)生的風險［16］。此次研究并未發(fā)現REPA與MITI在胃腸道反應發(fā)生率上有顯著性差異，也未發(fā)現患者因胃腸道方面的不適退出實驗的情況。

本次納入的5項研究中，根據是否聯用MET對納入的研究進行亞組分析，盡管亞組分析有效的降低了組間的異質性，但結果表明，進行敏感性分析后FPG指標的研究結果出現偏向性逆轉，即韓艷等［4］研究是造成FPG結果不穩(wěn)定的因素。分析可能的原因主要有：1）此研究為五項研究中質量最低的，除了隨機分組的提示外，對隨機序列產生、隨機化隱藏、盲法實施、撤出或退出情況等情況均未提及，無形中會增加選擇性偏倚的概率；2）盡管韓艷等［4］研究納入的例數較少，但其在未聯合MET組所占的權重系數卻較李娜等［3］研究大，使得未聯合MET組偏向REPA一側較多，從而導致最終結果出現沒有顯著性差異的情況。但在去除韓艷等［4］研究后，李娜等［3］研究的權重明顯不會對其他3項聯用MET組的研究造成影響，最終導致FPG的結果在MITI組與REPA組之間出現顯著性差異。由于韓艷等［4］研究未對其他研究結果造成偏向性差異，因此，筆者認為不應該以此理由將其整個研究剔除。

偏倚性分析表明：本次Meta分析的結果存在一定程度的發(fā)表偏倚。理論上，若被納入的各獨立研究無發(fā)表偏倚，圖形呈現倒置對稱的漏斗形［17］。圖7顯示，雖然被研究的效應點分布在漏斗圖兩側，且漏斗圖也相對較為完整，但其對稱性并不是很好。

本研究的局限性：1）納入研究較少（5項），且均為中文文獻。主要是因為MITI目前僅在日本、中國等國家上市，在美國、歐洲等地區(qū)正處于Ⅲ期臨床試驗評估階段［18］，且在僅有的外文文獻中也并未搜索到相關的研究（導致發(fā)表偏倚增加）；2）樣本量不大（會增加估計效應量的變異程度），研究周期均偏短（12 ～16周），一些長期用藥后出現的不良反應及并發(fā)癥指標很難得到監(jiān)測；3）所納入的結局指標為基本的血糖值，缺少防止或延緩并發(fā)癥的數據［19］。胰島素抵抗源于氧化應激［20］，而氧化應激在T2DM并發(fā)癥的發(fā)病機制中起著重要作用［21］。因此，其結論仍需更多大樣本、多中心、長療程的臨床隨機對照試驗進一步證實。

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Meta-analysis of repaglinide versus mitiglinide in treatment of type 2 diabetes

WEI Jin-fei， ZHOU Liang， WANG Xiao-qing， ZHANG Xin， WANG Xin-hui， WANG Ming-mei（First Hospital Affliated to General Hospital of PLA， Beijing 100048， China）

Objective： To evaluate the efficacy and safety of repaglinide versus mitiglinide in type 2 diabetes （T2DM）. Methods： PubMed， Medline， EMbase， Cochrane Library， Wanfang， VIP， CNKI and CHKD databases were retrieved. The data about randomized controlled trials （RCTs） of repaglinide and mitiglinide in type 2 diabetes treatment was collected and assessed by Cochrane Handbook 5.1.0 collaboration system， and then meta-analysis was performed using RevMan 5.2 software. Results： A total of 5 RCTs including 390 patients met the inclusion criteria. The results of meta-analysis showed that the effects of repaglinide in lowering HbAlc ［MD = 0.02， 95%CI（- 0.43， 0.48）， P = 0.92］ and FPG ［MD = 0.33， 95%CI （0.00， 0.66）， P = 0.05］ were similar to those of mitiglinide. Mitiglinide significantly reduced 2 hPG ［MD = 0.91， 95%CI（0.42， 1.39）， P = 0.000 3］ comparing with repaglinide. No significant difference was observed in gastrointestinal discomfort ［OR = 0.61， 95%CI（0.15， 2.48）， P = 0.49］ between the two groups， but the risk of hypoglycemia ［OR = 5.71， 95%CI（2.16， 15.10）， P = 0.000 4］ in repaglinide group was higher than that of mitiglinide group. Conclusion： In the treatment of T2DM， mitiglinide showed more effective in 2 hPG and lower risk of hypoglycemia than repaglinide. Limited by the methodological quality and sample amount of included studies， this conclusion needs to be verified by large sample， strict design and long-term follow-up RCTs.

Repaglinide； Mitiglinide； Type 2 diabetes； Meta-analysis； Randomized controlled trial

R977.1+5

A

1672 - 8157（2016）05 - 0263 - 05

“十二五”國家科技支撐計劃課題項目（2013BAI06B04）

周亮，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：zhoul304@163.com

衛(wèi)晉菲，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：weijinfei060@hotmail.com

（2016-05-24

2016-07-14）