莫西沙星相關(guān)性肝損害及血細(xì)胞減少的自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究

賈王平，郭代紅，朱　曼，寇　煒，王嘯宇（解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

莫西沙星相關(guān)性肝損害及血細(xì)胞減少的自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究

賈王平，郭代紅，朱曼，寇煒，王嘯宇（解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

目的：利用“住院患者ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”分析莫西沙星致肝損害和血細(xì)胞減少的發(fā)生規(guī)律。方法：借助系統(tǒng)回顧性調(diào)取我院2016年1 - 6月期間使用莫西沙星的住院患者病歷，設(shè)置“肝功能”“血小板”“血紅蛋白”“白細(xì)胞”四個(gè)模塊的事件配置器參數(shù)，分析系統(tǒng)陽(yáng)性報(bào)警病例及各ADR發(fā)生率，并對(duì)莫西沙星致肝損害的相關(guān)因素進(jìn)行分析。結(jié)果：2263例次莫西沙星用藥患者的自動(dòng)監(jiān)測(cè)，每個(gè)模塊平均用時(shí)約10 min；經(jīng)臨床藥師再評(píng)估，四個(gè)模塊陽(yáng)性報(bào)警率分別為54.55%、47.06%、52.94%、47.62%；ADR發(fā)生率分別為4.70%、0.54%、3.26%、0.98%。莫西沙星致肝損害在老年患者與非老年患者中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但男性患者比女性患者更容易發(fā)生肝損害。結(jié)論：專項(xiàng)軟件系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)莫西沙星相關(guān)性肝損害和血細(xì)胞減少等多個(gè)ADR的自動(dòng)監(jiān)測(cè)，篩選速度快，準(zhǔn)確率較高；且能夠初步預(yù)測(cè)ADR發(fā)生特征和相關(guān)因素，有助于降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。

莫西沙星；肝損害；血細(xì)胞減少；藥品不良反應(yīng)；自動(dòng)監(jiān)測(cè)

鹽酸莫西沙星屬于第四代氟喹諾酮類廣譜抗菌藥物，臨床上主要用于治療成人（≥18歲）上呼吸道和下呼吸道感染以及皮膚和軟組織感染等。隨著莫西沙星在臨床上的廣泛應(yīng)用，相關(guān)的藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)道也不斷增多；常見(jiàn)ADR有頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高等；少見(jiàn)ADR有血小板減少癥、貧血、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥等。我院自主研發(fā)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱“系統(tǒng)”），可以實(shí)現(xiàn)藥品不良事件（ADE）自動(dòng)識(shí)別和輔助評(píng)估［1-2］。本研究擬借助該系統(tǒng)，開(kāi)展對(duì)住院患者莫西沙星致相關(guān)性肝損害、血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少等多個(gè)ADR的自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究，并初步探索莫西沙星致肝損害的相關(guān)因素。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

1.2四個(gè)模塊自動(dòng)監(jiān)測(cè)的事件配置器參數(shù)設(shè)置

參照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的《藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南》（征求意見(jiàn)稿）［3］，在“肝功能”“血小板”“血紅蛋白”“白細(xì)胞”事件配置器母版的基礎(chǔ)上，根據(jù)莫西沙星發(fā)生相應(yīng)ADR的特點(diǎn)調(diào)整參數(shù)，包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、篩選標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分級(jí)。

1.2.1病例入選標(biāo)準(zhǔn) 四個(gè)事件配置器入選標(biāo)準(zhǔn)相同，均為經(jīng)靜脈途徑使用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（拜復(fù)樂(lè)，簡(jiǎn)稱莫西沙星）。

1.2.2病例排除標(biāo)準(zhǔn) 四個(gè)事件配置器均排除檢驗(yàn)

指標(biāo)缺失，其他排除條件詳見(jiàn)表1。

1.2.3病例篩選標(biāo)準(zhǔn) 見(jiàn)表2。

1.2.4嚴(yán)重程度分級(jí)肝損害嚴(yán)重程度分級(jí)如下：輕度肝損害：ALT異常伴21 μmol·L-1＜ TB ≤105 μmol·L-1；病人無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀。重度肝損害：ALT ≥ 400 IU·L-1，伴105 μmol·L-1＜ TB ≤ 210 μmol·L-1，病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。肝衰竭：（1）膽紅素平均每天上升17 μmol·L-1或總數(shù)大于10倍正常值上限；（2）凝血酶原活動(dòng)度＜ 40%；（3）癥狀進(jìn)行性加重，極度乏力、厭食、嘔吐；（4）出現(xiàn)各種嚴(yán)重并發(fā)癥，包括腹水、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等。（1）（2）為必須條件。血細(xì)胞嚴(yán)重程度分級(jí)詳見(jiàn)表3，其中3級(jí)以上屬于嚴(yán)重ADR。

一場(chǎng)大戰(zhàn)驚動(dòng)了錢(qián)鎮(zhèn)長(zhǎng)。他終于出來(lái)了。鎮(zhèn)長(zhǎng)把保安拉開(kāi)，訓(xùn)斥道：你是保安，不是保亂，怎么連這點(diǎn)規(guī)矩都不懂！錢(qián)鎮(zhèn)長(zhǎng)拉起地上的人，這才看清，原來(lái)是牛皮糖。牛皮爹，是您啊。怎么跑到這里來(lái)鬧場(chǎng)火呢。

1.3評(píng)價(jià)內(nèi)容

基于系統(tǒng)的自動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果，由兩名臨床藥師分別對(duì)自動(dòng)監(jiān)測(cè)篩查出的報(bào)警病例進(jìn)行人工評(píng)價(jià)，最終確定陽(yáng)性病例，分析系統(tǒng)四個(gè)模塊的陽(yáng)性報(bào)警率及ADR發(fā)生率，并對(duì)莫西沙星致肝損害的相關(guān)因素進(jìn)行分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Microsoft Excel 2013對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理；采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對(duì)計(jì)數(shù)變量采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05。

2　結(jié)果

2.1肝損害病例自動(dòng)篩查及再評(píng)價(jià)結(jié)果

系統(tǒng)用時(shí)612 s完成莫西沙星用藥患者2136例、2263例次的肝損害自動(dòng)監(jiān)測(cè)工作。其中系統(tǒng)自動(dòng)排除475例次（如指標(biāo)缺失、診斷混雜等），入選篩查1788例次（男性1024例次，女性764例次），報(bào)警154例次。最終經(jīng)臨床藥師人工評(píng)價(jià)陽(yáng)性為84例次，陽(yáng)性報(bào)警率為54.55%，ADR發(fā)生率為4.70%，其中8例輕度肝損害，無(wú)重度肝損傷、肝衰竭病例。

表1　病例排除標(biāo)準(zhǔn)Tab 1　The exclusion standard of cases

表2　病例篩選標(biāo)準(zhǔn)Tab 2　The selected standard of cases

表3　血細(xì)胞減少嚴(yán)重程度分級(jí)Tab 3　The severity classification of hypocytosis

2.2血細(xì)胞減少病例自動(dòng)篩查及再評(píng)價(jià)結(jié)果

血細(xì)胞減少分為“血小板”“血紅蛋白”“白細(xì)胞”三個(gè)監(jiān)測(cè)模塊，系統(tǒng)自動(dòng)監(jiān)測(cè)用時(shí)分別為612 s、550 s、630 s。自動(dòng)篩查及再評(píng)價(jià)結(jié)果詳見(jiàn)表4，嚴(yán)重程度分級(jí)詳見(jiàn)表5。

2.3莫西沙星致肝損害的相關(guān)因素分析

對(duì)莫西沙星致肝損害的年齡、性別兩個(gè)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示男女患者間存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異（P = 0.014），但在老年患者與非老年患者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞ 0.05）。詳見(jiàn)表6。

表4　血細(xì)胞減少自動(dòng)篩查及再評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 4　The re-evaluation result of hypocytosis caused by moxifloxacin

表5　血細(xì)胞減少嚴(yán)重程度分級(jí)結(jié)果Tab 5　The severity classification result of hypocytosis

表6　莫西沙星致肝損害的影響因素分析Tab 6　Analysis of related factors about hepatic impairment caused by moxifloxacin

3　討論

3.1系統(tǒng)監(jiān)測(cè)效能分析

記錄2263例次患者的自動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估的過(guò)程，“肝功能”“血小板”“血紅蛋白”“白細(xì)胞”每個(gè)模塊用時(shí)均在10 min左右，陽(yáng)性報(bào)警率分別為54.55%、47.06%、52.94%、47.62%。相比人工篩查節(jié)省了大量的時(shí)間人力，具有極高的監(jiān)測(cè)效率；同時(shí)系統(tǒng)也具備有較高的報(bào)警準(zhǔn)確率，可有效發(fā)現(xiàn)ADR。系統(tǒng)自動(dòng)報(bào)警病例經(jīng)臨床藥師再評(píng)估后，判定為可能無(wú)關(guān)與無(wú)法評(píng)價(jià)的病例中，大多是因?yàn)榛颊卟∏檫M(jìn)展復(fù)雜，且合并重癥感染、多重用藥等，而無(wú)法準(zhǔn)確判斷為莫西沙星關(guān)聯(lián)性ADR。此外四個(gè)模塊均是基于觸發(fā)器原理的量化指標(biāo)推算，尚無(wú)法“關(guān)聯(lián)”識(shí)別電子病歷中諸如“極度乏力、厭食、嘔吐”等文本描述，對(duì)重度肝損害與肝衰竭中的癥狀與體征描述的判斷尚有賴于人工甄別。

3.2系統(tǒng)監(jiān)測(cè)結(jié)果分析

莫西沙星說(shuō)明書(shū)中肝損害發(fā)生率范圍在0.1% ～1%。國(guó)外文獻(xiàn)研究表明［4-5］，莫西沙星的相關(guān)性肝損害發(fā)生率為0.1% ～ 7.3%。本研究結(jié)果顯示，莫西沙星相關(guān)性肝損害的發(fā)生率為4.70%，明顯高于說(shuō)明書(shū)的發(fā)生率，但在已報(bào)道的發(fā)生率范圍內(nèi)。另外目前肝功能異常、肝損害的排除標(biāo)準(zhǔn)及篩選標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，可能也是差異產(chǎn)生的原因之一。

莫西沙星說(shuō)明書(shū)中記載貧血、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥三種ADR發(fā)生率范圍均在0.1% ～ 1%。本研究結(jié)果顯示，白細(xì)胞減少的發(fā)生率為0.98%，血小板減少的發(fā)生率為0.54%，與說(shuō)明書(shū)的發(fā)生率相似，也與國(guó)外報(bào)道類似［5］。但貧血的發(fā)生率3.26%，高于說(shuō)明書(shū)的發(fā)生率，也高于國(guó)外報(bào)道的貧血發(fā)生率1.1%［5］。分析原因可能是由于研究中36例陽(yáng)性病例中老年人占2/3，老年患者多有基礎(chǔ)疾病，身體弱，營(yíng)養(yǎng)差，更容易出現(xiàn)貧血。也不排除真實(shí)世界中莫西沙星致貧血發(fā)生率確實(shí)較高，有待大樣本深入研究加以驗(yàn)證。

3.3莫西沙星相關(guān)性肝損害的危險(xiǎn)因素分析

莫西沙星藥品說(shuō)明書(shū)中提示老年人使用莫西沙星不必要調(diào)整用藥劑量。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道莫西沙星導(dǎo)致的ADR在≤65歲、65 ～ 74歲、≥75歲三個(gè)不同年齡段無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異［6］。本研究對(duì)莫西沙星致肝損害的年齡因素進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析亦為同樣結(jié)論，可能與莫西沙星的藥代動(dòng)力學(xué)不受年齡的影響相關(guān)［7］；但對(duì)莫西沙星致肝損害的性別因素進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，男性患者較女性患者更容易出現(xiàn)肝損害，分析可能與男性患者生活習(xí)慣不規(guī)律、飲食偏好、飲酒較多等，導(dǎo)致肝功能狀態(tài)不良以及脂肪肝有關(guān)，原因尚需進(jìn)一步證實(shí)。

總之，借助專項(xiàng)軟件系統(tǒng)實(shí)施莫西沙星相關(guān)性肝損害、血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少等多個(gè)ADR的自動(dòng)監(jiān)測(cè)，病例篩選速度快、報(bào)警準(zhǔn)確率高，數(shù)據(jù)回溯性好，能夠深化分析性別和年齡等因素相關(guān)性，有助于ADR的早期發(fā)現(xiàn)。但系統(tǒng)的改進(jìn)升級(jí)需要與時(shí)俱進(jìn)。2016年5月FDA發(fā)布信息，氟喹諾酮類藥物可能致殘及并發(fā)多種永久性嚴(yán)重ADR，這些ADR包括肌腱炎、肌腱斷裂、重癥肌無(wú)力惡化等［8］。而針對(duì)性開(kāi)發(fā)能夠“關(guān)聯(lián)”識(shí)別這些文本與詞集的功能，將會(huì)進(jìn)一步拓展系統(tǒng)自動(dòng)監(jiān)測(cè)的范圍。

［1］ 陳超，郭代紅，劉皈陽(yáng)，等.醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的優(yōu)化實(shí)踐［J］.中國(guó)藥物警戒，2010，7（3）：164-168.

［2］ 陳超，郭代紅，薛萬(wàn)國(guó)，等.住院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)的研發(fā)［J］.中國(guó)藥物警戒，2013，10（7）：411-414，418.

［3］ 國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心.藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南（征求意見(jiàn)稿）［S］.監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)綜［2016］77號(hào).

［4］ Tulkens PM， Arvis P， Kruesmann F. Moxifloxacin safety： an analysis of 14 years of clinical data［J］. Drugs R D， 2012， 12（2）： 71-100.

［5］ Moxifloxacin hydrochloride injection， solution［EB/OL］.［2016-07-01］. https：//dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo. cfm？setid=a4e28b09-714b-46e7-b4e6-0163cad78fc5.

［6］ Andriole VT， Haverstock DC， Choudhri SH. Retrospective analysis of the safety profile of oral moxifloxacin in elderly patients enrolled in clinical trials［J］. Drug Saf， 2005， 28（5）： 443-452.

［7］ Stahlmann R， Lode H. Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly： an update［J］. Drugs Aging， 2010， 27（3）： 193-209.

［8］ FDA Drug Safety Communication： FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects［EB/OL］.［2016-07-01］. http：//www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm511530.htm.

The automatic surveillance of moxifloxacin-related hepatic impairment and hypocytosis cases

JIA Wang-ping， GUO Dai-hong， ZHU Man， KOU Wei， WANG Xiao-yu（Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

Objective： To analyze the regularity of hepatic impairment and hypocytosis caused by moxifloxacin using inpatient's active monitoring and assessment system of adverse drug events. Methods： The data of hospitalized patients in our hospital from January to June in 2016 were extracted and analyzed retrospectively. Event configuration parameters for liver function，blood platelet， hemoglobin， white blood cell were set， and positive warning rate， incidence rate of adverse drug reactions were analyzed. Related factors of hepatic impairment and hypocytosis caused by moxifloxacin were analyzed. Results： A total of 2263 cases using moxifloxacin were automatically monitored， and the runtime of this system was about 10 minutes every model. After manual re-evaluation by clinical pharmacists， the positive predictive value of liver function， blood platelet， hemoglobin， white blood cell was 54.55%， 47.06%， 52.94%， 47.62% respectively， and the incidence rate of them was 4.70%， 0.54%， 3.26%， 0.98% respectively. There was no significant difference in incidence of hepatic impairment caused by moxifloxacin between elderly patients and non-older patients in this study， but male patients are more vulnerable to hepatic impairment caused by moxifloxacin than female patients. Conclusion： The automatic surveillance of hepatic impairment and hypocytosis caused by moxifloxacin can be realized by this system with high speed and accuracy. It also can be used for predicting the characteristics and related factors of adverse drug reaction of moxifloxacin， which can help to reduce the risk of clinical medication.

Moxifloxacin； Hepatic impairment； Hypocytosis； Adverse drug reaction； Automatic surveillance

R969.4

A

1672 - 8157（2016）05 - 0306 - 04

2014年全軍后勤科研重點(diǎn)項(xiàng)目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)與藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com

賈王平，男，藥師，碩士研究生，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：18519196066@163.com

（2016-07-05

2016-07-20）

2014年全軍后勤科研重點(diǎn)項(xiàng)目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)與藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com

趙粟裕，男，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：406805595@qq.com