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    不同溶出介質中辛伐他汀的平衡溶解度和表觀油水分配系數測定

    2016-11-11 02:34:58王素珍李榮榮岳雪董惠鈞
    中國藥業(yè) 2016年12期
    關鍵詞:辛醇溶解度油水

    王素珍,李榮榮,岳雪,董惠鈞

    (聊城大學藥學院,山東聊城252000)

    不同溶出介質中辛伐他汀的平衡溶解度和表觀油水分配系數測定

    王素珍,李榮榮,岳雪,董惠鈞

    (聊城大學藥學院,山東聊城252000)

    目的測定辛伐他汀在11種不同溶出介質中的平衡溶解度及在正辛醇-水/緩沖液體系中的表觀油水分配系數,為辛伐他汀新劑型的研究開發(fā)提供參考。方法采用高效液相色譜(HPLC)法測定辛伐他汀在11種不同溶出介質中的平衡溶解度;采用搖瓶法測定辛伐他汀的表觀油水分配系數。結果辛伐他汀在不同pH緩沖液中平衡溶解度無顯著性差異,表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SDS)的加入可使辛伐他汀的平衡溶解度增大約70倍,達到130 mg/L。辛伐他汀在不同pH緩沖液中的表觀油水分配系數P約為2.5(lg P= 0.39),無顯著性差異。結論辛伐他汀水溶性差,屬生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類藥物,表面活性劑如SDS能顯著增加辛伐他汀在水中的溶解度。辛伐他汀的油水分配系數不受pH的影響。

    辛伐他??;平衡溶解度;表觀油水分配系數;高效液相色譜法

    辛伐他汀是土曲霉代謝物洛伐他汀的全合成產物,為前體藥物,口服后在體內代謝成為活性酸——辛伐他汀酸而發(fā)揮作用[1]。其可競爭性抑制肝細胞內3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活性,從而減少內源性總膽固醇的生物合成總量,同劑量條件下療效優(yōu)于洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等HMG-CoA還原酶抑制劑,是治療高脂血癥、腦中風等心腦血管疾病的首選藥物之一[2-3]。辛伐他汀除能有效降低血清膽固醇水平外,還能緩解冠狀動脈彌漫性和局灶性病變的發(fā)展[4],長期服用能降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心?。┑陌l(fā)病率和死亡率,為防治冠心病的一線藥物[5-6]。目前,辛伐他汀的主要劑型有普通片、分散片、膠囊、滴丸、干混懸劑、咀嚼片,由于其為難溶性藥物,在體內溶解性差,從而導致其生物利用度低,體外溶出評價差異大。故研究辛伐他汀的溶解性質,對于提高其口服生物利用度具有重要意義。本研究中考察了辛伐他汀在不同溶出介質中的平衡溶解度,并測定了其表觀油水分配系數,旨在為改善辛伐他汀生物利用度、提高其藥效、開發(fā)研制新劑型和體內外評價提供參考?,F報道如下。

    1 儀器與試藥

    1.1儀器

    S-3100型紫外分光光度計(韓國新科公司);Waters高效液相色譜儀(美國Waters公司);FE20型pH計(上海梅特勒-托利多公司);5424R型臺式高速離心機(德國Eppendorf公司);超純水儀(美國Millipore公司);FBS224型電子分析天平(上海舜宇恒平科學儀器有限公司);DZF型真空干燥箱(上海精宏實驗設備有限公司);Vortex3000型渦旋振蕩器(德國Wiggens公司);KQ5200V型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);HH系列數顯恒溫水浴鍋(金壇市科析儀器有限公司)。

    1.2試藥

    辛伐他汀原料藥(浙江海正藥業(yè)有限公司,批號為B2140816);辛伐他汀對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號為100601-201003);正辛醇、氫氧化鈉、鹽酸(分析純,萊陽經濟技術開發(fā)區(qū)精細化工廠);生物級胃蛋白酶(南京奧多福尼生物科技有限公司);乙腈為色譜純,十二烷基硫酸鈉為分析純,均購自天津市大茂化學試劑廠;磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、冰醋酸、乙酸鈉(分析純,天津市福晨化學試劑廠);磷酸(分析純,天津市科密歐試劑有限公司)。

    2 方法與結果

    2.1高效液相色譜(HPLC)法測定及驗證

    2.1.1色譜條件

    色譜柱:Agilent-EclipseXDB-Phenyl-C18柱(250mm× 4.6 mm,5 μm);流動相:乙腈-0.01 mol/L磷酸二氫鉀溶液(60∶40,用磷酸調節(jié)pH至4.0);檢測波長:238 nm;流速:1.0 mL/min;柱溫:室溫;進樣量:10 μL。

    2.1.2溶液制備

    分別精密稱取真空干燥至恒重的辛伐他汀對照品10 mg,置100 mL容量瓶中,加流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得辛伐他汀對照品貯備液。

    2.1.3方法學考察

    專屬性試驗:分別將流動相和辛伐他汀對照品溶液進樣測定,其高效液相色譜圖見圖1??梢?,溶劑峰無吸收,可與辛伐他汀主峰完全分開,在此色譜條件下溶劑不影響辛伐他汀的測定,表明該方法專屬性較強。

    圖1 專屬性試驗高效液相色譜圖

    線性關系考察:取2.1.2項下對照品貯備液,采用稀釋法分別配制質量濃度為25,50,75,100,150,200 mg/L的標準系列溶液,分別取10 μL進樣測定,記錄峰面積。以辛伐他汀質量濃度(ρ,mg/L)為橫坐標、峰面積(A)為縱坐標進行線性回歸,得回歸方程A=27894 ρ+ 48.671(R2=0.999 9)。結果表明,辛伐他汀質量濃度在25~200 mg/L范圍內與峰面積呈良好線性關系,見圖2。

    精密度試驗:精密稱取辛伐他汀對照品,用甲醇配制成質量濃度分別為50 mg/L和100 mg/L的辛伐他汀溶液,分別在1 d內測定6次,得日內RSD,分別為0.13%和1.61%,均低于2.00%,表明儀器精密度良好。

    加樣回收試驗:精密稱取同一批已知含量的樣品,配制高、中、低質量濃度的樣品溶液各2份,分別取10 μL進樣測定,再精密稱取對照品6份,每份5.0 mg,分別加入上述樣品溶液中,按擬訂色譜條件進樣測定,計算加樣回收率。結果見表1。

    圖2 辛伐他汀標準曲線圖

    表1 辛伐他汀加樣回收試驗結果(n=2)

    2.1.4最低定量限及檢測限確定

    配制10 mg/L的辛伐他汀對照品溶液,測定峰高,繼續(xù)稀釋,使辛伐他汀峰高為噪音的10倍時,該濃度為最低定量限,經測定,最低定量限為0.5 mg/L。繼續(xù)稀釋使辛伐他汀峰高為噪音的3倍時,該濃度為檢測限,經測定,檢測限為0.2 mg/L。

    2.2平衡溶解度測定

    2.2.1不同緩沖液配制[7]

    參照文獻[7]配制以下11種緩沖液:0.1 mol/L氯化氫溶液(HCl);SGFsp(不含胃蛋白酶的模擬胃液,pH=1.2緩沖液);人工胃液(SGF);pH=2.0緩沖液;pH=3.0緩沖液;pH=4.0緩沖液;pH=5.0緩沖液;SIFsp(含胰酶的模擬腸液,pH=6.8緩沖液);蒸餾水;pH=7.5緩沖液;Na-SIFsp(pH=6.8)+0.2%(0.5%)十二烷基硫酸鈉(SDS)。

    2.2.2平衡飽和溶液配制[7]

    精密稱取辛伐他汀原料藥50 mg,置離心管(EP管)中,分別加入不同緩沖液1 mL,超聲2 h,水浴37℃放置24 h,使其平衡,得平衡飽和溶液。

    2.2.3平衡溶解度測定

    分別取辛伐他汀平衡飽和溶液測定濃度并計算平衡溶解度,見表2。辛伐他汀在未加表面活性劑的10種介質溶液中的平衡溶解度相差不大,為1.11~1.79 mg/L;當加入SDS后辛伐他汀的溶解度顯著增加,達到130.90 mg/L,增加70多倍。

    表2 辛伐他汀在不同介質溶液中的平衡溶解度(mg/L)

    2.3表觀油水分配系數測定[8]

    2.3.1供試品溶液

    分別配制4種不同pH緩沖液(pH=1.0,4.0,6.0,6.8),再分別精確稱取辛伐他汀原料藥20 mg溶于50 mL上述不同pH緩沖液中,渦旋振蕩5 min,水浴37℃放置24 h,靜置過濾,得供試品溶液,分別取10 μL測定濃度,得供試液濃度(C1)。

    2.3.2表觀油水分配系數測定溶液

    制備不同pH緩沖液飽和正辛醇:分別取5 mL正辛醇與等量的不同pH緩沖液混合,渦旋振蕩5 min,水浴37℃放置24 h,靜置分層,上層即為不同pH緩沖液飽和正辛醇。精密量取相應pH緩沖液溶解的供試品溶液2.0 mL和相應pH緩沖液飽和正辛醇2.0 mL,混合,渦旋振蕩2 min,水浴37℃放置24 h,靜置分層,取下層緩沖液水層10 μL測定辛伐他汀濃度,得水相平衡濃度(C2)。

    2.3.3測定結果

    根據表觀油水分配系數公式Papp=(C1-C2)/C2計算得辛伐他汀在不同緩沖液中的表觀油水分配系數。結果表明,辛伐他汀在pH=1.0的緩沖液中表觀油水分配系數最大,在pH=6.0的緩沖液中最小,但差異不明顯(圖3)。

    圖3 不同pH緩沖液中的表觀油水分配系數

    3 討論

    藥物的表觀油水分配系數和溶解度與藥物的體內吸收密切相關,可為研發(fā)新劑型提供重要參數。同時,對藥物的溶解性和表觀油水分配系數的研究在藥物分析、藥物一致性評價中也有重要意義。目前尚未見有關辛伐他汀平衡溶解度和表觀油水分配系數測定的文獻報道。藥物除了靜脈注射給藥外,其他給藥方式均要經過吸收才能進入血液,如口服給藥,藥物在吸收前須先崩解、釋放、溶解在胃腸道消化液中,然后才能以被動擴散或主動轉運等吸收機制通過消化道黏膜,進入血液循環(huán)[9],且與藥物本身的水溶性及脂溶性有關[10]。故藥物在體內的吸收、分布、轉運與藥物的油水分配系數和溶解度有關。

    平衡溶解度是指一定溫度和壓力下,一定體積的溶劑中達到飽和時溶解的最大藥量,是衡量藥物溶解性能的重要指標[11]。本試驗中通過HPLC法測定了辛伐他汀在pH=1.0,2.0,4.0,5.0緩沖液和水等11種不同介質中的平衡溶解度,結果表明,辛伐他汀在水中和其他不同pH緩沖液的平衡溶解度無顯著性差異,且溶解度均較低,但當添加了表面活性劑SDS后辛伐他汀的溶解度顯著增加,可達到原來的70多倍。故可考慮在新劑型開發(fā)中加入SDS、吐溫等表面活性劑,增加辛伐他汀在體內的溶解度,提高其生物利用度。

    另外,藥物在體內的吸收、分布、轉運與藥物的脂溶性有關,脂溶性較好的藥物其生物膜透過性能也較好,有利于藥物的吸收,從而提高生物利用度。表觀油水分配系數能反映藥物在胃腸道中的吸收速度和程度,只有具有適當脂溶性和水溶性的藥物才較易通過生物脂質雙分子膜而被吸收進入機體內發(fā)揮療效。

    在體外測定藥物的表觀油水分配系數,即可模擬藥物在生物體內水相和生物相之間的分配情況,從而預測其在腸道中的吸收情況[12]。根據表觀油水分配系數的對數值(lg P)預測藥物的胃腸道吸收及經皮滲透行為[13-15]。但藥物的吸收與lg P之間并不成比例,通常認為lg P在1~4范圍內有利于藥物的吸收[16]。由于正辛醇的溶解度參數與生物膜整體的溶解度參數相似,故通常選擇正辛醇模擬生物膜[17]。本試驗中測定了辛伐他汀在正辛醇-不同pH緩沖液中的表觀油水分配系數,結果表明,辛伐他汀在pH為1.0~6.8時,其表觀油水分配系數均大于2,脂溶性高,且不隨pH的變化而變化。

    綜上所述,辛伐他汀水溶性較差,且在水中不發(fā)生分離,脂溶性高,在生物學藥劑學分類系統(tǒng)中屬于生物藥劑學分析系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類,即低溶解性、高滲透性。故如何提高辛伐他汀在生物體內的溶解性,并使其在體內被充分吸收,提高藥物的生物利用度,是辛伐他汀新劑型研究工作的核心。

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    Determination of Equilibrium Solubility of Simvastatin in Various Buffers and Its Apparent Oil/Water Partition Coefficient

    Wang Suzhen,Li Rongrong,Yue Xue,Dong Huijun
    (School of Pharmacy,Liaocheng University,Liaocheng,Shandong,China252000)

    ObjectiveTo determine the equilibrium solubility of simvastatin in 11 kinds of buffers and its partition coefficients for the n-octanol-water/buffer solutionsystem,toprovidereferencefor theresearchanddevelopmentofnewformulationsofsimvastatin.MethodsThe HPLC method was established and used to detect the concentration of simvastatin in 11 kinds of buffers;the partition coefficients for the n-octanol-water/buffer solution systems of simvastatin were determined by shaking flask method.Results Simvastatin show no difference in solution of equilibrium solubility in different pH buffer.Addition of surfactant can increase the equilibrium solubility of simvastatin by 70 fold,reaching 130 mg/L.Simvastatin had similar oil-water partition coefficient of about 2.5 in different pH buffer(lg P=0.39),with no significant difference.ConclusionSimvastatin is a hydrophobic drug and has poor solubility in water,which belongs to BCSⅡdrugs.Surfactant such as SDS canincrease its solubility in water significantly.Oil-water partition coefficient of Simvastatin is not affected by pH.

    Simvastatin;equilibrium solubility;apparent oil/water partition coefficient;HPLC

    R927.1;R972+.6

    A

    1006-4931(2016)12-0035-04

    王素珍(1989-),女,碩士研究生,研究方向為藥物分析和一致性評價,(電子信箱)1315879113@qq.com;董惠鈞,副教授,研究方向為生物制藥,本文通訊作者,(電子信箱)donghuijun_747@ 163.com。

    (2015-10-14;

    2016-02-25)

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