西洋參三七黃芪膠囊的制劑工藝研究

王賢英，謝香菊，王鈞，李勝容

（重慶市中藥研究院，重慶400065）

西洋參三七黃芪膠囊的制劑工藝研究

王賢英，謝香菊，王鈞，李勝容

（重慶市中藥研究院，重慶400065）

目的優(yōu)化西洋參三七黃芪膠囊的制劑工藝。方法采用單因素試驗(yàn)，以休止角、堆密度、吸濕性、臨界相對濕度為考察指標(biāo)，篩選制粒最佳輔料、配比及最佳制劑工藝，并確定膠囊型號及裝量。結(jié)果最佳制劑工藝條件為西洋參粉、三七粉、黃芪浸膏與淀粉按11∶11∶16∶5的比例混勻，過20目篩制粒；所制顆粒流動性適中，臨界相對濕度為65%，堆密度為0.502 6 g/mL，選用0號膠囊，每粒裝0.35 g。結(jié)論該制劑工藝合理、可行，可為大生產(chǎn)提供科學(xué)依據(jù)。

西洋參三七黃芪膠囊；制劑工藝；臨界相對濕度

西洋參三七黃芪膠囊由西洋參、三七、黃芪組方，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力。方中西洋參為五加科植物西洋參Panax quinquefolium L.的干燥根，具有滋陰補(bǔ)氣、寧神益智、清熱生津、降火消暑的功效，為傳統(tǒng)保健中藥，含多種化學(xué)成分，其中的西洋參皂苷（Panax quinquefolium saponin，PQS）和西洋參多糖（Panax quinquefolium polysaccharide，PQP）均能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能［1-2］。方中三七為五加科人參屬植物三七Panax notoginseng F.H.chen的塊根，具有止血、散瘀、消腫、止痛等功效，其主要活性成分三七皂苷（Panax notoginoside，PNS）具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力的功效［3-4］。方中黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalusmembranaceus（Fisch.）Bunge var.mongholicus（Bunge）Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bunge var.mongholicus（Bunge）的根，具有補(bǔ)氣固表、利水消腫和生肌的作用，其主要活性成分黃芪多糖（Astragalus polysaccharide，APS）具有增強(qiáng)免疫力的作用［5-7］。因方中藥味以皂苷類、糖類成分較多，易吸潮且黏度大，故本研究中以臨界相對濕度、吸濕性、休止角、堆密度為考察指標(biāo)［8］，對原輔料比例及制劑工藝進(jìn)行篩選，確定膠囊型號及裝藥量?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　儀器與試藥

1.1儀器

101型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海一恒科技有限公司）；FA2004型電子分析天平（沈陽龍騰電子有限公司）；干燥器、扁平稱量瓶（40 mm×25 mm）。

1.2試藥

西洋參粉、三七粉及黃芪浸膏（自制）；淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、糊精、微粉硅膠（曲阜市藥用輔料有限公司）均為藥用，其他試劑均為分析純。西洋參Panax quinquefolium L Panax quinquefolins L.、三七Panax pseudoginseng Wall.var.notoginseng（Burkill）Hoo et Tseng和黃芪Astragalus membranaceus（Fisch）Bunge均購于四川皓博藥業(yè)有限公司，批號分別為20151101，20151102，20151103，經(jīng)重慶市中藥研究院中藥生藥研究所舒抒鑒定，符合2015年版《中國藥典（一部）》要求。

2　方法與結(jié)果

2.1西洋參粉、三七粉制備

分別取西洋參、三七藥材適量，洗凈，烘干，粉碎，過100目篩，備用。

2.2黃芪浸膏制備

按處方比例稱取藥材，按制備工藝制得浸膏，其相對密度為1.30～1.40（60℃）。

2.3輔料篩選

2.3.1處方選擇

考慮到臨床用量、出膏率、成品的日服用劑量和服用次數(shù)等因素，計(jì)算出所用原輔料（西洋參粉、三七粉、淀粉）與黃芪浸膏的比例為27∶16，按參考文獻(xiàn)［9-11］報(bào)道及預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，以淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、糊精、微粉硅膠為輔料，組成不同處方，詳見表1。每個處方量為100粒，以研究其與浸膏混合制粒后的吸濕情況。

表1　不同原輔料與浸膏的配伍表

2.3.2藥粉吸濕百分比測定

取表1中原輔料與干膏粉按不同比例混合后的粉末，置五氧化二磷干燥器內(nèi)干燥48 h至恒重，取藥物細(xì)粉適量，置已恒重的稱量瓶中，攤勻，厚度約為2 mm，精密稱定，置相對濕度為75%的環(huán)境中（將含有氯化鈉過飽和溶液的干燥器置培養(yǎng)箱內(nèi)，25℃放置24 h，恒濕），于25℃保存，打開稱量瓶蓋，分別于6，12，24，36，48，60，72 h精密稱定［12-14］，每個樣品平行做2份，按公式（1）計(jì)算吸濕率，取平均值。以時(shí)間（X）為橫坐標(biāo)、吸濕率（Y）為縱坐標(biāo)繪制吸濕曲線，見圖1。

圖1　不同樣品不同時(shí)間下的吸濕曲線

2.3.3休止角測定

采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯(lián)，最低漏斗的下口距水平放置的坐標(biāo)紙1 cm，小心將2.1項(xiàng)下制備的顆粒沿漏斗壁倒入最上端漏斗中，直到坐標(biāo)紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到最下端漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測量出圓錐底部的直徑（2R），按公式（2）和（3）計(jì)算出休止角。平行測定3次，計(jì)算平均值［15］。結(jié)果見表2。

式中，H為藥粉圓錐體高度（cm），R為顆粒圓錐體底部半徑（cm）。

表2　不同樣品吸濕率和休止角測定結(jié)果（n=5）

2.3.4結(jié)果分析

由以上試驗(yàn)結(jié)果可見，按表1制備的顆粒的吸濕程度輔料排序?yàn)槲⒎酃枘z＜微晶纖維素＜糊精＜預(yù)膠化淀粉＜淀粉，流動性情況為微粉硅膠＜糊精＜微晶纖維素＜預(yù)膠化淀粉＜淀粉。由表2可見，以流動性為指標(biāo)，不同輔料的配比結(jié)果均小于40°，以淀粉最佳。綜合吸濕率和流動性指標(biāo)，結(jié)合成本分析，最終選定淀粉為本處方的輔料。淀粉作為輔料的休止角小于30°，說明藥粉流動性較好，可滿足填充時(shí)對流動性的要求。

2.4樣品顆粒制備與潤濕劑濃度選擇

按處方比例平行稱取西洋參粉、三七粉、黃芪浸膏和淀粉各5份，放入蒸發(fā)皿中，滴加不同濃度的乙醇，并用手指不斷搓捏，混勻，至“手捏成團(tuán)，壓之即散”，制軟材，過20目篩網(wǎng)，制粒，放入烘箱中，60℃烘3 h，過16目篩網(wǎng)整粒，取能過16目不能過60目篩網(wǎng)的顆粒。用不同濃度乙醇考察的結(jié)果見表3。

表3　不同濃度乙醇制粒情況考察結(jié)果

由表3可見，根據(jù)黏篩、顆粒硬度及成型率情況，選擇80%乙醇制粒較好。按規(guī)定比例，用80%乙醇制軟材，于60℃烘干，先過20目篩，再過60目篩，收集能過20目篩不能過60目篩的顆粒，即得樣品顆粒。

2.5堆密度測定及空心膠囊型號選擇

稱取混合均勻且干燥至恒重的顆粒3.0 g，精密稱定，置10 mL量筒中，以一定高度落下，至其體積不再發(fā)生改變，記錄此時(shí)藥粉的體積，以得到的體積及其質(zhì)量計(jì)算顆粒的堆密度。堆密度=顆粒質(zhì)量（g）/顆粒體積（mL）。測定結(jié)果見表4。

表4　堆密度測定結(jié)果（n=3）

由表4可見，本品顆粒平均堆密度為0.5026 g/mL。按每粒0.35 g裝量計(jì)，則每粒藥料所需容積為0.35 g÷0.502 6 g/mL=0.696 4 mL，而0號空心膠囊容積為0.75 mL，1號空心膠囊容積為0.55 mL。前者能滿足裝量要求，故本品空心膠囊可選0號膠囊。

2.6顆粒臨界相對濕度測定

取2.4項(xiàng)下方法制備的顆粒干燥至恒重，精密稱定，置已恒重的稱量瓶中（40 mm×25 mm），平鋪成約2 mm厚，打開瓶蓋，分別置底部盛有按表2配制的溶液的干燥器中，于室溫下放置120 h，精密稱定，計(jì)算吸濕率，結(jié)果見表5。以吸濕率（Y）為縱坐標(biāo)、相對濕度（X）為橫坐標(biāo)繪制不同環(huán)境下的吸濕率曲線，見圖2。可見，隨著環(huán)境相對濕度的提高，顆粒吸濕率也提高，其吸濕曲線拐點(diǎn)約在62%，故顆粒在裝膠囊時(shí)應(yīng)將環(huán)境相對濕度控制在65%以下。

表5　不同濕度環(huán)境下顆粒吸濕率測定結(jié)果（%）

圖2　不同濕度環(huán)境下顆粒吸濕率曲線圖

3　討論

3.1輔料選擇

膠囊劑要求填充物料具有良好的抗吸濕性與流動性，故在成型工藝中，通過試驗(yàn)考察，確定了制劑的輔料及其用量。結(jié)果顯示，以淀粉作為賦形劑，即可獲得良好的流動性，并可大大降低主藥的吸濕性。

3.2制劑工藝條件優(yōu)選

本試驗(yàn)原本考慮將黃芪浸膏烘干打粉后與西洋參粉、三七粉及淀粉混合制粒，但該混合粉制粒困難，烘干過程顆粒易粘連，且成型率低，故放棄用浸膏粉混合后制粒。

在試驗(yàn)中，通過對混合粉的吸濕性、休止角、堆密度等方面的考察可知，混合粉末休止角小于40°流動性較好，可直接填充膠囊。但因粉末吸濕較快，而我國南方地區(qū)空氣濕度較大，特別是11月至次年3月中旬，對于粉末直接裝膠囊所需環(huán)境濕度的控制要求較高，本試驗(yàn)在帶有除濕裝置的制劑中心實(shí)驗(yàn)室試裝的過程中發(fā)現(xiàn)藥粉吸濕較快，故決定制成顆粒。

顆粒與粉末吸濕性比較結(jié)果顯示，粉末制成顆粒后，大大降低了吸濕速度。最終，本試驗(yàn)確定以淀粉作為賦形劑（黃芪浸膏與西洋參粉+三七粉+淀粉的比例為16∶27），以80%乙醇濕法制粒，在60℃下烘干，環(huán)境相對濕度控制在65%以下，填充0號膠囊。

3.3流動性考察

顆粒的流動性直接影響膠囊的裝量準(zhǔn)確性及差異。考察指標(biāo)主要是休止角和堆密度，本試驗(yàn)中對這2項(xiàng)均進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示均合格。

3.4臨界相對濕度（CRH）考察

臨界相對濕度是藥物吸濕與否的臨界值，可根據(jù)其確定生產(chǎn)環(huán)境的濕度。由試驗(yàn)結(jié)果可見，當(dāng)相對濕度小于65%時(shí)，顆粒的吸濕量變化不明顯；當(dāng)相對濕度大于65%時(shí)，其吸濕量明顯增加。工業(yè)生產(chǎn)中可參考此值，在生產(chǎn)過程中將環(huán)境的相對濕度控制在65%以下，包裝材料也應(yīng)嚴(yán)密防潮，以免影響產(chǎn)品質(zhì)量。

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Preparation of Xiyangshen Sanqi Huangqi Capsule

Wang Xianying，Xie Xiangju，Wang Jun，Li Shengrong
（Chongqing Academy of Chinese Materia Medica，Chongqing，China 400065）

ObjectiveTo optimize the preparation technology of Xiyangshen Sanqi Huangqi Capsule.M ethodsWith the formulation，angle of repose，bulk density，percentage of moisture absorption，and critical relative humidity as index，the suitable excipients and matching were selected，the type and filling capacity of capsule were chosen by single factor method.ResultsThe optimal granulating technology was as following：the ratio of the Xiyangshen powder，Sanqi powder，Huangqi extract to starch was 11∶11∶16∶5，20 mesh；The particles on the system of liquidity is moderate，critical relative humidity of 65%，bulk density of 0.502 6 g/mL，capsule 0，capsule weight of 0.35 g.ConclusionThe formulation technology is stable，reasonable，and can provide reliable basis for mass production.

Xiyangshen Sanqi Huangqi Capsule；preparation technology；critical relative humidity

重慶市科技計(jì)劃項(xiàng)目，項(xiàng)目編號：cstc2013yykfA0239。

R286；R284.1；TQ461

A

1006-4931（2016）12-0019-04

王賢英（1973-），女，副主任中藥師，研究方向?yàn)樗幤烽_發(fā)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，（電話）023-89029162（電子信箱）wangxianying_315@163.com；李勝容（1964-），女，主任中藥師，研究方向?yàn)樗幤烽_發(fā)及工藝，本文通訊作者，（電話）023-89029182。

（2016-01-06；

2016-02-25）