阿立哌唑緩解利培酮致女性精神分裂癥患者泌乳素升高的臨床研究

溫　娜　唐　偉?　潘建設　章金良

阿立哌唑緩解利培酮致女性精神分裂癥患者泌乳素升高的臨床研究

溫娜唐偉?潘建設章金良

目的 觀察不同劑量的阿立哌唑對女性精神分裂癥患者高泌乳素血癥的緩解程度及療效。方法 因服用利培酮后引起高催乳素血癥的女性精神分裂癥患者200例，所有患者均維持原利培酮的治療方案，根據隨機數字表將患者分為阿立哌唑15mg/d50例（15mg組），10mg/ d 50例（10mg組），5mg/d 50例（5mg組）和安慰劑組50例，四組患者干預4周后測量患者催乳素水平，同時采用不良反應量表（TESS）評定阿立哌唑治療的不良反應。結果 與安慰劑組比較，阿立哌唑治療后泌乳素水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。TESS評分15mg組（5.12±1.12）分，10mg組（5.18±1.06）分，5mg組（4.98±1.01）分，安慰劑組（4.98±1.08）分，四組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論 阿立哌唑能有效改善利培酮所致體重、泌乳素增加癥狀，且安全、可靠，值得臨床應用和推廣。

阿立哌唑 利培酮 高泌乳素血癥 劑量

非經典抗精神病類藥物引起的體重增加及泌乳素（PRL）升高是臨床常見的不良反應［1］，其發(fā)生原因可能與抗精神類藥物阻斷結節(jié)通路多巴胺受體有關［2］。研究發(fā)現，65%女性患者和40%～70%男性患者會有高泌乳素血癥等副反應［3］。與氟哌啶醇相比，利培酮及其代謝產物9-羥利培酮顯著提高泌乳素水平［2］。阿立哌唑是多巴胺D2受體的激動劑，5-HT1A的部分激動劑，5-HT2A的拮抗劑［4-6］。動物研究發(fā)現，阿立哌唑能夠抑制垂體前葉自發(fā)性分泌的泌乳素水平［7］。本文探討阿立哌唑緩解利培酮致高泌乳素血癥的劑量及效果，為臨床用藥提供參考。

1　臨床資料

1.1一般資料 2014年6月至2015年6月本院住院女性精神病患者200例，年齡18～52歲，平均年齡（33.9±4.3）歲。病程4～28個月，平均（12.6±2.5）個月，最近半年服用單一的抗精神病藥物治療；既往無內分泌疾病史（2型糖尿病仍納入研究）；未使用其他影響PRL的藥物；無重大腦器質性或軀體疾?。痪邮芾嗤?～6mg/d，治療＞6個月；用藥后出現自發(fā)性泌乳、閉經＞3個月；血PRL＞30 ng/ml。均簽署知情同意書。排除標準：妊娠期及哺乳期婦女、肝腎功能不全者。

1.2方法 200例患者隨機分成阿立哌唑15mg/d 50例（15mg組）、10mg/d 50例（10mg組）、5mg/d 50例（5mg組）和安慰劑組50例。三種劑量的阿立哌唑合并原有劑量的利培酮繼續(xù)治療4周。安慰劑組為安慰劑加原有劑量的利培酮。四組均為女性，年齡、病程、婚姻狀況、PRL水平等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。PRL測定：早晨7：00～9：00抽空腹靜脈血8 ml，分離血清，-20℃保存，采用深圳新產業(yè)MAGLUMI4000全自動化學發(fā)光儀，放射免疫法測定PRL，分別于基線、第1、2、4周末各測定1次。

1.3量表評定 通過副反應量表TESS對四組進行藥物副反應情況評定。本項目中的量表調查均為有多年臨床經驗的精神科醫(yī)師，評定前進行量表評定標準的一致性培訓。

1.4統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件。其中泌乳素水平等計量資料采用（x±s）表示，組間比較通過t檢驗或協(xié)方差分析，阿立哌唑、利培酮治療前后所得的泌乳素數據采用單因素重復測量方差分析。計數資料比較采用χ2檢驗，檢驗標準以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1臨床資料方面 198例患者完成整個臨床研究，四組在脫落率差異無統(tǒng)計學意義。安慰劑的完成率100%（n=50），5mg組完成率98%（n=49），10mg組完成率100%（n=50），15mg組完成率98%（n=49）（χ2=4.67，P=0.20）。見表1。

表1　基線時人口學資料及臨床資料（x±s）

2.2三組劑量的阿立哌唑的治療效果 基線時四組泌乳素水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。重復測量方差分析發(fā)現，分組與治療時間呈現顯著交互 作用（F=18.75，df=9，345，P＜0.001），三種劑量的阿立哌唑均在1周后顯著降低血清泌乳素水平（P＜0.001）。見圖1、表2。

圖1　4組治療泌乳素水平升高的療效比較

表2　四組治療效果比較（x±s）

2.3四組治療副反應情況 四組藥物副反應TESS評分分別為：15mg組（5.12±1.12）分，10mg組（5.18±1.06）分，5mg組（4.98±1.01）分，安慰劑組（4.98±1.08）分，四組間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。15mg組4例患者出現不良反應，其中嗜睡2例、失眠和頭痛各1例；10mg組4例患者出現不良反應，其中失眠2例，頭疼和嗜睡各1例；5mg組3例患者出現不良反應，其中失眠1例，嗜睡2例；安慰劑組共3例出現不良反應，其中失眠、頭痛、嗜睡各1例。

3　討論

阿立哌唑為安全、有效的第二代新型非典型抗精神病藥物。屬喹諾酮類衍生物，與傳統(tǒng)抗精神病藥物的作用不同，主要通過對D2和5-羥色胺（5-HT）受體的部分激動作用以及通過5-HT受體的拮抗作用而共同起效，是多巴胺（DA）和5-HT系統(tǒng)穩(wěn)定劑。本研究顯示，三種劑量（5mg、10mg、15mg）的阿立哌唑均可顯著降低利培酮致高泌乳素血癥。服用阿立哌唑后20%～66.7%的患者1周后就達到正常血清泌乳素水平，安慰劑組僅有3.3%。本結果與以前的研究結果相似，阿立哌唑可緩解第二代抗精神病藥物導致的高泌乳素血癥［8-9］?？傊?，口服阿立哌唑緩解利培酮致高泌乳素血癥是安全而且有效的。本資料結果顯示，三種劑量的阿立哌唑能夠在治療后1周就顯著降低利培酮所致的高泌乳素血癥。以前也有研究報道阿立哌唑輔助治療緩解抗精神病藥物所致高泌乳素血癥的起始時間和時間曲線。2009年Byerly等發(fā)現，阿立哌唑治療后能夠在1周后就顯著降低各種抗精神病藥物治療患者致高泌乳素水平，并在治療后8周水平維持不變。

作者在實驗中發(fā)現，阿立哌唑在緩解利培酮致高泌乳素血癥上具有劑量效應。本研究表明，5mg/d阿立哌唑治療后即能夠顯著降低利培酮引起的血清泌乳素水平升高，10mg/d的阿立哌唑效果最好，15mg/d與10mg/d兩組并無顯著性差異。本研究結果與其他課題組的研究結果類似［10-11］。多巴胺是泌乳素分泌的抑制因子，利培酮是多巴胺D2受體拮抗劑，結合到垂體，導致泌乳素分泌旺盛。阿立哌唑是多巴胺D2受體的部分激動劑，對D2受體的親和力最強。研究發(fā)現，2mg/d的阿立哌唑治療會導致D2受體的占有率達70%左右［12-13］。阿立哌唑的部分激動作用是指，利培酮阻滯多巴胺功能，阿立哌唑可以作為多巴胺的激動劑恢復多巴胺大約30%的功能，從而抑制泌乳素的分泌［14］。體外PET研究可以清晰表明阿立哌唑劑量-多巴胺占有率之間的關系。當血清水平為100～150ng/ml時，多巴胺D2受體的占有率就達100%。一篇最近的綜述研究阿立哌唑劑量、血清濃度水平、藥理活性和臨床療效發(fā)現，血清中150～200ng/ml濃度相當于劑量為10～15mg/d的阿立哌唑［15］。研究發(fā)現，即使低劑量的阿立哌唑，多巴胺受體的占有率也很高，服用10mg/ d的劑量就能達百分之百飽和，因此15mg/d和10mg/d兩種劑量的阿立哌唑在療效差異無統(tǒng)計學意義。

盡管服用多種抗精神病藥物會引起更嚴重的藥物副反應，但本研究中合并阿立哌唑可降低某些副反應，如女性月經改變、泌乳、體重增加和代謝綜合征等，這可能與阿立哌唑對垂 體多巴胺D2受體部分激動且穩(wěn)定結節(jié)漏斗通路所致。本研究結果與最近的一篇薈萃分析的研究結果一致［11］，他們的結果發(fā)現，5mg/d劑量即能最大有效地緩解利培酮致高泌乳素血癥，本研究中的10mg/d劑量是治療高泌乳素血癥的最好劑量?？赡艿脑蚴菢颖玖肯鄬^小，患者的年齡，種族，疾病病程，起始泌乳素水平，服用抗精神病藥物的種類、劑量和時間，精神分裂癥患者的不同亞型等。值得注意的是，本項目入組的患者均是女性患者，這也可能是結果不一致的 原因，而且隨訪時間較短?？傊?，阿立哌唑治療能改善利培酮等抗精神病藥物所致體重、泌乳素增加癥狀，且安全、可靠，明顯提高女性患者的服藥依從性，從而降低精神病的復發(fā)率，值得推廣。本研究主要是針對女性精神分裂癥患者，是否對男性精神分裂癥患者具有相同的作用有待進一步研究。

［1］ Haddad PM， A Wieck， Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: mechanisms， clinical features and management. Drugs，2004， 64（20）:2291-314.

［2］ Leucht S， Cipriani A， Spineli L， et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multipletreatments meta-analysis. Lancet， 2013. 382（9896）:951-62.

［3］ Montgomery J. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenia: association with typical and atypical antipsychotic treatment. J Clin Psychiatry， 2004. 65（11）: 1491-1498.

［4］ Inder WJ， D Castle. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia. Aust N Z J Psychiatry， 2011. 45（10）: p. 830-837.

［5］ Bushe C， M Shaw，RC Peveler. A review of the association between antipsychotic use and hyperprolactinaemia. J Psychopharmacol，2008，22（2 Suppl）: 46-55.

［6］ KessleRM. Aripiprazole: what is the role of dopamine D（2） receptor partial agonism？ Am J Psychiatry， 2007. 164（9）:1310-1312.

［7］ InoueT. Effects of the novel antipsychotic agent 7-（4-［4-（2，3-dichlorophenyl）-1-piperazinyl］butyloxy）-3，4-dihydro -2（1H）-quinolinone （OPC-14597） on prolactin release from the rat anterior pituitary gland. J Pharmacol Exp Ther， 1996，277（1）: 137-143.

［8］ Chen JX. Adjunctive aripiprazole in the treatment of risperidone induced hyperprolactinemia: A randomized， doubleblind， placebocontrolled， dose-response study. Psychoneuroen-docrinology， 2015，58: 130-140.

［9］ Shim JC. Adjunctive treatment with a dopamine partial agonist，aripiprazole， for antipsychotic-induced hyperprolactinemia: a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry， 2007，164（9）:1404-1410.

［10］ Kane JM. A multicenter， randomized， double-blind， placebocontrolled， 16-week study of adjunctive aripiprazole for schizophrenia or schizoaffective disorder inadequately treated with quetiapine or risperidone monotherapy. J Clin Psychiatry， 2009，70（10）: 1348-1357.

［11］ Li X， Y Tang， C Wang. Adjunctive aripiprazole versus placebo for antipsychotic-induced hyperprolactinemia: meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One， 2013， 8（8）: 70179.

［12］ Kegeles LS， Slifstein M， Frankle WG， et al. Dose-occupancy study of striatal and extrastriatal dopamine D2 receptors by aripiprazole in schizophrenia with PET and ［18F］fallypride. Neuropsychopharmacology， 2008， 33（13）: 3111-3125.

［13］ Kim E. Predicting brain occupancy from plasma levels using PET: superiority of combining pharmacokinetics with pharmacodynamics while modeling the relationship. J Cereb Blood Flow Metab， 2012， 32（4）:759-68.

［14］ Grunder G， A Carlsson， DF Wong， Mechanism of new antipsychotic medications: occupancy is not just antagonism. Arch Gen Psychiatry， 2003， 60（10）: 974-977.

［15］ Sparshatt A. A systematic review of aripiprazole-dose， plasma concentration， receptor occupancy， and response: implications for therapeutic drug monitoring. J Clin Psychiatry， 2010，71（11）: 1447-1456.

Objective To evaluate the dose effects of adjunctive treatment with aripiprazole on prolactin levels and hyperprolactinemia in schizophrenia patients. Methods 200 cases of hyperprolactinemia patients casued by risperidone were randomly assigned to receive 4 weeks of placebo（n=50）or oral aripiprzole 15mg/day（n=50），10 mg/day（n=50），5mg/day（n=50）added on to fixed dose risperidone treatment. Serum prolactin levels were measured at baseline and after 1，2 and 4 weeks. Clinical symptoms and side effects were assessed at baseline and week 4. Results All three aripiprzole doses resulted in signifi cantly lower prolactin levels（P＜0.01）. No signifi cant changes were observed in any treatment groups regarding adverse effect ratings. In the 15mg group，the TESS score was（5.12±1.12），the 10mg group was 5.18±1.06，the 5mg group was 4.98±1.0 1 and the placebo group was 4.98±1.08. Conclusion Adjunctive aripiprazole treatment was effective and safe for resolving risperidoneinduced hyperprolactinemia without signifi cant effects on psychopathology and side effects. It is worthy of clinical application and promotion.

Aripiprazole Risperidone Prolactin levels Dose

浙江省溫州市衛(wèi)生局項目（2014B33）

325000 溫州醫(yī)科大學附屬康寧醫(yī)院