健脾益腎法治療化療后白細(xì)胞減少癥的Meta分析

李成銀，易宗畢，李俊嬌，趙井苓，王琦苑

（1湖北省中醫(yī)院，湖北武漢430061；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京100021；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北武漢430065）

健脾益腎法治療化療后白細(xì)胞減少癥的Meta分析

李成銀1，易宗畢2，李俊嬌3，趙井苓3，王琦苑1

（1湖北省中醫(yī)院，湖北武漢430061；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京100021；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北武漢430065）

目的評價中藥健脾益腎法治療化療后白細(xì)胞減少癥的療效及安全性。方法計算機(jī)檢索重慶維普全文數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、SinoMed中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubmMed、Web of Science、EMBASE中關(guān)于中藥健脾益腎法治療化療后白細(xì)胞減少癥的臨床研究文獻(xiàn)，檢索日期2000年1月至2016年5月。利用revman5.2、stata11軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入24篇隨機(jī)對照試驗，合計2369例患者。Meta分析顯示，中藥健脾益腎法治療化療后白細(xì)胞減少癥在總有效率（RR=1.28，95%CI［1.18，1.39］，Z=5.73，P＜0.001）與顯效率（RR=1.65，95%CI［1.36，1.99］，Z=5.11，P＜0.001）方面均高于常規(guī)服用升白細(xì)胞藥物組。結(jié)論采用中藥健脾益腎法治療化療后白細(xì)胞減少癥的總有效率和顯效率明顯高于常規(guī)服用升白藥物組，但證據(jù)質(zhì)量不高，仍需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行驗證。

白細(xì)胞減少癥；中醫(yī)藥療法；健脾益腎；化療；Meta分析

白細(xì)胞減少癥（Leukopenia）是腫瘤化療常見的并發(fā)癥，患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重感染，影響化療的順利進(jìn)行。常規(guī)口服升白細(xì)胞藥物見效慢，療效欠佳［1］。近年來臨床上廣泛使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）等造血因子治療化療后白細(xì)胞減少癥［2］。但由于其不良反應(yīng)的發(fā)生，如骨痛、有刺激某些惡性腫瘤細(xì)胞生長的可能、長期使用能導(dǎo)致骨髓儲備不足、費用昂貴、療效不持久、部分骨髓儲備功能較差者療效不顯著等使其獲益受限，因此限制其臨床使用的推廣及發(fā)展［3］。大量臨床研究運用益氣、健脾、益腎等方法治療化療后白細(xì)胞減少癥［4］，取得了良好的療效，但臨床應(yīng)用中方藥多不統(tǒng)一，且多采用中藥聯(lián)合G-CSF，研究報道化療聯(lián)合中藥治療能夠降低G-CSF的使用劑量，減少化療不良反應(yīng)發(fā)生［5］。而單用中藥不聯(lián)合其他升白藥物治療化療后骨髓抑制的療效如何，中藥能否替代G-CSF發(fā)揮升白效應(yīng)尚不明確。中醫(yī)認(rèn)為本病病位在骨髓，累及五臟，關(guān)鍵在脾腎，而且以虛為主，因此臨床上多采用健脾益腎法治療化療后骨髓抑制，為了客觀評價中醫(yī)健脾益腎法在化療后白細(xì)胞減少癥治療中的作用，本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法對國內(nèi)外已發(fā)表的健脾益腎法治療腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行Meta分析，以期為臨床實踐提供可靠證據(jù)，同時也能為今后進(jìn)一步研究中藥升白作用的機(jī)制提供基礎(chǔ)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型隨機(jī)對照試驗（RCT）。盲法和隨機(jī)分配方案隱藏不限。

1.1.2研究對象納入的研究病例為惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少的患者，排除放療后白細(xì)胞減少及血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者。

1.1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)：0級：WBC＞4.0×109/L；Ⅰ級：（3.9～3.0）×109/L；Ⅱ級：（2.9～2.0）×109/LⅢ級：（1.9～1.0）×109/L；Ⅳ級：＜1.0×109/L。

1.1.4干預(yù)措施試驗組為單純中藥（包括湯劑、丸劑、中成藥制劑等）治療，中藥組方上可以找到健脾益腎的藥物。對照組給予常規(guī)口服升白藥物治療（包括肝血寶、利血生、鯊肝醇、氨肽素、維生素B、維生素C等）。試驗組和對照組的用藥劑量不限，療程相同。排除：試驗組干預(yù)措施為中藥結(jié)合針灸、中藥結(jié)合西藥、中藥局部治療。

1.1.5結(jié)局指標(biāo)根據(jù)國家衛(wèi)生部制訂的《新藥臨床研指導(dǎo)原則》中升高WBC療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效:WBC總數(shù)＞4.0×109/L，并在療程中能維持療效直至停藥1周，臨床癥狀顯著減輕或消失；有效:WBC總數(shù)＜4.0× 109/L，但比治療前上升（0.5～1.0）×109/L，并在療程中能維持療效直至停藥1周，臨床癥狀好轉(zhuǎn)；無效: WBC總數(shù)增高＜0.5×109/L。參見其他標(biāo)準(zhǔn)與上述標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一亦可。

1.1.6排除標(biāo)準(zhǔn)綜述、摘要和個案報告；數(shù)據(jù)不全且無法獲取原始數(shù)據(jù)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略

分別在重慶維普全文數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、SinoMed中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubmMed、Web of Science、EMBASE中進(jìn)行檢索，檢索日期2000年1月-2016年5月。中文檢索關(guān)鍵詞包括：中藥、健脾益腎法、化療、白細(xì)胞減少癥、骨髓抑制、骨髓毒性等。英文檢索關(guān)鍵詞為：Chinese material medical、Myelosuppression、Leukopenia、Chemotherapy。

1.3數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)提取先由二位評價者獨立閱讀和質(zhì)量評價，再交叉核對結(jié)果，如有分歧則由第三方協(xié)助討論決定是否納入。最后采用改良Jadad量表對納入的RCT的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，其中1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量，納入≥3分者。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.2、stata11軟件進(jìn)行Meta分析。計算各個研究合并后的效應(yīng)值（RR值）及95%的可信區(qū)間。用I2來評價各研究之間的異質(zhì)性，I2＜50%或雙側(cè)P＞0.O5為研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型分析；I2＜50%探討異質(zhì)性來源，進(jìn)行亞組分析，對于不能找到異質(zhì)性來源的，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出981篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀文題、摘要及全文后，排除非隨機(jī)對照試驗和重復(fù)研究等，最終共納入24篇，共計2369例，治療組共1292例病例，對照組共1077例病例，均為中文文獻(xiàn)。納入研究的發(fā)表年份為2000年至2016年，地點均在國內(nèi)，分布在各個地方。試驗組和對照組患者基線可比。

改良Jadad量表評價結(jié)果顯示：有5篇為5分，其余18篇均為4分。20篇文獻(xiàn)均提及了隨機(jī)，5篇說明了具體的隨機(jī)方案，均未報告隨機(jī)方案的隱藏、盲法和隨訪。有3篇文獻(xiàn)報道了脫落及退出病例，其中李宜放治療組剔除1例，對照組剔除1例，退出2例，季錫林治療組終止3例，王神晟治療組2例出現(xiàn)肝功能異常并退出，2例因惡性腫瘤病情加重剔除；對照組3例因肝功能異常退出，3例因惡性腫瘤病情加重剔除。納入試驗的各個研究的基本情況及jadad質(zhì)量評分匯總見表1。

2.2Meta分析

表1　納入文獻(xiàn)研究的特征

2.2.1總有效率（顯效率+有效率）24篇文獻(xiàn)均報道了總有效率，統(tǒng)計后各組之間的異質(zhì)性大于50%（I2=73.5%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，總有效率比較提示治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.28，95%CI［1.18，1.39］，Z=5.73，P＜0.001）。見圖1。

圖1　兩組總有效率的Meta分析

2.2.2顯效率統(tǒng)計后各組之間的異質(zhì)性大于50%（I2=73.2%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，顯效率比較提示治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.65，95%CI［1.36，1.99］，Z=5.11，P＜0.001）。

2.3安全性分析

24篇文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)［8-9、11、14、18-19，26-29］，其中5篇文獻(xiàn)報道無不良反應(yīng)；李宜放［14］研究報道治療組2例輕微惡心，對照組4例發(fā)熱，3例肌肉酸痛，1例骨痛，4例乏力；季錫林［18］研究報道治療組3例惡心，2例胃部不適、腹瀉，1例頭暈加重，對照組4例惡心，3例胃部不適、腹瀉，2例頭暈加重；王神晟報道2例出現(xiàn)肝功能異常。所有文獻(xiàn)均未報道嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

2.4敏感性分析

敏感性分析結(jié)果表明各指標(biāo)的敏感性分析與原結(jié)果基本一致，穩(wěn)定性較好。見圖2。

2.5亞組分析

以對照組用藥進(jìn)行分組采用亞組分析，總共分為15組，每組有1-7篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示中藥組優(yōu)于單用利可君組，而中藥組對比瑞白組未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異，健脾益腎方在總有效方面優(yōu)于地榆升白片、貞芪扶正，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。詳細(xì)結(jié)果見表2。

圖2　基于總有效的敏感性分析

2.6Meta回歸

以總有效為指標(biāo)進(jìn)行Meta回歸，logrr為因變量，療程長短為協(xié)變量進(jìn)行Meta回歸分析顯示各研究異質(zhì)性來源與療程無關(guān)（P=0.05）。見圖3。

2.7發(fā)表偏倚

以總有效為指標(biāo)。結(jié)果顯示Z=3.47，P=0.001，考慮可能存在發(fā)表偏倚。Begg曲線和egger曲線見圖4、5。

表2　總有效亞組分析

圖3　總有效治療療程的meta回歸

3　討論

圖4　基于總有效的Begg曲線

圖5　基于總有效的egger曲線

本研究共納入24篇隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析，共2366例病例，均納入單純中藥治療與常規(guī)升白細(xì)胞的藥物對比。Meta分析結(jié)果顯示療效方面，治療組單純中藥治療的總有效率與顯效率均優(yōu)于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。提示中藥健脾益腎法對于治療化療后白細(xì)胞減少癥療效確切。

納入研究的異質(zhì)性較大，Meta回歸分析顯示異質(zhì)性與療程長短無關(guān)，根據(jù)對照組用藥進(jìn)行亞組分析后異質(zhì)性降為0，其中有3組納入了2項研究，分別是對照組為鯊肝醇+利血生+維生素B4組、瑞白組及利血生加氨肽素組，有7項研究以鯊肝醇、利血生為對照組，其余各組均只有1項研究，說明異質(zhì)性可能來源于對照組的用藥差別。Meta分析結(jié)果顯示：對照組為鯊肝醇+利血生+維生素B4、鯊肝醇+利血生、利血生、利血生+維生素B4+肌酐、利血生+維生素B4、貞芪扶正、地榆升白片這7組總有效率中藥組優(yōu)于對照組，其余8組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見中藥健脾益腎方治療化療后骨髓抑制總有效優(yōu)于單藥利可君及三種常見升白中成藥（貞芪扶正、地榆升白片、強力升白片），但與瑞白組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

不良反應(yīng)方面，有8項研究提及不良反應(yīng)，觀測指標(biāo)主要為肝腎功能、心電圖、三大常規(guī)等。未報道嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但是鑒于大部分研究具體記錄不詳，數(shù)量過少，對于中藥治療白細(xì)胞減少癥的安全性有待進(jìn)一步證實。

研究方法方面：納入的24篇文獻(xiàn)僅有5篇明確提出隨機(jī)方法，無一篇提及隨機(jī)方案隱藏，或盲法以及隨訪。有3項研究報道了脫落剔除，未說明具體原因。

因此采用中藥健脾益腎法治療化療后白細(xì)胞減少癥的總有效率和顯效率明顯優(yōu)于常規(guī)服用升白藥物組，但鑒于證據(jù)質(zhì)量不高，仍需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行驗證。

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（本文編輯馬薇）

Meta Analysis of Spleen-invigorating and Kidney-tonifying Method in the Treatment of Leukopenia after Tumor Chemotherapy

LI Chengyin1，YI Zongbi2，LI Junjiao3，ZHAO Jingling3，WANG Qiyuan1
（1.Hubei Hospital of TCM，Wuhan，Hubei 430061，China；2.Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China；3.Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan，Hubei 430065，China）

Objective To evaluate effectiveness and safety of spleen-invigorating and kindney-tonifying method in the treatment of leukopenia after tumor chemotherapy.Methods The papers on spleen-invigorating and kindney-tonifying method in the treatment of leukopenia after tumor chemotherapy，published in databases of VIP，CNKI，SinoMed，WANGFANG DATA，Web of Science，EMBASE from January 2000 to May 2016，were searched and Meta analysis was performed on the data by revman 5.2 software and stata11.Results Totally 24 RCT involving 2369 cases were included.The meta analysis results showed that the total effectiveness（RR=1.28，95%CI［1.18，1.39］，Z=5.73，P＜0.001）and significant effectiveness（RR=1.65，95% CI［1.36，1.99］，Z=5.11，P＜0.001）by spleen-invigorating and kindney-tonifying method were higher than that with nomal oral drugs for rising leukocyte in the treatment of leukopenia after tumor chemotherapy.Conclusion The spleen-invigorating and kindney-tonifying method in the treatment of leukopenia after tumor chemotherapy is superior to normal oral drugs in effectiveness.However，the above conclusion should be further confirmed by conducting more large-scale and well-designed RCTs due to the limited quantity and quality of the included studies.

leukopenia；therapy of traditional Chinese medicine；spleen-invigorating and kidney-tonifying；chemotherapy；Meta analysis

R255.7；R557.1

A

10.3969/j.issn.1674-070X.2016.10.023

2016-04-19

李成銀，男，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤的防治。