濕熱痹阻與寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子客觀化研究

曹艷紅，胡建東*

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200437）

濕熱痹阻與寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子客觀化研究

曹艷紅，胡建東*

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200437）

目的探索類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）濕熱痹阻和寒濕痹阻型兩型相關(guān)細(xì)胞因子、疾病活動指數(shù)等指標(biāo)的差異，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎濕熱、寒濕痹阻兩型辨證客觀化提供臨床依據(jù)。方法收集門診及住院RA患者共80例，辨證分型為濕熱痹阻與寒濕痹阻型。常規(guī)檢測IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α，及RF、ESR、CRP、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、25羥基維生素D等指標(biāo)，疾病活動度以DAS28評分表示。探索兩證型間各指標(biāo)的差異，并進(jìn)行ROC曲線分析及判別分析，建立判別函數(shù)公式。結(jié)果在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎濕熱痹阻與寒濕痹阻兩型患者中，IL-2R、IL-8、TNF-α和CRP在兩證型間存在差異（P＜0.05），ROC曲線圖以濕熱痹阻型為目標(biāo)，結(jié)果顯示：曲線下的面積由大到小依次為IL-2R＞IL-8＞TNF-α＞CRP（P＜0.05）；以上四項(xiàng)判別分析的判別函數(shù)，各研究對象回代后判別正確的概率是73.8%，交叉核實(shí)法表明判別正確的概率有72.5%。結(jié)論IL-2R、IL-8、TNF-α與CRP可作為濕熱痹阻與寒濕痹阻型RA客觀化分型依據(jù)，其中以IL-2R與TNF-α更為顯著。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；濕熱痹阻型；寒濕痹阻型；客觀化

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，屬于中醫(yī)學(xué)痹病范疇。RA發(fā)病原因不明，可能與感染、遺傳、激素及免疫異常等多種因素相關(guān)，病理表現(xiàn)以關(guān)節(jié)滑膜炎癥、血管翳形成、軟骨與骨的破壞等為主要表現(xiàn)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、僵直、畸形甚至功能喪失。其發(fā)病機(jī)制之一與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)，其中炎性細(xì)胞因子起著重要作用，細(xì)胞因子是由細(xì)胞分泌具有多重生物活性的小分子蛋白和多肽，有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子之一的白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）部分與RA有密切聯(lián)系。正常情況下致炎性與抑炎性細(xì)胞因子這一網(wǎng)絡(luò)處于動態(tài)的“陰陽平衡”［1］。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中，致炎性細(xì)胞因子未得到良好抑制，便會導(dǎo)致抑炎與致炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的失衡，從中醫(yī)陰陽劃分角度來講，這種表現(xiàn)可表達(dá)為陰陽失衡。RA患者因感受外邪或機(jī)體內(nèi)環(huán)境的病理性代謝產(chǎn)物擾亂了正常功能，陰陽平衡遭到破壞，表現(xiàn)為陽證或陰證，出現(xiàn)寒濕痹阻、濕熱痹阻、寒熱錯雜等證型［1］。外在的證型反應(yīng)著機(jī)體的內(nèi)環(huán)境情況，而用微觀的理化指標(biāo)認(rèn)識與辨別中醫(yī)證候，為病證結(jié)合的臨床診療提供一定科學(xué)客觀的辨證方法，這就是“微觀辨證”［2］。

從通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子以平衡陰陽、治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的角度出發(fā)，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎施以辨證分型，尋找證型的差異，探究中醫(yī)證候的本質(zhì)，在微觀層面上對RA證型客觀化研究，從而可更好地指導(dǎo)用藥治療。濕熱痹阻與寒濕痹阻為陰陽劃分最典型的兩型，對這兩個類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎證型的研究具有代表性意義。本研究即是對辨證分型為濕熱痹阻與寒濕痹阻試驗(yàn)對象，進(jìn)行外周血檢測，檢測患者IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）及類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、抗環(huán)瓜氨酸肽（anti-cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體、25羥基維生素D（25-hydroxy vitamin D，25-OH-D）等相關(guān)指標(biāo)，尋找兩證型的差異及客觀化指標(biāo)。

1　資料與方法

1.1研究對象

收集上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2014年1月至2015年3月門診及住院類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。辨證分型納入濕熱痹阻和寒濕痹阻型RA患者共80例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，是臨床常用的經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)，以此參照。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》尪痹病診斷標(biāo)準(zhǔn)。證型的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］。辨證分型不需滿足所有主次癥狀，前2條主證加1條次證或舌脈即可辨為該證成立，由2名中級以上中醫(yī)師指導(dǎo)辨證，對于臨床上證候表現(xiàn)不明顯或辨證不一致者，繼續(xù)咨詢上級醫(yī)師尋求幫助減少誤差。

1.2.1寒濕痹阻證主癥：（1）關(guān)節(jié)冷痛而腫；（2）遇寒痛增，得熱痛減；（3）關(guān)節(jié)屈伸不利；（4）晨僵；（5）關(guān)節(jié)畸形。次癥：（6）口淡不渴；（7）惡風(fēng)寒；（8）陰雨天加重；（9）肢體沉重。舌脈：舌質(zhì)淡，苔白，脈弦緊。1.2.2濕熱痹阻證主癥：（1）關(guān)節(jié)腫痛而熱；（2）發(fā)熱；（3）關(guān)節(jié)屈伸不利；（4）晨僵；（5）關(guān)節(jié)畸形。次癥：（6）口渴；（7）汗出；（8）小便黃；（9）大便干。舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃厚、膩，脈弦滑數(shù)或弦數(shù)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者；（2）年齡為18～71歲，性別不限。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（2）合并其他自身免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；（3）合并慢性病毒感染如肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒等；（4）合并惡性疾病如實(shí)體瘤、血液腫瘤患者，或合并心、肝、腎等嚴(yán)重疾病者；（5）妊娠、哺乳期婦女；（6）精神異常、不能配合者。

1.5資料收集

將收集的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者按中醫(yī)證候分類標(biāo)準(zhǔn)分型，清晨采集患者空腹外周靜脈血，由我院檢驗(yàn)科及中心實(shí)驗(yàn)室采用ELISA法、歐盟CE認(rèn)證試劑盒完成對IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α的檢測，檢測ESR、CRP、RF、抗環(huán)瓜氨酸肽（anticyclic citrullinated peptide，CCP）抗體、25羥基維生素D（25-hydroxy vitamin D，25-OH-D）等指標(biāo)的水平。記錄患者疾病活動度情況及其它基本情況，基本活動度以DAS28記錄，DAS28計(jì)算公式為：DAS28=［0.56×sqrt（T28）+0.28×sqrt（SW28）+0.70×Ln（ESR）］× 1.08+0.16，分層為輕度:DAS28＜3.2；中度:3.2≤DAS28≤5.1；重度:DAS28＞5.1。關(guān)節(jié)損傷程度按中醫(yī)臨床評分分為無、輕度、中度、重度4度。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)由1人輸入電腦，使用SPSS 18.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行分析。計(jì)量資料以“x±s”表示。符合正態(tài)分布用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用非參數(shù)檢驗(yàn)；等級資料用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用字2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對有統(tǒng)計(jì)意義的指標(biāo)做出ROC曲線描述分析，并進(jìn)一步進(jìn)行判別分析，建立判別函數(shù)，評價診斷意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者基本情況比較

納入的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者80例，年齡范圍20～71歲，病程為1個月～40年。其中濕熱痹阻型RA患者48例，寒濕痹阻型RA患者32例。除寒濕痹阻型患者年齡呈正態(tài)分布，其余均為非正態(tài)分布，采用中位數(shù)與四分位數(shù)間距（M，QR）表示，基本情況如表1所示。兩組中醫(yī)分型患者間性別、年齡、病程均無明顯差異（P＞0.05）。

2.2相關(guān)細(xì)胞因子在兩型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的差異分析

關(guān)節(jié)損害程度為計(jì)數(shù)資料采用字2檢驗(yàn)，得出其與兩中醫(yī)分型間無差別（P＞0.05）。經(jīng)K-Sa法正態(tài)性檢驗(yàn)，DAS28、ESR在兩型中均呈正態(tài)分布（濕熱痹阻型P=0.09，其余P=0.200），除寒濕痹阻型IL-2R（P＞0.05）與濕熱痹阻型25-OH-D（P=0.200）呈正態(tài)分布，其余檢測指標(biāo)兩組間數(shù)據(jù)均不服從正態(tài)分布（P＜0.001）。故DAS28、ESR使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，其余不符合正態(tài)分布的用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。得出DAS28與ESR在寒濕痹阻和濕熱痹阻型RA患者間無明顯差異；RF、抗CCP抗體、25-OH-D在兩型間均沒有表現(xiàn)出差異（P＞0.05）。

表1　患者資料基本情況

兩證型中所檢測細(xì)胞因子的含量情況如表2所示，通過秩和檢驗(yàn)得出IL-2R、IL-8、TNF-α與CRP在兩證型間存在差異（P＜0.05），以IL-2R與TNF-α更為顯著，Z值分別為-3.496；-2.023；-2.937；-1.989。IL-1、IL-6、IL-10未表現(xiàn)出差異，兩型中相關(guān)細(xì)胞因子及有差異的指標(biāo)秩和檢驗(yàn)結(jié)果見表3所示。IL-2R、IL-8、TNF-α和CRP這四項(xiàng)數(shù)據(jù)的指標(biāo)水平，濕熱痹阻型（中位數(shù)分別為633.50；17.20；10.25；12.45）均高于寒濕痹阻型RA患者（中位數(shù)分別為472.50；7.70；8.00；7.54）。

表2　兩證型中各細(xì)胞因子的含量（x±s，pg/mL）

表3　兩證型中秩和檢驗(yàn)結(jié)果

2.3兩型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者間有差異指標(biāo)的ROC曲線圖結(jié)果

上部分得出IL-2R、IL-8、TNF-α與CRP在濕熱痹阻與寒濕痹阻型RA患者間存在差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對此這些指標(biāo)可以進(jìn)一步通過ROC曲線圖描繪分析作用。對此80例RA患者的這四項(xiàng)指標(biāo)以濕熱痹阻型為目標(biāo)，做出ROC曲線圖結(jié)果顯示出：曲線下的面積由大到小依次為IL-2R＞TNF-α＞IL-8＞CRP，這四項(xiàng)指標(biāo)用于判別濕熱痹阻性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），如圖1、表4，檢測結(jié)果的分值越大越可以證明濕熱痹阻型的可能性大。其中IL-2R曲線下面積介于0.7至0.9之間，判別有一定的準(zhǔn)確性，TNF-α、IL-8、CRP有較低的準(zhǔn)確性。IL-2R最佳診斷界值（cut-off值）、靈敏度、特異性分別為：497.5，75%，68.7%；TNF-α為9.85，52.1%，84.4%；IL-8為16.25，56.3%，68.7%；CRP為4.44，83.3%，37.5%。

圖1　ROC曲線圖

表4　曲線下的面積

2.4對兩型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者IL-2R、IL-8、TNF-α與CRP的判別分析

已得知IL-2R、IL-8、TNF-α和CRP指標(biāo)水平在濕熱痹阻型與寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者兩型中存在差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以上四項(xiàng)指標(biāo)水平濕熱痹阻型均高于寒濕痹阻型RA患者。以這四項(xiàng)指標(biāo)建立Fisher的線性判別分析，做出判別函數(shù)，可知SPSS假定各分類的先驗(yàn)概率相等時其判別函數(shù)為：寒濕痹阻型=-3.491+0.007IL-2R+0.03IL-8+ 0.15TNF-α+0.017CRP；濕熱痹阻型=-6.823+0.01IL-2R+0.047IL-8+0.233TNF-α+0.035CRP。

將患者數(shù)據(jù)代入兩公式，所得結(jié)果偏大的為判入該證型。用此判別函數(shù)對各觀察對象進(jìn)行回代判別的結(jié)果見表5。

結(jié)果可知：把各研究對象回代后寒濕痹阻型靈敏度有81.3%，濕熱痹阻型靈敏度68.8%，無缺失變量，判別正確的概率是73.8%，交叉核實(shí)法表明判別正確的概率有72.5%，誤判概率1.3%沒有增加很多。

表5　分類結(jié)果

3　討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)證型有多種。侯雷等［5］通過文獻(xiàn)檢索方式探討出RA的證候分布特點(diǎn)以濕熱阻絡(luò)型為主，其次風(fēng)濕熱痹、風(fēng)寒濕痹、寒濕阻絡(luò)、痰瘀互結(jié)以及肝腎兩虛型是臨床上最常見的辨證分型。本項(xiàng)研究的研究對象是濕熱痹阻與寒濕痹阻兩型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，無論從證型的所占比例還是陰陽的劃分上，對這兩證型進(jìn)行探索，都具有更大的臨床意義。許寧等［6］對近10余年來關(guān)于RA的辨證分型通過傳統(tǒng)的八綱、臟腑、病情分期辨證和針對不同地域人群進(jìn)行了分析，并對影像學(xué)表現(xiàn)和結(jié)合相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行了辨證分型的研究，結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)，對RA中醫(yī)證候進(jìn)行規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化研究是當(dāng)前一趨勢。在慢性阻塞性肺?。–OPD）方面有研究示陽氣虛衰證較氣陰兩虛證患者TNF-α、IL-8、IL-1β的濃度高，氣道炎癥反應(yīng)更明顯，為辨證提供量化思路［7］。而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)，部分細(xì)胞因子在RA發(fā)病發(fā)展過程中起著重要作用。從微觀辨證的方向出發(fā)，探索出微觀辨證指標(biāo)對RA中醫(yī)分型大有裨益。對于細(xì)胞因子及其它炎癥指標(biāo)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者不同證型中的表現(xiàn)已有一些研究，表現(xiàn)出了一定的差異性。如朱海波等［8］對93例RA患者研究，得到TNF-α、IL-6濃度濕熱痹阻、寒濕痹阻型明顯高于肝腎陰虛、腎氣虛寒型，TNF-α在濕熱痹阻與寒濕痹阻兩證型間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而IL-6在兩證型間卻有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，得出RA中醫(yī)辨證分型與TNF-α、IL-6有一定關(guān)系。李勇軍等［9］對80例女性RA患者進(jìn)行寒熱證分型分析，認(rèn)為CRP和ESR可用于RA中醫(yī)證候寒熱分型參考指標(biāo)。王志中等［10］對322例RA患者研究得出DAS28、ESR、CRP、PLT、WBC、GLB及ALB指標(biāo)可作為濕熱痹阻與寒濕痹阻型RA的客觀化分型參考指標(biāo)。趙林華等［11］對70例女性RA患者探索得出早期RA患者寒熱證候間CRP有顯著性差異，寒證低于熱證，提示CRP可作為RA寒熱證候分類的微觀指標(biāo)之一。李云春等［12］選擇230例早期RA患者，辨證分型比較各組血清類風(fēng)濕因子RF-IGM、RF-IGA、RF-IGG及抗CCP抗體濃度，得出它們可作為RA中醫(yī)辨證分型的客觀實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和活動期的判定指標(biāo)。本研究通過對實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的檢測，分析其在濕熱痹阻與寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的差異，探尋兩型RA證型的本質(zhì)，從微觀的角度探尋辨證的依據(jù)，成為宏觀辨證的有力補(bǔ)充。得出IL-2R、IL-8、TNF-α與CRP這四項(xiàng)數(shù)據(jù)指標(biāo)水平，在兩型RA患者中存在差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，濕熱痹阻型均高于寒濕痹阻型RA患者。以這四項(xiàng)指標(biāo)做出ROC曲線圖，對濕熱痹阻與寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有鑒別意義，并進(jìn)一步進(jìn)行判別分析，建立判別函數(shù)，可在以后判別應(yīng)用中不斷地積累新的資料，不斷修正，進(jìn)一步完善，對兩證型的鑒別有一定的診斷意義。

對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的主要癥狀和體征進(jìn)行判別分析，建立判別模型可具有較好的判別效果，對RA證型的診斷具有一定的參考價值［13］。從微觀角度看上，此研究對IL-2R、IL-8、TNF-α與CRP進(jìn)行了判別分析，建立判別函數(shù)方程，也具有一定的參考價值。但對于相關(guān)性分析及證型的客觀化分析病例數(shù)尚少，要提高結(jié)論的準(zhǔn)確性還需進(jìn)一步的大樣本研究證實(shí)。傳統(tǒng)中醫(yī)證的獲取受到當(dāng)時社會條件的限制，主要依賴望聞問切四診手段收集資料，其辨證結(jié)果缺乏嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，主觀隨意性大，這些問題在當(dāng)今中醫(yī)現(xiàn)代化、國際化的背景下逐步成為制約中醫(yī)發(fā)展的“瓶頸”。通過對中醫(yī)癥狀的量化和臨床相關(guān)客觀指標(biāo)，建立“證”的客觀量化標(biāo)準(zhǔn)，是目前中醫(yī)辨證客觀化的有益探索。

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［13］趙寶利，黃可兒，趙敏.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)辨證分型的判別分析［J］.中華中醫(yī)藥雜志（原中國醫(yī)藥學(xué)報(bào)），2012，27（1）:240-242.

（本文編輯李杰）

Objective Study of the Related Cytokines on RA with Dampness-Heat Blockage Syndrome and Cold-Dampness Blockage Syndrome

CAO Yanhong，HU Jiandong*
（Yueyang Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicne，Shanghai 200437，China）

Objective To explore the difference of some RA-related cytokines and other clinical indices of dampness-heat blockage syndrome and cold-dampness blockage syndrome.We try to find some objective indicator that may be helpful for the syndrome differentiation of RA.Methods Eighty cases of RA patients of the outpatient and inpatient department were enrolled in the study.The patients were divided into dampness-heat blockage syndrome and cold-dampness blockage syndrome according to syndrome differentiation.Blood test was conducted to detect IL-1β，IL-2R，IL-6，IL-8，IL-10，tumor necrosis factor α，rheumatoid factor；erythrocyte sedimentation rate，C-reactive protein，anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and 25-hydroxy vitamin D.ROC curve analysis and discriminant analysis were done to find correlations between the various indicators and the differences between the two syndromes.And establish discriminant function formula.Results The IL-2R，IL-8，TNF-α and CRP have difference（P＜0.05）between dampness-heat and cold-dampness blockage syndrome the two types of rheumatoid arthritis patients.The ROC graph for dampness-heat blockage syndrome as the goal shows the area under the curve of order was IL-2R＞IL-8＞TNF-α＞CRP（P＜0.05）.For the discriminant function of the above four items discriminant analysis，the correct object back substitution probability is 73.8%，cross-verification method shows that the probability of correct identification was 72.5%.Conclusion The IL-2R，IL-8，TNF-α and CRP can be used as dampness-heat and cold-dampness blockage syndrome RA objective typing basis，and IL-2R and TNF-α are more significant than the other indicators.

rheumatoid arthritis；dampness-heat blockage syndrome；cold-dampness blockage syndrome；objectification

R255.6

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2016.10.018

2015-07-18

曹艷紅，女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕病。

*胡建東，男，主任醫(yī)師，E-mail:hamlethu@163.com。