甲狀腺功能及其相關(guān)疾病與女性生殖關(guān)系的研究進(jìn)展

楊菁 倪媛 孫偉

【摘要】正常的甲狀腺功能有利于維持女性生殖系統(tǒng)的穩(wěn)定。臨床上常見的甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及自身免疫性甲狀腺疾病等，均干擾了女性正常的卵巢功能，并影響體內(nèi)的性激素水平，從而引發(fā)女性月經(jīng)紊亂、排卵異常、不孕，甚至是對自然妊娠和輔助生殖技術(shù)的妊娠結(jié)局均產(chǎn)生不良影響。因此，完善育齡期婦女甲狀腺功能的篩查，并深入甲狀腺功能與女性生殖功能關(guān)聯(lián)的研究，具有重要的臨床意義。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺激素；甲狀腺疾?。患谞钕僮陨砜贵w；妊娠；不孕

Research advances of the relationship between thyroid function and female reproductionYANG Jing1， NI Yuan1， SUN Wei2△. 1.Reproductive Medical Center， Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060， Hubei， China； 2.Reproductive Medical Center， The Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250001， Shandong， China

【Abstract】Normal thyroid function can maintain the stability of the female reproductive system. Hyperthyroidism， hypothyroidism and autoimmune thyroid disease are common thyroid dysfunction diseases， which affect the normal ovarian function and the sex hormone levels. Thyroid dysfunction can cause menstrual disorders， ovulation disorders， infertility， and even adversely affect pregnancy outcomes of natural pregnancy and assisted reproductive technology. It is therefore advisable to screen the thyroid function in childbearing age women. Furthermore， it is significant that more research is needed to understand the relationship between thyroid and female reproductive function.

【Key words】Thyroid hormone； Thyroid disease； Thyroid autoantibodies； Pregnancy； Infertility

【中圖分類號】R71；R581【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

甲狀腺作為調(diào)節(jié)機體代謝的重要內(nèi)分泌器官之一，其分泌的甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）不僅僅在機體能量代謝、生長發(fā)育等方面發(fā)揮作用，更是與女性生殖功能息息相關(guān)。適量的甲狀腺激素有利于維系下丘腦-垂體-卵巢軸的穩(wěn)定，甲狀腺功能紊亂則會影響性激素的分泌以及女性性腺即卵巢的功能，從而進(jìn)一步發(fā)展為月經(jīng)紊亂、排卵障礙、卵巢功能減退、不孕以及妊娠并發(fā)癥等。臨床上所出現(xiàn)的甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及自身免疫性甲狀腺疾病等均屬于甲狀腺功能紊亂，上述疾病的發(fā)生均會對女性生育功能產(chǎn)生不良影響。

1甲狀腺激素與卵巢功能

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺，分泌的具有生物活性TH為兩種，分別為甲狀腺素（四碘甲腺原氨酸，T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）。兩者具有共同調(diào)控體內(nèi)新陳代謝、生長速率等功能。甲狀腺分泌激素中T4約占總量的90%，T3分泌量較少，但其活性大，是T4的5倍，而每天有約50%的T4脫碘轉(zhuǎn)變?yōu)門3，從而發(fā)揮其作用。TH的分泌是由下丘腦-垂體-甲狀腺軸來調(diào)節(jié)的，腺垂體通過分泌促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）來促進(jìn)TH的分泌，而TSH的分泌一方面是由下丘腦分泌的促甲狀腺釋放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）來促進(jìn)分泌，另一方面又受到T3的反饋性抑制分泌，二者互相拮抗[1]。

TH則是通過下丘腦-垂體-卵巢軸從而影響卵巢功能。首先，TH是甾體激素合成、分解和轉(zhuǎn)化過程的重要因素之一，可直接參與并影響雌激素的代謝代謝，也可直接抑制卵巢內(nèi)分泌細(xì)胞的分化與增殖；其次，TH通過垂體促性腺激素（gonadotropin，Gn）的分泌來調(diào)節(jié)卵巢的功能，包括卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）和黃體生成素（luteinzing hormone，LH），少量的TH促進(jìn)LH的分泌，適量的TH維持垂體與性腺的功能平衡，而大量的TH則抑制Gn的分泌[2]；人卵母細(xì)胞表達(dá)甲狀腺激素受體（thyroid hormone recepter，TRα1、TRβ1）和TSH受體[3]，TH可對女性性腺即卵巢產(chǎn)生直接的抑制作用，降低卵巢對垂體Gn的反應(yīng)性[4]；另外，TH可使性激素結(jié)合球蛋白即睪酮-雌二醇結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）水平增加，從而調(diào)節(jié)循環(huán)血中性激素的活性[2]。

2甲狀腺疾病與女性生殖

2.1甲狀腺功能亢進(jìn)與女性生殖

甲狀腺功能亢進(jìn)（簡稱甲亢）是由于甲狀腺合成釋放過多的甲狀腺激素，從而造成機體代謝亢進(jìn)和交感神經(jīng)興奮，引起心悸、出汗、進(jìn)食和排便次數(shù)增多且體重減少的常見內(nèi)分泌疾病。其激素分泌特點是垂體TSH被抑制，血清中游離甲狀腺素（FT4）或游離三碘甲狀腺氨酸（FT3）升高或兩者同時升高。而亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)則是沒有明顯的臨床癥狀，血清TSH低于正常值，血清FT4和FT3在正常范圍內(nèi)。普通人群中甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生率是1.5%。在女性中發(fā)病率為2%，且以20至40歲育齡女性更為好發(fā)?；加屑谞钕俟δ芸哼M(jìn)的女性常常表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、不孕等。妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)則易發(fā)生胎兒發(fā)育遲緩、死胎、流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[5]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能紊亂患者血清中的FSH、LH、SHBG高于正常組，甲亢女性血清睪酮（testosterone，TT）、雌二醇（estradiol，E2）水平都高于正常組。甲亢患者體內(nèi)FSH、LH異常升高可能是由于：首先，其體內(nèi)TH水平高于正常人群，高濃度的TH不僅影響垂體的促性腺激素釋放激素受體，并且直接刺激垂體產(chǎn)生對Gn的釋放的影響，從而導(dǎo)致FSH、LH分泌增多；其次，高濃度的TH會影響女性卵巢的功能，其功能的損壞進(jìn)一步使體內(nèi)雌激素和TT水平偏低，從而減弱了對垂體釋放FSH、LH的抑制作用，導(dǎo)致血清FSH、LH水平升高[6]。另外一方面，甲亢患者體內(nèi)SHBG、TT、E2異常升高可能是由于：首先，SHBG是作為參與性激素運輸?shù)妮d體，甲亢女性體內(nèi)的SHBG是顯著增加的，國外有研究通過體外培育肝細(xì)胞證實TH可以直接促進(jìn)肝臟內(nèi)SHBG的生物合成[7]；其次，甲亢患者體內(nèi)SHBG水平的升高使其TT、E2代謝清除率降低，從而TT、E2水平都高于正常組[8]；此外，甲亢患者體內(nèi)TT水平的異常升高，促進(jìn)外周組織中TT向E2的轉(zhuǎn)化，因而進(jìn)一步使體內(nèi)E2水平升高[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，甲亢女性體內(nèi)雌激素的水平高于正常女性的2～3倍[10]。

育齡期甲亢女性超過半數(shù)伴有月經(jīng)紊亂，雖然是少部分患者不能正常排卵，但她們的生育能力相對正常女性來說有所下降[11]。Joshi等研究發(fā)現(xiàn)甲亢女性中65%都存在月經(jīng)周期不規(guī)律的問題，而在健康對照組所占比例只有17%，與此同時，他們也發(fā)現(xiàn)5.8%的甲狀腺毒癥女性患有不孕癥，但他們僅僅調(diào)查了53例甲亢女性[12]。Kakuno等研究發(fā)現(xiàn)，有近20%甲亢女性出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，是健康女性（8%）的2.5倍[13]。Krassas等針對214例甲狀腺毒癥女性的研究發(fā)現(xiàn)，一共有46例患者月經(jīng)不調(diào)，其中月經(jīng)量少24例，月經(jīng)頻發(fā)15例，月經(jīng)稀發(fā)5例，月經(jīng)過多2例[14]。甲亢所引發(fā)的激素異常、營養(yǎng)紊亂、情感變化等情況，常常合并有月經(jīng)紊亂[15]。Poppe K等的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，不孕癥患者中患有甲亢的比例是2.3%，其中83%為亞臨床甲亢，對照組的比例為3%[16]。

2.2甲狀腺功能減退與女性生殖

甲狀腺功能減退（簡稱甲減）是由于甲狀腺合成和分泌減少，機體代謝活動下降所引起的內(nèi)分泌疾病。其激素分泌特點是血清總T4和FT4和/或T3的降低，反饋性的引起TSH的升高。女性甲減較男性多見，20～40歲即育齡期女性甲減的發(fā)病率為2%～4%[17]。也有研究發(fā)現(xiàn)育齡期女性臨床性甲減發(fā)病率約為0.5%～ 0.7%[18]。甲減主要是由自身免疫性甲狀腺炎（chronic lymphadenoid thyroiditis，CLT）的長期發(fā)展所致甲狀腺本身的損害，另外常見的原因還包括藥物影響、甲狀腺破壞性治療（手術(shù)、放射性碘）等。甲減的臨床表現(xiàn)有畏寒、少言乏力、表情淡漠、唇厚舌大、厭食、心動過緩、記憶力減退、性欲減退等，女性甲減還容易表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)血過多或閉經(jīng)、排卵障礙、卵巢萎縮、不孕等。妊娠合并甲減則易發(fā)生流產(chǎn)、子癇前期、子癇、胎盤早剝等不良妊娠結(jié)局。

有研究在測定甲狀腺功能紊亂時女性體內(nèi)性激素水平變化中發(fā)現(xiàn)，甲減女性患者TT、E2高于正常組[6]，泌乳素（prolactin，PRL）高于正常組，PRL的異常升高與女性月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、不孕也有著密切聯(lián)系[9]。甲減患者體內(nèi)SHBG、TT、E2水平降低可能是由于：首先，甲減患者體內(nèi)TH處于低水平狀態(tài)，造成機體耗氧量及蛋白質(zhì)合成代謝遲緩，因而使得肝臟內(nèi)合成SHBG水平降低；其次，SHBG的減少，導(dǎo)致機體內(nèi)TT、雌激素的代謝率升高，因而體內(nèi)TT、E2水平降低；另外，體內(nèi)TT水平的降低直接影響外周組織中雄激素向E2的代謝轉(zhuǎn)化效率，因而甲減女性血清E2進(jìn)一步下降[19]。另外一方面，甲減女性體內(nèi)FSH、LH、PRL水平升高則可能是由于：首先，甲減女性體內(nèi)T3、T4水平降低，減弱了對TRH的抑制作用，TRH水平的增加，調(diào)控了TSH、PRL的分泌，因而TSH、PRL都隨著增加[8]；甲減患者體內(nèi)TT、E2水平降低，減弱了對促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）、FSH、LH的抑制作用，從而FSH、LH水平都升高。

甲減通過影響H-P-O軸的調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致育齡女性的月經(jīng)不調(diào)。部分甲減女性因體內(nèi)代謝水平整體低下，子宮內(nèi)膜生長不全，從而導(dǎo)致月經(jīng)量減少、甚至閉經(jīng)，還有一部分則是因為甲減引起體內(nèi)凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ等合成減少，且合并體內(nèi)雌激素低水平狀態(tài)，而引發(fā)突破性出血，從而導(dǎo)致月經(jīng)頻發(fā)或過多[20]。Krassas等通過分析近期多項研究發(fā)現(xiàn)，甲減女性發(fā)生月經(jīng)紊亂的概率是正常女性的3倍，且最常見的為月經(jīng)稀發(fā)。Kakuno等研究發(fā)現(xiàn)重度甲減女性發(fā)生月經(jīng)紊亂的概率大于輕、中度甲減女性，分別為34.8%和10.2%[13]。與此同時，甲減患者體內(nèi)PRL處于高水平狀態(tài)，因而高泌素血癥可能也是甲減患者月經(jīng)不調(diào)、不孕的重要影響因素之一[9]。國外有研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性不孕患者容易伴有甲狀腺功能紊亂，其中甲減、高泌乳血癥人數(shù)比例高于正常對照組[21]。Verma等通過研究394例不孕患者發(fā)現(xiàn)，其中23.9%位甲減或亞臨床甲減，且76%甲減女性在治療后1年內(nèi)成功自然妊娠[22]。另外，甲減患者體內(nèi)TRH的升高，影響了GnRH、PRL的節(jié)律性分泌，降低了卵巢對Gn的敏感性，從而抑制卵泡發(fā)育、成熟及排出，進(jìn)一步使LH排卵峰值延遲和黃體功能不足。TH也可直接作用于卵母細(xì)胞，直接產(chǎn)生毒害作用[23]。甲減女性的性欲減退、對性生活不滿意等，也是間接引起不孕的原因。

2.3亞臨床甲狀腺功能減退與女性生殖

亞臨床甲狀腺功能減退（簡稱亞甲減）是指血清TSH水平超過正常參考值上限，而血清FT4和FT3水平在正常參考范圍內(nèi)[24]。目前關(guān)于亞甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)到共識，且對于血清TSH上限值的確立也尚存爭議。亞甲減患者因為沒有明顯的臨床癥狀，往往會被漏診，并且該疾病若是不及時予以治療，也容易漸漸發(fā)展為臨床型甲狀腺功能減退。育齡期婦女中亞甲減的發(fā)病率約為0.5%～5%[20]。有資料顯示，亞甲減在不孕患者中發(fā)生率更高，且大多都伴有排卵障礙。Abalovich等研究發(fā)現(xiàn)，不孕女性中亞甲減發(fā)生率顯著高于妊娠婦女組，在卵巢衰竭、輸卵管障礙和排卵障礙者中SCH的發(fā)生率分別為40.0%、18.2%和15.4%[25]，同時他們也發(fā)現(xiàn)亞甲減會引起女性生育力下降。有學(xué)者對基礎(chǔ)TSH 正常的不孕女性進(jìn)行TRH興奮試驗，發(fā)現(xiàn)有排卵障礙者亞甲減的發(fā)生率明顯高于對照組[27]。一篇納入了43項研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，甲減與子癇前期的發(fā)生有一定聯(lián)系，并且相對于甲狀腺功能正常者有更高的新生兒死亡風(fēng)險[27]。

2.4自身免疫性甲狀腺疾病與女性生殖

自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid disease，AITD）是一種最為常見的器官特異性自身免疫性疾病，是因甲狀腺自身抗原刺激刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而引發(fā)自身免疫反應(yīng)，造成機體甲狀腺細(xì)胞的破壞，或是改變甲狀腺細(xì)胞的代謝狀態(tài)，使患者產(chǎn)生相應(yīng)的不同臨床表現(xiàn)。其包括毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves disease，GD）、橋本氏甲狀腺炎、淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎等。常見的甲狀腺自身抗原包括：促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）、甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）等；相應(yīng)產(chǎn)生的自身抗體（antibody，Ab）分別為：促甲狀腺激素受體抗體（TR-Ab）、甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）等。AITD雖然是導(dǎo)致甲狀腺功能異常最常見的原因，但其發(fā)病早期可僅有甲狀腺抗體變化而甲狀腺功能無異常，TG-Ab與TPO-Ab是診斷AITD的標(biāo)志性抗體[28]。

女性AITD的患病率明顯高于男性，達(dá)到5～10倍，影響了5%～20%的育齡女性[29]。在不孕女性中，尤其是多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）及排卵障礙不孕患者中，AITD發(fā)生率明顯高于生育能力正常女性。Janssen等通過對175例PCOS及168例健康女性研究發(fā)現(xiàn)，PCOS女性中AITD的發(fā)病率是未患PCOS女性的3倍[30]。在PCOS患者中AITD發(fā)生率較高的原因可能為：PCOS相關(guān)的原纖蛋白3（fibrillin 3，F(xiàn)BN3）的基因多態(tài)性影響了作為免疫耐受的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子——轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的活性，從而低水平的TGF-β和維生素D，以及雌孕激素比例升高等等這些因素的綜合導(dǎo)致了自身免疫反應(yīng)的發(fā)生[31]。目前針對子宮內(nèi)膜異位癥女性AITD發(fā)病情況的研究尚存爭議，部分研究認(rèn)為患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性AITD的發(fā)生率高于正常女性，部分研究則沒有發(fā)現(xiàn)兩者有明顯聯(lián)系。研究結(jié)果不一致的原因是受多方面影響的，上述研究可能在研究人群的選擇、子宮內(nèi)膜異位癥不同分期的納入問題等方面未達(dá)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[32]。

Van denBoogaard 等薈萃分析發(fā)現(xiàn)原因不明不孕女性的AITD發(fā)病率高于正常生育力女性，因此推測AITD與患者體內(nèi)免疫失衡導(dǎo)致著床失敗密切相關(guān)，另外發(fā)現(xiàn)，甲狀腺抗體與IVF的臨床妊娠率無相關(guān)性，但是甲狀腺抗體陽性的女性不明原因不孕、流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)和產(chǎn)后甲狀腺炎的發(fā)生風(fēng)險增加[27]。Bellver等研究也發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體與原因不明不孕、胚胎著床失敗相關(guān)[33]。Pradhan等通過比較TPO-Ab陽性與陰性女性間的妊娠結(jié)局發(fā)現(xiàn)，抗體陽性者更易出現(xiàn)先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒畸形、宮內(nèi)發(fā)育遲緩等不良妊娠結(jié)局[34]。AITD影響女性生殖功能可能的機制為：AITD會造成患者甲狀腺功能紊亂，進(jìn)而降低女性的生殖能力，其中TPO-Ab與TPO結(jié)合后抑制酶的活性，引發(fā)補體效應(yīng)，通過激活淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞裂解作用來破壞甲狀腺細(xì)胞，從而導(dǎo)致甲狀腺功能減退；已有動物實驗表明，甲狀腺抗體與胎盤抗原直接結(jié)合，且子宮內(nèi)膜的自然殺傷細(xì)胞受白細(xì)胞介素-2和干擾素-γ的調(diào)節(jié)，從而影響滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、分化等[35]；AITD會引起T細(xì)胞功能失調(diào)，進(jìn)而降低子宮內(nèi)膜容受性，并干擾胚胎著床[36]；母體對胚胎的免疫排斥作用增強；AITD女性維生素D缺乏的發(fā)生率為正常育齡女性的2.5倍，而維生素D可調(diào)節(jié)和激活同型基因HOXA10，此基因是決定胚胎植入過程中的靶基因[37]。

2.5自身免疫性甲狀腺疾病與輔助生殖技術(shù)

輔助生殖技術(shù)是針對不孕不育夫婦采用醫(yī)療技術(shù)手段來達(dá)到妊娠的技術(shù)，其中最為常用技術(shù)包括體外受精（in-vitro fertilization，IVF）和卵泡漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI），后者更適用于男性不育的情況。IVF過程中第一個關(guān)鍵步驟則為控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH），即通過促排藥物獲得適當(dāng)數(shù)量的高質(zhì)量成熟卵泡。在此過程中，會使用大劑量的FSH、LH、尿促性素及人絨毛膜促性腺激素來促使卵泡生長并成熟，因而，在促排過程中體內(nèi)的雌激素水平就會達(dá)到與中期妊娠同一水平，高雌激素水平促使甲狀腺結(jié)合球蛋白升高，進(jìn)而游離TH水平隨之下降，且人絨毛膜促性腺激素有類TSH樣作用，均加重了甲狀腺的負(fù)荷。研究認(rèn)為IVF中卵泡刺激會引發(fā)伴有甲狀腺自身抗體陽性的甲減或亞甲減，在胚胎著床前若是不予以治療則會影響其妊娠結(jié)局。當(dāng)取出女方體內(nèi)的卵子時，男方同時取精，接下來的關(guān)鍵步驟則為體外受精。近年來有研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能正常的女性中，若是伴有甲狀腺自身抗體，則其受精率及優(yōu)A級胚胎數(shù)都會有所下降，可能存在原因為甲狀腺自身抗體對卵子透明帶存在直接的毒性作用。因而，有少量研究提出為了避免這種不良狀況發(fā)生，不論男方精液質(zhì)量如何，患有AITD的女性直接采用ICSI受精方式[38]。但是，目前這方面的研究缺乏大樣本高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)。體外受精形成胚胎后則需行胚胎移植術(shù)，進(jìn)而則是胚胎著床及臨床妊娠的情況。目前，大部分研究認(rèn)為患有AITD的女性的臨床妊娠率相對于健康女性沒有差別，但其流產(chǎn)率顯著上升。一項基于全球的調(diào)查性研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中50%都存在TPO-Ab陽性，這一抗體陽性率在反復(fù)著床失敗患者中則達(dá)到了38%[39]。流產(chǎn)受到遺傳、免疫、感染、子宮病變及內(nèi)分泌等多方面因素影響，且混雜了超重、吸煙、年齡等因素，因此甲狀腺自身抗體是否對其產(chǎn)生決定性作用，還需進(jìn)一步的研究來明確。

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