激光治療尖銳濕疣后外用咪喹莫特乳膏的效果研究

賴愛民 徐曉容 鄭俊彬 黃啟洲

【摘要】目的：探討激光治療尖銳濕疣后外用咪喹莫特乳膏治療的效果。方法：選擇我院2013年3月至2015年3月治療的尖銳濕疣患者110例，按照治療方案分為激光組（50例）和聯(lián)合治療組（60例），比較兩組患者在治療后的痊愈率和第4、8、12周的復(fù)發(fā)率和治療后不良反應(yīng)。 結(jié)果：聯(lián)合治療組治療后的痊愈率明顯高于激光組，而同期的復(fù)發(fā)率明顯低于激光組，兩組上述數(shù)據(jù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。12周后聯(lián)合治療組的CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+值明顯高于激光組，而CD8+T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)明顯低于激光組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論：激光治療尖銳濕疣后繼用5 %咪喹莫特乳膏是一種安全有效的治療方案。

【關(guān)鍵詞】激光； 尖銳濕疣；咪喹莫特乳膏

Effect of imiquimod cream for external use in condyloma acuminatum after laser surgical therapyLAI Aimin1， XU Xiaorong2， ZHENG Junbin1， HUANG Qizhou1. 1.Department of Dermatology &STD;， Shantou Chaonan Minsheng Hospital， Shantou 515144， Guangdong， China； 2.Department of Dermatology， The First Hospital Affiliated to Medical College of Shantou University， Shantou 515041， Guangdong， China

【Abstract】Objectives： To investigate the effects of imiquimod cream for external use in condyloma acuminatum after laser surgical therapy. Methods： A total of 110 patients with condyloma acuminatum treated in our hospital from March 2013 to March 2015 were enrolled and divided into laser group （50 cases） and combination therapy group （60 cases） according to their therapy method. The cure rates， recurrence rates 4th week， 8th week and 12th week after the treatment， and adverse reactions of two groups were compared. Results： The cure rate of combination therapy group was significantly higher than that of laser group， while the recurrence rates in combination therapy group 4th week， 8th week and 12th week after the treatment were significantly lower than those of laser group （P<0.05）. There was no significant difference in complication occurrence between two groups （P>0.05）. After 12 weeks， CD3+， CD4+T lymphocyte percentage and CD4+/CD8+ of combination therapy group was significantly higher than those of laser group （P<0.05）. However， CD8+T lymphocyte percentage of combination therapy group was significantly lower than that of laser group （P<0.05）. Conclusion： The application of 5% imiquimod cream in condyloma acuminatum after laser surgical therapy is a safe and effective therapy.

【Key words】Laser； Condyloma acuminatum； Imiquimod cream

【中圖分類號】R752.5【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

尖銳濕疣（condyloma acuminatum， CA）是一種臨床常見的性傳播疾病，主要原因是感染了人乳頭瘤狀病毒（HPV），好發(fā)于20～40歲人群，目前發(fā)病率呈迅速上升趨勢[1]。該病的主要傳播方式是性傳播，少數(shù)也可以通過接觸傳播。目前本病的治療方式常采用CO2激光治療，該治療方法具有準(zhǔn)確性好、治療損傷少、療效明顯等優(yōu)點(diǎn)，但是其復(fù)發(fā)率較高，往往使得患者對治療效果不滿意[2，3]。咪喹莫特是新近用于臨床治療尖銳濕疣的一種非核苷酸類的異環(huán)胺類藥物[4，5]。本研究對比單純使用激光治療和激光聯(lián)合咪喹莫特治療尖銳濕疣的療效和安全性，現(xiàn)進(jìn)行如下報(bào)道。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年3月至2015年3月于我院就診的外生殖器及肛周尖銳濕疣患者110例，按照治療方案分為激光組和聯(lián)合治療組，所有患者均為5%醋酸白試驗(yàn)陽性并結(jié)合臨床癥狀確診。激光組50例，其中男性33例，女性17例，年齡19～67歲，平均年齡（35.4±8.2）歲。聯(lián)合治療組60人，其中男性36例，女性24例，年齡22～65歲，平均年齡（34.7±7.4）歲 。兩組病例性別組成、平均年齡、病程、疣體數(shù)量及面積等一般資料比較差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～70歲；（2）有皮膚黏膜損害等典型癥狀且5%醋酸白試驗(yàn)陽性，必要時(shí)皮損部位組織經(jīng)病理或組織檢查；（3）近期未使用免疫調(diào)節(jié)劑或可能影響本實(shí)驗(yàn)結(jié)果的其他治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他皮膚或者性傳播疾病者；（2）妊娠或哺乳期女性；（3）對治療相關(guān)藥物過敏者；（4）慢性疾病或重要器官功能障礙者?；颊呔炇鹬橥鈺⒔?jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3方法

激光組患者皮損部位消毒后局麻，使用CO2激光治療機(jī)（廣州市激光技術(shù)應(yīng)用研究所有限公司，型號901-C）灼燒疣體和醋酸白試驗(yàn)陽性部位，并向周圍擴(kuò)展約0.2cm，消毒后囑患者每日外用鹽酸莫匹羅星軟膏（商品名百多邦，中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10930064）防止感染。聯(lián)合組首先進(jìn)行激光治療方法同上，待創(chuàng)面愈合后開始外用5%的咪喹莫特軟膏（艾達(dá)樂，英國3M公司，注冊證號H20040797），3次/周，連續(xù)使用8周。

1.4療效及安全性評價(jià)

（1）療效分為治愈和復(fù)發(fā)兩類，其中痊愈是指疣體和皮損部位完全消失，醋酸白試驗(yàn)呈陰性，并且3個(gè)月觀察期內(nèi)無復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)是指治療后3個(gè)月內(nèi)原皮損部位或治療范圍周邊出現(xiàn)新的疣體或皮損，或者醋酸白試驗(yàn)有陽性區(qū)。每4周隨訪觀察一次，記錄兩組患者治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。（2）治療前和治療后3個(gè)月采用流式細(xì)胞術(shù)比較兩組患者的外圍血T淋巴細(xì)胞亞群比例。流式細(xì)胞術(shù)：采用Annexin V/PI的方法進(jìn)行檢測，細(xì)胞離心去除培養(yǎng)基之后冷卻至4℃，進(jìn)行細(xì)胞洗滌，調(diào)整濃度至106/mL，取100μL的細(xì)胞懸液加入Annexin V-FITC和PI，避光15min之后進(jìn)行流式（BD，美國）檢測。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間的比較采用 χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療效果比較

對兩組患者均進(jìn)行12周的隨訪，聯(lián)合治療組患者治愈49例（82%），明顯高于激光組的22例（44%），而復(fù)發(fā)率明顯低于激光組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)一步分析第4、8、12周隨訪時(shí)的復(fù)發(fā)率情況發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組于上述各階段的復(fù)發(fā)率均低于激光組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2兩組患者不良反應(yīng)情況比較

聯(lián)合治療組發(fā)生不良發(fā)應(yīng)7例（11.67%），主要不良反應(yīng)為紅腫、燒灼感、疼痛感、瘙癢、糜爛等，激光組發(fā)生不良反應(yīng)6例（12.0%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為紅斑、瘙癢、糜爛及灼熱感。兩組比較不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異（P>0.05），上述患者的不良反應(yīng)均在停藥后逐漸緩解直至消失，未出現(xiàn)進(jìn)一步的不良事件。

2.3兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群組成比較

治療前兩組患者T細(xì)胞亞群組成比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），3個(gè)月后聯(lián)合治療組的CD3+、CD4+ T淋巴細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+比值明顯高于激光組，而CD8+ T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)明顯低于激光組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3討論

尖銳濕疣是好發(fā)于中青年人群的一種常見的性傳播疾病，其發(fā)病率在我國性傳播疾病中占第3位[6，7]。該病病程較長，治療后容易復(fù)發(fā)，并且長期患病還導(dǎo)致局部組織有潛在惡化風(fēng)險(xiǎn)，患者除了性功能障礙外常伴有巨大的心理壓力和生活干擾、情感問題等，顯著降低了其生活質(zhì)量[8]。為此探討如何有效的治愈尖銳濕疣，并且能降低其復(fù)發(fā)率，改善患者的生活質(zhì)量具有重要意義。

目前臨床常用的方法是CO2激光治療，該方法通過瞬時(shí)高溫汽化達(dá)到對病灶處的治療，具有準(zhǔn)確高、治療方便和治療深度可控制、安全有效等優(yōu)勢，但是單純CO2激光治療無法針對人乳頭瘤狀病毒的潛伏期和亞臨床期，因此治療不徹底，常有很高的復(fù)發(fā)率[9]。一方面認(rèn)為由于CO2激光治療后即使外觀痊愈的原治療處仍有人乳頭瘤狀病毒潛伏，該部位往往成為導(dǎo)致治療后復(fù)發(fā)的病毒庫；另一方面，激光治療為避免損傷過多導(dǎo)致的創(chuàng)面感染和愈合困難，治療避免擴(kuò)大處理范圍，這樣導(dǎo)致一些疣體周圍處于亞臨床感染期的組織不能得到治療[10]。咪喹莫特乳膏是一種非核苷類異環(huán)胺類的免疫調(diào)節(jié)劑，該制劑自身沒有抗病毒作用，其基本機(jī)制是通過誘導(dǎo)產(chǎn)生可以提高機(jī)體免疫能力的細(xì)胞應(yīng)答，從而殺傷入侵的病毒[11]。藥物通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，釋放包括干擾素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子在內(nèi)的多種細(xì)胞因子共同作用，以殺傷人乳頭瘤狀病毒[12]。研究表明咪喹莫特乳膏能有效的殺傷人乳頭瘤狀病毒，但是單用咪喹莫特乳膏治療起效較慢，一般需要12周左右，使得患者的依從性較差而影響治療的效果[11， 13，14]。

本研究結(jié)合目前廣泛采用的CO2激光治療法和新型免疫抑制劑咪喹特莫乳膏，比較其聯(lián)合使用與單純激光治療方案在療效和安全性的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方案在治愈率方面明顯高于激光治療方案，并且復(fù)發(fā)率在不同時(shí)期均較同期激光治療方案的患者低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外，兩種方案比較不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。在尖銳濕疣感染的免疫調(diào)節(jié)中，T淋巴細(xì)胞亞群發(fā)揮著重要的作用，CD3+、CD4+、CD8+ T淋巴細(xì)胞的失衡導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的破壞，在生理情況下它們之間保持平衡，維持機(jī)體的免疫穩(wěn)定狀態(tài)，隨訪后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療方案患者的外周血淋巴細(xì)胞比例和輔助T淋巴細(xì)胞的數(shù)量都有所增加，說明聯(lián)合治療組在增強(qiáng)細(xì)胞免疫水平，防止和殺傷HPV方面有確切的療效。在聯(lián)合治療方案中CO2 激光治療能有效快速清除疣體和病變組織，治療后外用咪喹莫特乳膏預(yù)能有效消除潛伏的病毒，從而明顯降低的復(fù)發(fā)率[15]。以上數(shù)據(jù)說明CO2激光治療后外用咪喹特莫乳膏的聯(lián)合治療方案在治療尖銳濕疣方面安全可靠，治愈率高且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，可在臨床中推廣使用。

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