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    前列泌尿栓治療慢性前列腺炎多中心雙盲陽性藥對照試驗研究

    2016-11-09 06:25:38高筱松高文喜賀菊喬段客杰李蘭群張亞強(qiáng)
    中國性科學(xué) 2016年8期
    關(guān)鍵詞:慢性前列腺炎

    高筱松 高文喜 賀菊喬 段客杰 李蘭群 張亞強(qiáng)

    【摘要】目的:評價前列泌尿栓治療慢性前列腺炎的有效性和安全性。方法:多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥對照臨床試驗設(shè)計。480例濕熱瘀血蘊(yùn)阻型慢性前列腺炎患者按3∶1的比例隨機(jī)分為治療組、陽性對照組。治療組360例,應(yīng)用前列泌尿栓,肛內(nèi)給藥,1粒/次,1次/d。安慰劑對照組120例,應(yīng)用前列安栓,肛內(nèi)給藥,1粒/次,1次/d。療程為4周。以美國國立衛(wèi)生院前列腺炎癥狀評分(NIH-CPSI)、慢性前列腺炎中醫(yī)證候評分作為主要療效評價指標(biāo)。結(jié)果:(1)治療4周后,治療組和對照組CPSI評分分別為(11.88±5.28)分和(13.79±5.68)分,各組相對于基線的變化均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組和對照組治療前后CPSI評分差值分別為(9.17±5.59)和(7.58±5.16),治療組降幅大于對照組(P<0.05)。治療組降低NIH-CPSI評分療效優(yōu)于對照組。(2)治療4周后,治療組和對照組中醫(yī)證候評分分別為(8.12±4.78)分和(9.04±4.52)分,治療組與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);治療組和對照組治療前后差值分別為(9.32±5.12)和(8.93±5.23),治療組降幅與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。(3)治療組愈顯率為49.17%,對照組為34.17%,扣除中心效應(yīng),總愈顯率治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論:前列泌尿栓治療慢性前列腺炎安全、有效。

    【關(guān)鍵詞】 前列泌尿栓;慢性前列腺炎;臨床療效評價;NIH-CPSI;中醫(yī)證候評分

    The efficacy and safety of Qianlie Miniao suppository in the treatment of chronic prostatitis: a multi-center, randomized, double-blind, positive-controlled clinical trialGAO Xiaosong1,GAO Wenxi2, HE Juqiao3, DUAN Kejie4, LI Lanqun5, ZHANG Yaqiang1△. 1. Urology Department,Guanganmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China; 2.Urology Department, Hubei Traditional Chinese Medicine Hospital, Wuhan 430061, Hubei, China; 3. Department of Surgery of Traditional Chinese Medicine, The First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410007, Hunan, China; 4. Urology Department,The First Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300052, China; 5. Andrology Department,China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China

    【Abstract】Objectives: To evaluate the efficacy and safety of Qianlie Miniao suppository in the treatment of chronic prostatitis. Methods: A multi-central, randomized double-blind, positive-controlled clinical trial was conducted. A total of 480 patients diagnosed as chronic prostatitis with the type of damp-heat & blood stasis were divided into 2 groups with the ratio of 3/1: the trial group treated with Qianlie Miniao suppository for 4 weeks (anal,1 grains , once a day) and the control group given Qianliean suppository in the same way. The efficacy was evaluated by the NIH chronic prostatitis symptom index (NIH-CPSI) and the syndrome index of Chinese medicine for prostatitis (SI-CM). Results: ① After 4 weeks of treatment, the CPSI scores in treatment group and the control group were (11.88±5.28) and (13.79±5.68) respectively, which were significantly decreased compared to the baseline (P<0.05). The difference in CPSI scores between post-treatment and baseline in treatment group and control group were (9.17±5.59) and (7.58±5.16), more significant in the treatment group. ②=2\*GB3 After 4 weeks of treatment, syndrome index of Chinese medicine in treatment group and the control group were (8.12±4.78) and (9.04±4.52) respectively. No significant difference was found between two groups (P>0.05). The difference in syndrome index of Chinese medicine between post-treatment and baseline in treatment group and control group were (9.32±5.12) and (8.93±5.23) respectively, without significant difference between the two groups (P>0.05). ③ The cured and significant improvement rate was 49.17% in treatment group, which was significant higher that the 34.17% in control group (P<0.05). Conclusions: Qianlie Miniao suppository is effective and safe in the treatment of chronic prostatitis.

    【Key words】Qianlie Miniao suppository; Chronic prostatitis; Clinical evaluation; NIH chronic prostatitis symptom index (NIH-CPSI); The syndrome index of Chinese medical for prostatitis (SI-CM)

    【中圖分類號】R697+.33【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

    慢性前列腺炎是男性泌尿生殖系統(tǒng)的常見病,國外報道的發(fā)病率為2%~16%[1],國內(nèi)約為6%~32%[2],高于國外水平。這可能與人種、環(huán)境、教育程度等有關(guān)[3]。男性中約有50%的人在不同時期受到這種疾病的困擾[4]。由于本病發(fā)病率高,病因不明,癥狀多樣,病程遷延,給男性的身體及心理健康都帶來很大的危害,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5]。為使前列泌尿栓治療慢性前列腺炎的安全性和有效性得到進(jìn)一步評價,我們在廣安門醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、湖北中醫(yī)學(xué)院一附院、天津中醫(yī)學(xué)院一附院、湖南中醫(yī)學(xué)院一附院5所醫(yī)院同時進(jìn)行了前列泌尿栓治療慢性前列腺炎的多中心、隨機(jī)、雙盲、與前列安栓對照的臨床研究,結(jié)果報告如下。

    1資料與方法

    1.1一般資料

    5家醫(yī)院共有480例符合慢性前列腺炎(濕熱瘀血蘊(yùn)阻證)的患者納入臨床研究,年齡分布從18歲到50歲,平均為34歲。其中前列安栓組(對照組)120例,前列泌尿栓組(治療組)360例,經(jīng)數(shù)據(jù)盲態(tài)審核會議決定,前列安栓、前列泌尿栓組的全數(shù)據(jù)集(FAS)分別為120、360例;符合方案數(shù)據(jù)集(PPS)分別為110、314例;安全分析數(shù)據(jù)集(SS)分別為120、360例。按照NIH的慢性前列腺炎的分類方法,前列泌尿栓組納入Ⅱ型、ⅢA型、ⅢB型患者為114例、191例、55例。前列安栓組納入Ⅱ型、ⅢA型、ⅢB型患者39例、66例、15例。試驗前兩組的年齡、身高、體重、病程、中醫(yī)證候總評分,臨床癥狀單項評分,NIH-CPSI評分等指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計分析,無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。表明兩組數(shù)據(jù)具有可比性。見表1。

    1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)18歲≤年齡≤50歲;(2)西醫(yī)診斷為慢性前列腺炎(有尿頻,尿不盡,下腹、會陰疼痛等慢性前列腺炎的癥狀;前列腺液檢查白細(xì)胞數(shù)大于10個每高倍視野或卵磷脂體減少;符合NIH前列腺炎分類的Ⅱ型、Ⅲ型);(3)病程大于3個月;(4)中醫(yī)辨證為濕熱瘀血蘊(yùn)阻證(會陰少腹睪丸疼痛或不適、小便頻急、尿道灼熱、尿后余瀝不盡、尿后滴白、陰囊潮濕等癥狀,參照舌脈即可辨證);(5)簽署知情同意書。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)精囊炎患者;(2)良性前列腺增生癥患者;(3)慢性附睪炎患者;(4)尿道狹窄患者;(5)前列腺癌患者;(6)有心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)病的患者;(7)過敏體質(zhì)者;(8)血清ALT>80U/L者;(9)急慢性腹瀉患者;(10)合并精神病、嚴(yán)重神經(jīng)癥患者。

    表1兩組患者治療前年齡、身高、體重、病程、中醫(yī)證候總評分,NIH-CPSI評分比較組別年齡(歲)身高(cm)體重(kg)病程(月)中醫(yī)證候總評分(分)NIH-CPSI評分(分)對照組34.12±8.25172.89±4.1968.44±6.7920.10±24.3717.43±5.5621.37±5.37治療組33.56±7.80172.5±4.4668.80±7.1320.06±22.6717.78±5.8621.05±4.98檢驗統(tǒng)計量0.66(t)0.84(t)-0.48(t)0.19(F)0.91(t)0.60(t)P0.5090.4020.6320.6630.3620.551

    1.3試驗設(shè)計

    試驗總體設(shè)計采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥對照的臨床研究方法。在5個中心同時進(jìn)行,根據(jù)Ⅱ期試驗結(jié)果,擬納入慢性前列腺炎病例400例,考慮20%的脫落率,擬納入480例患者,按照3∶1比例,隨機(jī)進(jìn)入治療組及對照組。所有納入的患者必須停止服用任何治療慢性前列腺炎藥物7d后開始用藥治療,經(jīng)過4周的治療,進(jìn)行最后的有效性及安全性評價。

    給藥方案:治療組:前列泌尿栓(由研究申報單位河南博科生物工程有限公司提供,批號051101),2.5g/粒,納肛,1粒/次,1次/d;對照組:前列安栓(麗珠制藥集團(tuán),批號050507),2g/粒,納肛,1粒/次,1次/d。在用藥過程中禁止應(yīng)用與慢性前列腺炎治療有關(guān)的中、西藥物。

    1.4評價指標(biāo)

    (1)療效主要指標(biāo):NIH-CPSI評分、中醫(yī)證候評分;(2)療效次要指標(biāo):前列腺肛門指診、前列腺液Rt、單項中醫(yī)癥狀;(3)安全性指標(biāo):包括心電圖;血、尿、便常規(guī)檢測;腎功能(Cr、BUN)肝功能(ALT)以及不良事件。療效評價標(biāo)準(zhǔn)為①痊愈:癥狀總積分減少率在90%以上;②顯效:癥狀總積分減少率在70%~89%;③有效:癥狀總積分減少率在30%~69%;④無效:癥狀改善不明顯,總積分減少率在30%以下。癥狀積分減少率=(療前分值-療后分值)/療前分值×100%。

    1.5統(tǒng)計分析方法

    所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)檢驗均采用雙側(cè)檢驗,P≤0.05將被認(rèn)為差別有統(tǒng)計意義。采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述計量資料,計量資料檢驗、配對t檢驗、采用獨(dú)立樣本t檢驗等方法。計數(shù)資料采用卡方法、校正卡方檢驗、Fisher精確檢驗等,等級資料采用CMH法。統(tǒng)計軟件采用DAS for Clinical Trial 2.0軟件分析。

    2結(jié)果

    2.1療效分析

    2.1.1NIH-CPSI評分療效分析(FAS)經(jīng)過4周用藥,治療組和對照組NIH-CPSI評分均較療前有所下降,各組相對于基線的變化均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療組降幅大于對照組(P<0.05)。見表2。

    2.1.2中醫(yī)證候評分療效分析(FAS)經(jīng)過4周用藥,前列泌尿栓組和前列安栓組中醫(yī)證候總積分均較療前有所下降,治療后兩組中醫(yī)證候評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),治療后兩組中醫(yī)證候評分變化值無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

    2.1.3愈顯率分析4周時,前列安栓、前列泌尿栓組的臨床愈顯率分別為34.17%和49.17%,扣除中心效應(yīng),總愈顯率試驗組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

    2.1.4單項中醫(yī)癥狀療效分析分析兩組各階段各中醫(yī)單項癥狀的評分均較基線有改善(P<0.05),但兩組間各中醫(yī)單項癥狀療效差別比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。除4周時腰骶部疼痛不適癥狀評分的描述比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義外(P<0.05),其余各單項癥狀:會陰少腹睪丸疼痛或不適、小便頻急、尿道灼熱、尿后余瀝不盡、尿后滴白、陰囊潮濕等癥狀評分的描述比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

    2.1.5前列腺??茩z查分析前列腺??茩z查包括前列腺觸診異常率、前列腺液(EPS)檢查、前列腺液培養(yǎng)。經(jīng)過4周治療后,治療組前列腺觸診異常率由37.5%下降到8.62%,對照組由35.83%下降到11.61%,兩組降幅比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組前列腺液白細(xì)胞陰性率由15.82%上升到49.72%,對照組由12.50%上升到39.17%,治療組白細(xì)胞陰性率大于對照組,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。前列腺培養(yǎng)陽性率治療組由31.76%下降到14.85%,對照組由32.50%下降到22.86%,兩組陰轉(zhuǎn)率比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

    2.2安全性分析

    所有病例至少接受一次治療,且至少有一次安全性評價記錄,可進(jìn)入安全數(shù)據(jù)集(SS)的病例,試驗組為360例,對照組為120例。本研究過程中共發(fā)生不良事件11例,其中無嚴(yán)重不良事件,輕度不良事件10例,中度不良事件1例。發(fā)生在前列安栓組3例,發(fā)生率為2.50%,其中相關(guān)不良事件2例,發(fā)生率1.67%。發(fā)生在前列泌尿栓組的8例,發(fā)生率為2.22%,其中相關(guān)不良事件5例,發(fā)生率1.39%。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。導(dǎo)致退出實(shí)驗的不良事件前列安栓組0例,前列泌尿栓組2例,發(fā)生率為0.56%。2例導(dǎo)致退出實(shí)驗的不良事件中1例為全身蕁麻疹,處理為立即停藥,經(jīng)治療后緩解,后患者檢查過敏源顯示患者為過敏體質(zhì)。判斷為中度不良事件,與藥物可能有關(guān)。1例為胸悶、心悸,判斷為輕度不良事件,處理為立即停藥,判斷與藥物無關(guān),患者退出。其余實(shí)驗室檢查指標(biāo)的異常大多與基礎(chǔ)疾病有關(guān)。

    3討論

    中藥治療慢性前列腺炎療效確切,與西醫(yī)比較有療效全面、穩(wěn)定、副作用小等特點(diǎn)[6]。為能夠客觀評價前列腺泌尿栓對慢性前列腺炎的有效性和安全性,在試驗設(shè)計時我們就考慮以NIH-CPSI評分和中醫(yī)證候評分作為主要療效指標(biāo)[7],這符合我們改善癥狀,提高生活質(zhì)量的治療目標(biāo)[8],也可以客觀評價本藥物的臨床療效。在對照藥物的選擇上,我們盡量選擇治療證型相似、在臨床應(yīng)用廣泛、療效肯定的藥物,前列安栓基本具備以上要求[9]。

    從試驗結(jié)果看,前列泌尿栓在降低NIH-CPSI評分、改善中醫(yī)證候積分的總愈顯率、減少前列腺液白細(xì)胞數(shù)、增加前列腺液磷脂體方面優(yōu)于前列安栓。在中醫(yī)證候總評分變化以及會陰疼痛或不適、少腹疼痛或不適、小便頻急、尿后余瀝不盡、尿道灼熱、睪丸疼痛、陰囊潮濕、尿后滴白等單項癥狀、前列腺指診方面與前列安栓療效相似。在本藥的Ⅱ期臨床試驗中,我們進(jìn)行了前列泌尿栓與前列安栓及安慰劑對照的臨床試驗研究,結(jié)果顯示前列泌尿栓降低NIH-CPSI評分及降低中醫(yī)證候評分的療效優(yōu)于前列安栓和安慰劑[10]。此次擴(kuò)大樣本量的臨床研究顯示,前列腺泌尿栓比較前列安栓只是在降低NIH-CPSI評分方面有優(yōu)勢,在改善中醫(yī)證候積分方面,兩組療效相當(dāng)。說明大樣本的臨床試驗更能反應(yīng)出藥物的真實(shí)療效。

    本臨床試驗所有患者都進(jìn)行了前列腺炎常規(guī)及前列腺液細(xì)菌培養(yǎng)檢查。我們都知道,前列腺液異常與否及前列腺液中白細(xì)胞數(shù)量的多少都無法反應(yīng)出前列腺的嚴(yán)重程度[11,12],所以我們將前列腺液檢查列為次要療效指標(biāo)。行前列腺液常規(guī)及培養(yǎng)檢查主要是為了進(jìn)行慢性前列腺炎的分型,以便了解藥物對各型前列腺炎的療效。我們臨床試驗的總體細(xì)菌培養(yǎng)陽性率為31.9%,明顯高于報道的5%~8%[13],這主要是因為我們未進(jìn)行“兩杯法”、“四杯法”的培養(yǎng)方法[14],增加了培養(yǎng)的污染機(jī)會引起的。

    前列泌尿栓是由丹參、赤芍、血竭、黃柏、蒲公英等組成。具有清熱解毒、祛瘀散結(jié)的作用。方中應(yīng)用丹參、赤芍、血竭活血化瘀,黃柏、蒲公英清熱解毒,治療濕熱瘀血蘊(yùn)阻型的慢性前列腺炎。慢性前列腺炎的中醫(yī)證候分型比較多樣,一般分為氣滯血瘀、濕熱下注、肝腎陰虛,腎陽不足等證。有研究表明慢性前列腺炎的主要證型為濕熱下注和氣滯血瘀證[15,16] 。應(yīng)用清熱解毒、活血化瘀的立法治療慢性前列腺炎往往能取得很好臨床療效[17]。前列泌尿栓治療濕熱瘀血蘊(yùn)阻型的慢性前列腺炎,大多數(shù)慢性前列腺炎患者都可以使用。本藥物采用直腸給藥的方式,藥物通過直腸靜脈與膀胱前列腺靜脈叢之間的痔生殖靜脈交通支直接進(jìn)入生殖靜脈叢[18],使藥物可直接作用于前列腺局部,避免了肝臟的首過效用,增強(qiáng)了治療效果。

    前列泌尿栓能改善濕熱瘀血蘊(yùn)阻證的慢性前列腺炎患者的會陰疼痛或不適、小便頻急、尿后余瀝不盡、少腹疼痛或不適、睪丸疼痛、陰囊潮濕等癥狀,降低NIH-CPSI評分,且安全性較好,在改善部分療效性指標(biāo)方面優(yōu)于對照藥前列安栓。

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