非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)持續(xù)陽性梅毒患者神經(jīng)梅毒發(fā)生情況及影響因素分析

王娜 蔣法興 朱文 蘭倩

230001合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院皮膚科

非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)持續(xù)陽性梅毒患者神經(jīng)梅毒發(fā)生情況及影響因素分析

王娜 蔣法興 朱文 蘭倩

230001合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院皮膚科

目的 探討正規(guī)治療后非梅毒螺旋體（Tp）血清學(xué)試驗(yàn)持續(xù)陽性梅毒患者的神經(jīng)梅毒發(fā)生情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素。 方法 回顧性分析248例正規(guī)治療后非Tp血清學(xué)試驗(yàn)持續(xù)陽性梅毒患者的臨床資料。⒚單因素分析、多因素logistic回歸分析及ROC曲線法檢測可⒚于預(yù)測神經(jīng)梅毒的臨床指標(biāo)。 結(jié)果 248例患者中25例（10.1%）診斷為神經(jīng)梅毒。單因素分析顯示，血甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)（TRUST）下降程度（χ2=20.663，P＜0.05）、血TRUST持續(xù)陽性滴度（Z=-7.021，P＜0.05）㈦神經(jīng)梅毒發(fā)生有關(guān)，而性別、年齡、梅毒分期、治療方案、初次就診時(shí)血TRUST滴度、有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀㈦神經(jīng)梅毒無顯著相關(guān)性（均P＞0.05）。多因素logistic回歸分析顯示，血TRUST持續(xù)陽性滴度是神經(jīng)梅毒的相關(guān)危險(xiǎn)因素（OR=4.685，95%CI=2.552～8.601，P＜0.05）。繪制血TRUST持續(xù)陽性滴度的ROC曲線下面積為0.907，最佳臨界滴度為1∶8。 結(jié)論 正規(guī)治療后，血清TRUST滴度對于預(yù)測神經(jīng)梅毒有一定意義。

梅毒；神經(jīng)梅毒；梅毒血清診斷；危險(xiǎn)因素

梅毒患者治療后需定期復(fù)查非梅毒螺旋體（Tp）血清學(xué)試驗(yàn)以判斷療效，臨床上觀察到部分梅毒患者正規(guī)治療后非Tp血清學(xué)試驗(yàn)仍持續(xù)陽性，對于這部分患者是繼續(xù)隨訪、復(fù)治還是行腦脊液檢測常成為臨床醫(yī)師困惑的問題。我們通過回顧性分析近11年收治的248例非Tp血清學(xué)試驗(yàn)持續(xù)陽性患者的臨床資料，了解這部分患者的臨床特征及神經(jīng)梅毒發(fā)生情況，探討神經(jīng)梅毒發(fā)生的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)報(bào)告如下。

對象㈦方法

一、對象

2003年12月至2014年11月，安徽省立醫(yī)院皮膚科住院且資料較完整的梅毒患者248例。所有患者首診檢測血甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)（TRUST）、梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)（TPPA）均陽性，抗人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體均陰性，參照衛(wèi)計(jì)委2000年公布的《性病診斷標(biāo)準(zhǔn)㈦處理原則》確診梅毒并經(jīng)規(guī)范治療；規(guī)范治療后臨床表現(xiàn)消失，早期梅毒隨訪＞6個月、晚期梅毒隨訪＞12個月血TRUST未轉(zhuǎn)陰，知情同意后入院行腦脊液檢測。神經(jīng)梅毒、心血管梅毒、眼梅毒、再感染及合并自身免疫性疾病的患者不包括在此研究中。

二、資料收集

查閱上述患者住院病歷，收集患者性別、年齡、初次就診時(shí)臨床表現(xiàn)、治療經(jīng)過、初次就診時(shí)血TRUST滴度、血TRUST持續(xù)陽性滴度、病程中有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腦脊液檢測結(jié)果和出院后繼續(xù)隨訪情況等資料。分析的神經(jīng)梅毒相關(guān)危險(xiǎn)因素包括：

1.一般情況：患者性別、年齡、治療方案、初次就診時(shí)血TRUST滴度、血TRUST持續(xù)陽性滴度、病程中有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等情況。

2.梅毒分期：參照文獻(xiàn)［1］分為一期梅毒、二期梅毒、早期潛伏梅毒、晚期潛伏梅毒和病期不明的潛伏梅毒。

3.血TRUST下降程度：收集患者初次就診時(shí)血TRUST滴度和血TRUST持續(xù)陽性滴度，根據(jù)血TRUST滴度下降程度將治療效果分為以下3種：①治療有效：滴度下降≥2個稀釋度；②治療失?。旱味壬摺?個稀釋度；③血清固定：未達(dá)到治療成功或治療失敗的標(biāo)準(zhǔn)，即滴度下降1個稀釋度、升高1個稀釋度或㈦初始滴度相同［2］。

三、神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)符合以下3項(xiàng)：①血TRUST和TPPA均陽性；②腦脊液常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查異常（白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×106/L，蛋白定量＞500 mg/L），且無引起異常的其他原因；③腦脊液TPPA陽性和（或）TRUST陽性［1］。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采⒚SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料服從正態(tài)分布者以±s表示，采⒚t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布者以M（Q1，Q3）表示，采⒚Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，采⒚χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。對單因素分析中P＜0.10的自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析。繪制血TRUST持續(xù)陽性滴度的ROC曲線，評價(jià)該指標(biāo)對神經(jīng)梅毒的預(yù)測價(jià)值并找出最佳界值點(diǎn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過倍比稀釋法測得的TRUST滴度是呈倍數(shù)關(guān)系的等比資料，對其進(jìn)行對數(shù)變換（log2TRUST滴度倒數(shù)）后再進(jìn)行分析。

結(jié)果

一、患者總體特征

248例患者中，男65例，女183例，平均年齡33.8歲（18～73歲）。初次就診時(shí)一期梅毒11例，二期梅毒29例，早期潛伏梅毒19例，晚期潛伏梅毒65例，病期不明的潛伏梅毒124例。初次就診時(shí)血TRUST滴度1∶1～1∶256，中位數(shù)1∶8。血TRUST持續(xù)陽性滴度1∶1～1∶128，中位數(shù)1∶4。經(jīng)芐星青霉素治療的患者232例，非青霉素方案治療的患者16例，79.4%（197/248例）的患者由于血TRUST未轉(zhuǎn)陰而接受過1～2次復(fù)治。達(dá)到治療有效、血清固定、治療失敗標(biāo)準(zhǔn)的患者分別為107例、131例、10例。病程中15例有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中4例頭痛，6例頭暈，2例行為異常，2例記憶力下降，1例耳鳴。出院后繼續(xù)隨訪1年以上且有完整資料記錄的非神經(jīng)梅毒患者116例，隨訪時(shí)間1～10年。隨訪6～10年、5年、4年、3年、2年、1年的患者分別為 11例、17例、15例、17例、31例、25例。僅12.1%的患者（14/116例）在隨訪過程中血TRUST轉(zhuǎn)陰，在出院后隨訪6～10年、5年、4年、3年、2年、1年后，分別有2例、2例、1例、3例、4例、2例轉(zhuǎn)陰。102例未轉(zhuǎn)陰者出院后復(fù)查血TRUST滴度至少有1次較入院時(shí)下降≥2個稀釋度4例，升高≥2個稀釋度3例，另95例患者復(fù)查的血TRUST滴度均較入院時(shí)滴度升高1個稀釋度、下降1個稀釋度或相同。

二、神經(jīng)梅毒相關(guān)因素分析

根據(jù)腦脊液檢查結(jié)果，25例患者診斷神經(jīng)梅毒，發(fā)生率10.1%。將患者分為神經(jīng)梅毒組和非神經(jīng)梅毒組，單因素分析相關(guān)參數(shù)㈦神經(jīng)梅毒的關(guān)系，結(jié)果顯示性別、年齡、梅毒分期、治療方案、初次就診時(shí)血TRUST滴度、有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而血TRUST下降程度、血TRUST持續(xù)陽性滴度㈦神經(jīng)梅毒有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表1。對單因素分析中，P＜0.10的自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示血TRUST持續(xù)陽性滴度較高的患者易發(fā)生神經(jīng)梅毒（OR=4.685，95%CI2.552～8.601，P＜0.05）。根據(jù)不同的血TRUST持續(xù)陽性滴度所對應(yīng)神經(jīng)梅毒診斷的敏感度和（1-特異度）繪制ROC曲線，曲線下面積為0.907（圖1）。由于神經(jīng)梅毒的漏診對患者危害較大，故選取敏感度為100%、Youden指數(shù)最大時(shí)的滴度1∶8作為預(yù)測神經(jīng)梅毒的最佳界值點(diǎn)，其特異度為69.1%，陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為100%、26.6%。

表1 臨床特征在神經(jīng)梅毒組和非神經(jīng)梅毒組之間的比較

圖1 血TRUST持續(xù)陽性滴度的ROC曲線 圖中虛線代表參考線；實(shí)線代表血TRUST持續(xù)陽性滴度；甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)：TRUST

討論

非Tp血清學(xué)試驗(yàn)滴度㈦梅毒活動性關(guān)系密切，是臨床上判斷梅毒治療效果的主要指標(biāo)，如將血清學(xué)轉(zhuǎn)陰定義為梅毒治Ⅹ標(biāo)準(zhǔn)，正規(guī)治療1年后總治Ⅹ率不足50%［3］，血清學(xué)未陰轉(zhuǎn)的患者在什么情況下有必要行腦脊液檢測?因擔(dān)心無癥狀神經(jīng)梅毒的漏診造成嚴(yán)重后果多建議有條件的患者行腦脊液檢測［4］，因此具有盲目性。

本研究多因素分析結(jié)果顯示，血TRUST持續(xù)陽性滴度高低㈦神經(jīng)梅毒有關(guān)，而性別、年齡、梅毒分期、治療方案、初次就診時(shí)血 TRUST滴度、血TRUST下降程度、有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)梅毒組㈦非神經(jīng)梅毒組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管推薦有神經(jīng)系統(tǒng)或眼部癥狀的梅毒患者、晚期潛伏梅毒患者、病期不明及非青霉素治療的梅毒患者行腦脊液檢測［5］，但本研究結(jié)果未提示神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、疾病分期或治療方案有參考價(jià)值，原因可能是本研究中接受非青霉素治療或有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者分別僅占6.5%和6.0%，樣本量太小以致檢驗(yàn)效能不足。本研究中，晚期潛伏和病期不明患者在神經(jīng)梅毒組中所占比例雖較高，但中晚期潛伏和病期不明患者占76.2%，在單因素分析時(shí)，疾病分期在神經(jīng)梅毒組和非神經(jīng)梅毒組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩項(xiàng)包括HIV感染者的研究也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)梅毒發(fā)生㈦疾病分期、有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無關(guān)，而㈦非Tp血清學(xué)試驗(yàn)滴度較高有關(guān)［6-7］。由于神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)及研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)不同，很難將本研究結(jié)果㈦其直接進(jìn)行比較。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，血TRUST下降程度㈦神經(jīng)梅毒關(guān)系密切，但多因素logistic回歸分析顯示二者關(guān)系不顯著。目前梅毒血清學(xué)治Ⅹ的判斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國外學(xué)者認(rèn)為早期梅毒患者治療3～6個月、晚期梅毒治療12～24個月后滴度下降≥2個稀釋度視為治療有效，滴度上升≥2個稀釋度患者視為治療失敗，介于治療成功和治療失敗標(biāo)準(zhǔn)之間的患者定義為血清固定［8］。國內(nèi)習(xí)慣將治療后非Tp血清學(xué)試驗(yàn)滴度下降至一定水平后不再降低定義為血清固定［4］，包括了國外學(xué)者定義的治療有效和血清固定患者。為更好地觀察血TRUST每下降2個稀釋度對神經(jīng)梅毒發(fā)生率的影響，我們參照國外的定義。目前普遍認(rèn)為，治療失敗患者如排除再感染首先考慮神經(jīng)梅毒、心血管梅毒等，有必要行腦脊液、心臟超聲等檢查。本研究10例治療失敗患者有4例診斷神經(jīng)梅毒，說明治療失敗患者需高度警惕神經(jīng)梅毒。以往在治療有效和血清固定患者中神經(jīng)梅毒均有發(fā)生［9-10］，本研究結(jié)果顯示，治療有效組107例患者中有2例（1.9%）診斷神經(jīng)梅毒，血清固定組131例患者中有19例（14.5%）診斷神經(jīng)梅毒，單因素分析顯示治療有效組神經(jīng)梅毒發(fā)生率較血清固定組明顯降低。

我們發(fā)現(xiàn)血TRUST持續(xù)陽性滴度㈦神經(jīng)梅毒有關(guān)。繪制血TRUST持續(xù)陽性滴度ROC曲線下面積為0.907，說明該指標(biāo)預(yù)測神經(jīng)梅毒有較高的準(zhǔn)確性。選取的最佳界值點(diǎn)為1∶8，當(dāng)血TRUST持續(xù)陽性滴度＜1∶8時(shí)發(fā)生神經(jīng)梅毒的可能性較小，超過這一界值點(diǎn)，發(fā)生神經(jīng)梅毒的可能性增加。如將血TRUST持續(xù)陽性滴度≥1∶8作為本研究腦脊液檢測的篩選標(biāo)準(zhǔn)將檢出全部的神經(jīng)梅毒患者，同時(shí)223例非神經(jīng)梅毒患者中，154例患者避免了腰椎穿刺這一有創(chuàng)操作。提示血TRUST持續(xù)陽性滴度＜1∶8的患者行腦脊液檢測可能意義不大。專家共識［11］提出的血清固定定義為血清固定患者非Tp血清學(xué)試驗(yàn)滴度一般維持在1∶8或以下，但超過1∶8也不少見。有學(xué)者認(rèn)為血清固定的定義應(yīng)限制在低滴度患者，快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)（RPR）滴度持續(xù)在原倍、1∶2、1∶4的患者才定義為血清固定，無需復(fù)治及檢測腦脊液，而對于滴度≥1∶8的患者如RPR滴度未下降≥2個稀釋度則視為治療失?。?2］。

本研究不足之處在于神經(jīng)梅毒病例僅25例，略顯不足，結(jié)果只篩選出治療后血TRUST滴度一個危險(xiǎn)因素。臨床工作中，如Ⅵ到典型神經(jīng)梅毒癥狀如麻痹性癡呆、腦膜血管梅毒表現(xiàn)的患者，特別是病期較長或病期不明時(shí)，仍需警惕神經(jīng)梅毒。由于本研究為回顧性分析，資料采集于患者的住院病歷，信息量有限，因此，只選擇資料較完整的患者進(jìn)行研究可能存在選擇性偏倚，需要多中心、大樣本前瞻性研究進(jìn)一步完善相關(guān)研究。

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Prevalence of and risk factors for neurosyphilis in syphilitic patients with persistently positive nontreponemal serological tests

Wang Na,Jiang Faxing,Zhu Wen,Lan Qian

Department of Dermatology,Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University,Hefei 230001,China

ObjectiveTo investigate the prevalence of and risk factors for neurosyphilis in syphilitic patients with persistently positive nontreponemal serological tests after regular therapy.MethodsClinical data were collected from 248 syphilitic patients with persistently positive nontreponemal serological tests after regular therapy,and analyzed retrospectively.Univariate analysis,multivariate logistic regression analysis and receiver operating characteristic（ROC）curve analysis were performed to assess factors associated with neurosyphilis.ResultsOf the 248 patients,25（10.1%）were diagnosed with neurosyphilis.As univariate analysis showed,the occurrence of neurosyphilis was associated with the degree of decline in serum toluidine red unheated serum test（TRUST）titers（χ2=20.663,P＜0.05）and persistent positive serum TRUST titers（Z=-7.021,P＜0.05）,but not with gender,age,stage of syphilis,treatment protocols,initial serum TRUST titers,or the presence or obsence of neurological symptoms（P＞0.05）.Multivariate logistic regression analysis revealed that persistent positive serum TRUST titers were a risk factor for neurosyphilis（OR=4.685,95%CI= 2.552-8.601,P＜0.05）.ROC curve analysis showed that the best cut-off point of persistent positive serum TRUST titer was 1∶8 for predicting neurosyphilis,with the area under the curve（AUC）being 0.907.ConclusionSerum TRUST titers are somewhat valuable for predicting neurosyphilis in syphilitic patients after regular therapy.

Syphilis;Neurosyphilis;Syphilis serodiagnosis;Risk factors

Jiang Faxing,Email:jiangfxing@126.com

蔣法興，Email：jiangfxing@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.05.004

2015-07-31）

（本文編輯：尚淑賢）