丁二酸、1,10-菲啰啉構(gòu)筑稀土配合物的合成、表征及與DNA作用的光譜學(xué)研究

李小芳， 馮小強(qiáng)*， 楊　聲 ， 朱元成

(1. 天水師范學(xué)院 化工學(xué)院， 甘肅 天水　741001;　2. 定西師專(zhuān) 化學(xué)系， 甘肅 定西　743000)

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丁二酸、1,10-菲啰啉構(gòu)筑稀土配合物的合成、表征及與DNA作用的光譜學(xué)研究

李小芳1， 馮小強(qiáng)1*， 楊聲2， 朱元成1

(1. 天水師范學(xué)院 化工學(xué)院， 甘肅 天水741001;2. 定西師專(zhuān) 化學(xué)系， 甘肅 定西743000)

首次合成丁二酸-1,10-菲啰啉稀土配合物，并運(yùn)用光譜法研究配合物與DNA之間的作用機(jī)制,為新型抗癌藥物的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。以1,10-菲啰啉(phen)和丁二酸(SA)為配體構(gòu)筑了3種稀土(La3+，Nd3+，Eu3+)配合物，采用元素分析、紅外和紫外光譜及熱重分析對(duì)配合物性質(zhì)進(jìn)行表征測(cè)試，確定其化學(xué)組成為 (RE)2(SA) (phen) ·2H2O (RE=La，Nd，Eu)。同時(shí)，通過(guò)光譜法探討了這3種配合物分別與DNA作用的機(jī)理以及稀土離子種類(lèi)對(duì)作用強(qiáng)度的影響。配合物與DNA作用時(shí)，可觀察到較明顯的吸收峰紅移和較大的減色效應(yīng)現(xiàn)象，同時(shí)，中性紅(NR)熒光競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)配合物都能不同程度地猝滅NR -DNA體系的熒光。這3種配合物對(duì)DNA均具有較強(qiáng)的插入作用，作用強(qiáng)度為：La(Ⅲ)>Nd(Ⅲ)>Eu (Ⅲ)。計(jì)算了DNA與配合物的結(jié)合比、結(jié)合常數(shù)及一些熱力學(xué)參數(shù)，得出DNA 與Eu配合物、Nd配合物、La配合物的結(jié)合比分別為4∶1，2∶1和8∶1，ΔrGm?<0、ΔrSm?>0，表明這3種配合物與DNA之間的反應(yīng)均能夠自發(fā)進(jìn)行，且作用是熵驅(qū)動(dòng)的。

丁二酸； 1,10-菲啰啉； 稀土； DNA； 相互作用

1　引　　言

諸多防癌、治癌藥物與DNA之間存在嵌插作用而發(fā)揮藥理作用，探討藥物小分子與DNA之間的作用機(jī)理，對(duì)闡釋藥物分子如何發(fā)揮活性有著重要的意義，同時(shí)也為設(shè)計(jì)、篩選高效抗癌藥物提供有價(jià)值的參考和導(dǎo)向[1-2]。

自從順鉑類(lèi)抗癌藥物成功應(yīng)用于臨床后，金屬配合物與DNA之間的作用機(jī)制以及抗癌活性引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。如國(guó)內(nèi)的河南科技學(xué)院學(xué)者[3]發(fā)現(xiàn)，水楊酸類(lèi)稀土配合物對(duì)西(甜)瓜果斑病菌、甘薯軟腐病菌、柑橘青霉病菌的抑菌效果均高于5-氨基水楊酸。西北師范大學(xué)的學(xué)者[4]發(fā)現(xiàn)，稀土離子、配體姜黃素、稀土-姜黃素-1,10-菲啰啉三元配合物對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2生長(zhǎng)都具有一定的抑制作用，其中Nd配合物對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用始終最強(qiáng)，這與Nd配合物和DNA之間存在強(qiáng)的嵌插作用有關(guān)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)稀土-全反式維甲酸-精氨酸三元配合物對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2、人肺癌細(xì)胞A549和人宮頸癌細(xì)胞Hela的抑制效果明顯優(yōu)于稀土硝酸鹽和配體[5]；配合物與藥物靶分子DNA以嵌入方式相互作用，推測(cè)配合物抗腫瘤活性的起效與這種嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的作用方式有關(guān)。湘南學(xué)院的學(xué)者[6]發(fā)現(xiàn)，水楊酸對(duì)紅酵母沒(méi)有抑菌效果，8-羥基喹啉抑菌能力強(qiáng)。當(dāng)抑菌作用不明顯的稀土(RE=Pr、Gd、Er) 離子與水楊酸、8-羥基喹啉形成三元配合物后，對(duì)紅酵母的抑菌能力明顯得到增強(qiáng)，可應(yīng)用于有害紅酵母的生物防治。寧夏大學(xué)學(xué)者[7]發(fā)現(xiàn)，2，7-二(芐胺酰乙氧基)萘與稀土(Y，La，Eu，Tb)苦味酸鹽的配合物以插入方式與ct-DNA發(fā)生配合作用，其作用強(qiáng)度為: La(Ⅲ)>Tb(Ⅲ)>Y(Ⅲ)>Eu(Ⅲ)。國(guó)外學(xué)者Shahriar Ghammamy采用MTT法研究發(fā)現(xiàn)，三唑甲亞胺衍生物的銅配合物和鋅配合物對(duì)腸癌細(xì)胞HT-29和742都具有很好的抑制效果，抑制率均在90%以上，可成為一類(lèi)新型抗癌藥物[8]。Ali Akbar Jamali發(fā)現(xiàn)桑色素金屬配合物的抗腫瘤活性遠(yuǎn)強(qiáng)于桑色素本身[9]。Adam等學(xué)者在硒金屬存在下，合成的脂肪酸、癸二酸的貴金屬(Ag+,Au3+,Pd4+)配合物對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌和真菌具有很好的抑制作用，并通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)染色法發(fā)現(xiàn)配合物對(duì)埃利希腹水癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性[10]。

但是，目前以稀土(La3+，Nd3+，Eu3+)、1,10-菲啰啉(phen)和丁二酸(SA)為原料構(gòu)筑三元配合物以及配合物與DNA相互作用的研究尚未見(jiàn)報(bào)道?；隰人嶝S富的配位點(diǎn)、1,10-菲啰啉的共平面結(jié)構(gòu)、稀土離子獨(dú)特的殺菌、抗癌、低毒等特性，本文首次構(gòu)筑了丁二酸-1,10-菲啰啉稀土三元配合物，光譜法研究了配合物與鯡魚(yú)精DNA之間的作用機(jī)理，并分析了不同稀土中心與DNA作用的差異，該研究為新型抗癌藥物的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)提供了依據(jù)。

2　實(shí)　　驗(yàn)

2.1材料與儀器

LaCl3，NdCl3和EuCl3(甘肅稀土新材料有限公司)。RF-5301PC熒光光譜儀(日本島津公司)；UV-2450紫外可見(jiàn)光譜儀(日本島津公司)。

2.2配合物的合成

在圓底燒瓶中加入0.6 g SA，用30 mL乙醇溶解后調(diào)節(jié)pH至6.5。取0.3 g 1,10-菲啰啉，加入到含SA溶液的圓底燒瓶中，并于60 ℃攪拌回流30 min。而后，繼續(xù)加入溶解于乙醇的5 mmol 稀土氯化物，發(fā)現(xiàn)馬上有沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)回流反應(yīng)8 h。反應(yīng)結(jié)束后將沉淀抽濾，并依次用95%乙醇、丙酮洗滌數(shù)次，直至濾液中無(wú)Cl-1為止。沉淀干燥至恒重，得到丁二酸-1,10-菲啰啉稀土配合物。

2.3配合物與鯡魚(yú)精DNA的作用

紫外光譜和熒光光譜具體實(shí)驗(yàn)過(guò)程見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道[11]。

3　結(jié)果與討論

3.1配合物的表征

SA-phen-稀土(La3+，Nd3+，Eu3+)配合物分別為深橙色、深黃色、橙色粉末狀固體，產(chǎn)率均在80%左右，較易溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亞砜(DMSO)，難溶于水。采用EDTA絡(luò)合法測(cè)定稀土離子含量，結(jié)合元素分析數(shù)據(jù)，測(cè)得La配合物的實(shí)驗(yàn)值(%)：La，45.16；C，31.94；H，2.91；N，4.62。計(jì)算值(%)：La，45.72；C，31.58；H，2.96；N，4.61。Nd配合物的實(shí)驗(yàn)值(%)：Nd，46.94；C，31.28；H，2.85；N，4.64。計(jì)算值(%)：Nd，46.6；C，31.07；H，2.91；N，4.53。Eu配合物的實(shí)驗(yàn)值(%)：Eu，47.88；C，30.37；H，2.95；N，4.51。計(jì)算值(%)：Eu，47.95；C，30.28；H，2.84；N，4.42。

2種配體及3種配合物用DMSO溶解后紫外吸收光譜數(shù)據(jù)如表1所示。配體phen在324 nm和270 nm產(chǎn)生2個(gè)吸收峰，配體SA在251 nm和273 nm處出現(xiàn)2個(gè)特征吸收峰。但是，兩個(gè)配體與稀土離子發(fā)生配位后，配合物除了出現(xiàn)配體的一些特征峰外，還在310 nm和380 nm附近產(chǎn)生新的吸收峰，明顯不是兩種配體各自吸收光譜的簡(jiǎn)單疊加，表明兩個(gè)配體與稀土離子配位成鍵形成了新的配合物[12]。

為了研究配合物的熱穩(wěn)定性，在氮?dú)鈿夥障拢?0 ℃·min-1的加熱速度，在室溫～1 000 ℃范圍內(nèi)對(duì)配合物進(jìn)行熱重測(cè)試。可以發(fā)現(xiàn)，隨著溫度的升高，這3類(lèi)稀土配合物發(fā)生失重，且失重曲線(xiàn)較為相似，均可觀察到4個(gè)失重階段，說(shuō)明配合物具有相似結(jié)構(gòu)，TG數(shù)據(jù)如表3所示。以La配合物的熱分解過(guò)程為例，見(jiàn)圖1，可以看出室溫～200 ℃出現(xiàn)第一個(gè)失重臺(tái)階，失重率4.4%，是2個(gè)結(jié)晶水的失去；200～350 ℃出現(xiàn)第二個(gè)失重臺(tái)階，失重率6.2%，屬于丁二酸分子的氧化放出二氧化碳過(guò)程；350～600 ℃出現(xiàn)第三個(gè)失重臺(tái)階，失重率23.8%，該過(guò)程是一分子phen的失去；600～1 000 ℃出現(xiàn)第四個(gè)失重臺(tái)階，失重率11.9%，屬于丁二酸分子骨架的最終氧化分解。 當(dāng)溫度持續(xù)升高到1 000 ℃時(shí)，熱重曲線(xiàn)趨于平緩，質(zhì)量仍有53.7%的剩余，最終分解產(chǎn)物認(rèn)為是稀土氧化物，經(jīng)過(guò)計(jì)算與理論值基本相符(理論剩余52.6%)。結(jié)合元素分析數(shù)據(jù)、紅外光譜和熱重分析測(cè)試結(jié)果可以推測(cè)配合物的化學(xué)組成為(RE)2(SA) (phen)·2H2O (RE=La，Nd，Eu)。

表1 　紫外光譜數(shù)據(jù)

表2　 配體及其配合物的主要紅外光譜數(shù)據(jù)

表3　配合物的TG數(shù)據(jù)

圖1　La配合物的熱重分析曲線(xiàn)

3.2配合物與DNA的作用方式

3.2.1紫外光譜法

在樣品池和參比池中分別加入等體積的配合物和DMSO，依次用DNA分別滴定樣品池和參比池中的溶液，作用5 min后掃描紫外吸收光譜。如

圖2所示，單獨(dú)的DNA在197 nm和260 nm處存在紫外吸收。在同一濃度的3種稀土配合物中，隨著DNA溶液的滴加，3種稀土配合物的特征吸收峰強(qiáng)度均有不同程度的降低，峰位也有紅移現(xiàn)象。當(dāng)在相同濃度的3種稀土配合物中分別加入濃度為0.972×10-4mol/L的DNA時(shí)，La配合物原位于380 nm和263.5 nm處的吸收峰分別紅移了11 nm和3.0 nm，對(duì)應(yīng)的吸光強(qiáng)度分別減色64%和62.6%，而在320 nm處吸收峰的位置沒(méi)有發(fā)生變化；Nd配合物原位于385 nm和264 nm處的吸收峰分別紅移了4 nm和3.5 nm，對(duì)應(yīng)的吸光強(qiáng)度分別減色23%和39.5%；Eu配合物原位于380.5 nm和264.5 nm處的吸收峰均紅移了2 nm，對(duì)應(yīng)的吸光強(qiáng)度分別減色11.2%和22.9%。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)小分子中加入DNA后，若引起其吸收光譜減色效應(yīng)和紅移現(xiàn)象，說(shuō)明小分子與DNA發(fā)生嵌插作用[14]。從圖2紫外吸收光譜的變化可判斷3種稀土配合物以嵌入方式與鯡魚(yú)精DNA發(fā)生相互作用。此外，峰位紅移的大小和吸光強(qiáng)度下降程度反映了小分子與DNA之間結(jié)合能力的強(qiáng)弱，一般而言，小分子的峰位紅移越大，吸光強(qiáng)度下降越大，則與DNA的作用能力越強(qiáng)。從以上分析可以看出，在相同濃度的配合物中滴加同濃度的DNA時(shí)，La配合物的吸收峰峰位紅移最大，強(qiáng)度下降最多，Nd配合物次之，Eu配合物最弱，說(shuō)明這3種配合物與DNA間的作用能力順序?yàn)椋篖a(Ⅲ)>Nd(Ⅲ)>Eu (Ⅲ)。

圖2　DNA加入前后配合物的紫外吸收光譜。(a) La；(b) Nd；(c) Eu；(d) DNA。

以DNA的濃度對(duì)272 nm的吸光度作圖，如圖3所示。從圖中可以看出，DNA與配合物的結(jié)合比分別是：n(DNA)∶n(Eu配合物)= 4∶1,n(DNA)∶n(Nd配合物)=2∶1,n(DNA)∶n(La配合物)=8∶1。計(jì)算得到La配合物-DNA復(fù)合物的表觀摩爾吸光系數(shù)ε為1.63×104L/(mol·cm)，Eu配合物-DNA復(fù)合物的表觀摩爾吸光系數(shù)ε為2.84×104L/(mol·cm)，Nd配合物-DNA復(fù)合物的表觀摩爾吸光系數(shù)ε為9.88×104L/(mol·cm)。為了定量地比較配合物與DNA的結(jié)合力，以1/(A0-A)-1/CDNA作圖[15]，見(jiàn)圖4，利用配合物的最強(qiáng)吸收峰的強(qiáng)度變化，計(jì)算出在298 K和308 K下3種稀土配合物與DNA的結(jié)合常數(shù)，并計(jì)算出相應(yīng)的熱力學(xué)參數(shù)，如表4所示。結(jié)合常數(shù)反映了配合物與DNA之間的結(jié)合能力，從表4數(shù)據(jù)可以看出La配合物與DNA之間的結(jié)合能力最大，Nd配合物次之，Eu配合物最弱，這與以上分析結(jié)果相一致。結(jié)構(gòu)相似、配體相同的3種稀土配合物與DNA之間的結(jié)合能力存在差異，這主要與稀土離子的種類(lèi)有關(guān)。此外，熱力學(xué)參數(shù)ΔrGm?<0、ΔrSm?>0，說(shuō)明這3種稀土配合物與DNA之間的作用自發(fā)進(jìn)行，且主要是熵驅(qū)動(dòng)的[16]。

圖3　摩爾比圖。 (a) La；(b) Nd；(c) Eu。

圖4　雙倒數(shù)曲線(xiàn)

3.2.2熒光光譜法

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)毒的NR以嵌插作用與DNA結(jié)合后能使體系的熒光明顯增強(qiáng)，因此NR廣泛應(yīng)用于光譜探針[17]。一旦外來(lái)小分子與DNA之間也存在嵌插作用時(shí)，小分子和NR與DNA之間存在競(jìng)爭(zhēng)作用，這樣會(huì)使得具有熒光的NR從DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)中游離出來(lái)，此時(shí)體系的熒光強(qiáng)度便會(huì)明顯降低[18]。因此，可以利用熒光猝滅實(shí)驗(yàn)研究稀土配合物與DNA之間的作用機(jī)制。我們?cè)? cm×1 cm石英比色皿中加入2.2 mL濃度為1.3×10-3mol/L的DNA和0.2 mL濃度為1.3×10-5mol/L的NR混合，作用5 min后，測(cè)得體系在593 nm處有很強(qiáng)的熒光發(fā)射。用配合物逐漸滴定DNA-NR體系，每次加入5 μL，因此可忽略體積效應(yīng)。發(fā)現(xiàn)在593 nm處的熒光減弱，且加入的配合物的量越多，熒光降低的程度越大，如圖5所示。這是因?yàn)榕浜衔锖虳NA之間發(fā)生作用，使得與配合物結(jié)合的DNA結(jié)構(gòu)變得松散，原本插入在DNA堿基對(duì)之間的NR游離出來(lái)，導(dǎo)致體系的熒光強(qiáng)度降低。這說(shuō)明NR和稀土配合物在與DNA結(jié)合的過(guò)程中存在競(jìng)爭(zhēng)，因此可進(jìn)一步確定配合物與DNA之間存在嵌插作用。此外，DNA-NR體系中加入配合物前后，熒光強(qiáng)度的降低程度也反映出配合物與DNA作用的強(qiáng)弱，即配合物使DNA-NR體系熒光強(qiáng)度下降越大，說(shuō)明配合物與DNA之間的結(jié)合能力越強(qiáng)[19]。從圖5可以明顯看出，加入La配合物后，DNA-NR體系熒光強(qiáng)度下降最大，Nd配合物次之，Eu配合物最弱，這與紫外光譜法的研究結(jié)論一致。

表4　配合物與DNA作用的結(jié)合常數(shù)及熱力學(xué)參數(shù)

1～10：配合物的濃度依次為0,0.90,1.81,2.71,

圖5配合物加入前后DNA-NR體系的熒光光譜。(a) La；(b) Nd；(c) Eu。

Fig.5Fluorescence spectra of DNA-NR addition complex before and after. (a) La. (b) Nd. (c) Eu.

4　結(jié)　　論

合成了3種新型的三元稀土配合物，確定配合物的化學(xué)組成為 (RE)2(SA) (phen) ·2H2O (RE=La，Nd，Eu)。運(yùn)用光譜手段研究了這3種稀土配合物與鯡魚(yú)精DNA的相互作用機(jī)理。結(jié)果顯示：這3種稀土配合物的最大吸收峰在DNA加入后均出現(xiàn)減色效應(yīng)和峰位紅移現(xiàn)象。通過(guò)摩爾比法可知DNA 與Eu配合物、Nd配合物、La配合物的結(jié)合比分別為4∶1、2∶1和8∶1。根據(jù)雙倒數(shù)公式計(jì)算得出298 K和308 K下3種稀土配合物與DNA的結(jié)合常數(shù)以及相應(yīng)的熱力學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明：3種稀土配合物對(duì)DNA均具有較強(qiáng)的插入作用，而熵驅(qū)動(dòng)使這種作用能自發(fā)進(jìn)行，且作用強(qiáng)度為：La(Ⅲ)>Nd(Ⅲ)>Eu(Ⅲ)。因此，配合物(RE)2(SA)(phen)·2H2O是一類(lèi)潛在的新型抗癌抗腫瘤藥物，其體外抑菌、抗腫瘤等生物活性有待進(jìn)一步研究。

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李小芳(1983-)，女，甘肅甘谷人，碩士，實(shí)驗(yàn)師，2009年于蘭州大學(xué)獲得碩士學(xué)位，主要從事功能高分子及有機(jī)稀土配位的研究。

E-mail: tslxffxq@163.com馮小強(qiáng)(1979-)，男，甘肅華亭人，碩士，副教授，2007年于蘭州大學(xué)獲得碩士學(xué)位，主要從事功能高分子的研究。

E-mail: fengxiaoqiang1979@163.com

Synthesis, Characterization of Rare Earth Complexes with Succinic Acid and 1,10- Phenanthroline and Interacting with DNA

LI Xiao-fang1, FENG Xiao-qiang1*, YANG Sheng2, ZHU Yuan-cheng1

(1.CollegeofChemicalEngineeringandTechnology,TianshuiNormalUniversity,Tianshui741001,China;2.DingXiTeachers’College,Dingxi743000,China)

*CorrespondingAuthor,E-mail:fengxiaoqiang1979@163.com

Rare earth complexes with succinic acid and 1,10- phenanthroline were synthesized firstly and the interaction with DNA was investigated by spectroscopy method, which provide the basis for the design and development of new anticancer drugs. Three kinds of ternary complexes of rare earth(La3+，Nd3+，Eu3+) with succinic acid (SA) and 1,10-phenanthroline (phen) were synthesized in absolute ethanol solution, which were characterized by eleme-ntal analysis, IR, UV-Vis and TG-DTA methods. The compositions of the complexes were confirmed to be (RE)2(SA)(phen)·2H2O (RE=La， Nd， Eu). Meanwhile, the interactions between complexes and herring sperm DNA have been investigated by electronic absorption spectrum and fluorescence spectrum. The UV absorption spectra showed that the maximal absorption peaks intensity of complexes was weakened with the adding of DNA, and accompanied by a red shift. The combining ratio, binding constant of complex to DNA was obtained and the corresponding thermodynamic parameters were calculated, showed that the interaction between complex and hsDNA was driven mainly by entropy. All the above indicated that the interaction mode of the complexes with DNA belonged to intercalative.

succinic acid; 1,10-phenanthroline; rare earth; herring sperm DNA; interaction

2015-12-23；

2015-03-06

國(guó)家自然科學(xué)基金(51063006)； 天水師范學(xué)院“青藍(lán)人才”工程； 天水師范學(xué)院中青年教師科研項(xiàng)目(TSA1508)資助

1000-7032(2016)05-0616-08

O629.74

A

10.3788/fgxb20163705.0616