非小細胞肺癌腦轉移治療研究進展

張見龍　李麗娜　賀春雨　劉勁松

(1.河南中醫(yī)藥大學　河南 鄭州　450008； 2.河南省腫瘤醫(yī)院　河南 鄭州　450008)

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·綜述·

非小細胞肺癌腦轉移治療研究進展

張見龍1李麗娜1賀春雨2劉勁松2

(1.河南中醫(yī)藥大學河南 鄭州450008； 2.河南省腫瘤醫(yī)院河南 鄭州450008)

非小細胞肺癌；腦轉移；放射治療；化療；靶向治療

目前肺癌是死亡率最高的惡性腫瘤，大約每年有138萬人死于肺部惡性腫瘤，約占惡性腫瘤死亡人數的18.2%[1]。近年來隨著肺癌發(fā)病率的逐步上升和醫(yī)學影像學的發(fā)展，肺癌腦轉移檢出率也呈現出逐年上升趨勢。在傳統(tǒng)治療過程中，30%～50%的非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)患者會檢查出腦部轉移灶[2]。NSCLC腦轉移患者的生活質量低，臨床預后差，是目前存在的一大難題，腦轉移患者自然中位生存期僅有1～3個月。當前肺癌腦轉移治療方法主要有手術治療、全腦放射治療(whoIe-brain radiotherapy，WBRT)、立體定向放射治療(stereotactic radiosurgery system，SRS)、靶向治療和化學治療等，針對不同患者如何合理的選擇治療方案是目前研究的熱點之一?，F就NSCLC腦轉移的治療及研究進展進行簡要的述評。

1　腦轉移預后因素

目前評價肺癌腦轉移臨床治療療效，預后因素是一個重要的評定標準。美國放射腫瘤協會(RTOG)在1997年采用遞歸分割分析方法(recursive partitioning analysis，RPA)進行分類。其主要根據患者有無顱外或遠處轉移病灶及患者體能狀態(tài)評分(KPS)將治療預后分為3個級別，預后越差者相對分級越高，RPA 1、2、3級的生存時間分別為7.1～13.5個月、4.1～9.7個月、2.3～3.0個月[3]，因此預后因素是評價治療效果的基本方法。2008年GPA分級系統(tǒng)成功建立，其成為肺癌腦轉移的預后預測分析模型，為肺癌腦轉移預后評估奠定了基準，同時也為我們提供了便捷、可靠的評定體系。

2　治療方法

2.1支持治療腦轉移患者早期對癥支持治療一般選用類固醇激素地塞米松(DF)，DF具有較小的毒副作用和較長的半衰期，成為臨床大夫首選?；颊叱跏加盟巹┝棵刻?～8 mg，重癥患者可給予每天16 mg甚至更高，給藥24～72 h后約75%的腦轉移患者頭痛、顱壓高癥狀明顯減輕，體能狀態(tài)恢復。DF用藥劑量應在2周左右逐漸減量，癥狀輕微或者無明顯癥狀患者的用藥效果不佳，因此推薦用類固醇激素藥物的證據不夠充分。因此腦轉移有腦水腫癥狀患者作為3級證據指南推薦使用類固醇激素。

2.2手術治療手術治療可以快速有效解決腫瘤壓迫癥狀同時獲得明確病理，局部控制率得到有效提高。一般手術指征為：①腫瘤壓迫可能造成致命的病變時。②單發(fā)或相互緊靠的轉移瘤，總直徑在5 cm以內。③轉移瘤位置較好(病灶較表淺、位于非重要功能區(qū))，肺部病灶已有效控制，無其他器官及遠處轉移。其外要求患者無嚴重基礎疾病，全身狀態(tài)較好，能耐受手術治療。在1組17例肺癌伴單發(fā)腦轉移病例中，同時行肺部腫瘤切除術及腦轉移灶切除術，結果中位生存時間(median overall survival，mOS)52個月，5年生存率27%[4]。手術切除腦轉移灶后聯合WBRT可以有效減少局部及全腦復發(fā)的機會，但是否可以延長患者生存期尚存在爭議。Rades等[5]對195例單一腦轉移患者進行回顧性隊列分析研究，隨機分為兩組，手術切除輔以WBRT組99例，WBRT組96例，兩組的中位生存時間分別為11.5個月與6個月(P<0.001)，結果提示手術+WBRT較WBRT組治療效果更好，經多元分析后認為手術+WBRT明顯提高患者生存率的同時減少了局部復發(fā)率(P<0.001)，但其對控制遠處復發(fā)轉移無明顯益處。但Hart等[6]進行Meta分析后認為，單純WBRT治療與手術后輔助WBRT相比，總體生存期無明顯差別，而對體能狀態(tài)較好的患者可以顯著延長其生存時間。上述研究相互印證卻又互相矛盾，但并不影響治療方法的選擇。

2.3放射治療現階段腦轉移治療常選用WBRT，其有效率達到60%以上，在提高生活質量同時延長了患者生存期，選用何種分割方案在局部控制率及總體生存時間無明顯區(qū)別，因而選用何種放療方案沒有特別要求。在進行WBRT治療過程中可能會不同程度地造成患者短時記憶力下降，放療后遠期不良反應也受到臨床醫(yī)生的重視，但也有學者認為出現神經認知功能障礙是腫瘤進展期微小腦轉移灶的結果而非放療損傷所致。遲發(fā)性放療損傷一般在放射治療后6個月相繼出現腦白質損傷，而大部分肺癌腦轉移患者生存期并未達到6個月，因此很難合理地解釋WBRT治療后放射性損傷的比例。

SRS是采用高劑量照射給予腫瘤靶區(qū)精準放療，把分散的Y射線或者高能X射線積聚于靶區(qū)，靶區(qū)周圍組織受照射劑量明顯減低，其毒副作用較小及恢復快，顯示出了較大優(yōu)勢，現階段單獨采用SRS是否會引起其他部位腦轉移發(fā)生率提高無定論。而SRS治療后行WBRT是否有利于患者生存是目前研究的熱點。有3個隨機對照試驗回答這些問題[7-9]，提示其具有明顯優(yōu)勢。見表1。

表1　SRS+WBRT和SRS隨機對照研究

2.4化療以往的臨床研究很多學者認為化療藥物通過血腦屏障較難，療效顯示欠佳[10]。其實我們很可能潛意識高估了血腦屏障的作用效果，在發(fā)生腦轉移的同時其也有一定的通透性，腦脊液循環(huán)不會影響化療療效，MRI或CT增強檢查腦轉移灶的強化也充分驗證了這一結論。最近的一篇綜述中有7個NSCLC腦轉移臨床試驗全以鉑類化療藥為基礎化療，對腦轉移灶的控制有效率(objective response rate,ORR)和其他部位病灶相近(30%～50%)，但是mOS僅5～8個月[11]。又有另外3個臨床研究通過替莫唑胺化療，ORR僅0%～10%。以上研究指示了治療腦轉移病灶的化療藥物應選擇對顱外其他部位病灶敏感的治療方案，而能否通過血腦屏障顯得并不重要，有1項小樣本Ⅱ期臨床試驗利用培美曲塞+順鉑治療無癥狀腦轉移的NSCLC患者，顱內病灶、其他部位病灶以及總體的ORR分別為41.9%、34.9%和34.9%，mOS、中位無進展生存時間(median progression-free survival，mPFS)對應為7.4個月和4.0個月[12]。

有研究報道了培美曲塞同期聯合WBRT治療伴有腦轉移的NSCLC患者的臨床療效和治療安全性，結果顯示顱內病灶有效率為55.8%～68.3%，顱內病灶mPFS為0.9 a，mOS為0.6～1.0 a，無明顯毒副反應[13-14]。提示培美曲塞聯合WBRT可進一步提高NSCLC伴腦轉移患者腦部病灶的控制有效率，改善了預后，延長了生存期。而替莫唑胺+WBRT治療NSCLC腦轉移患者也顯示出一定的療效。最近我國1項Ⅱ期臨床試驗結果回示，WBRT聯合替莫唑胺與單純WBRT對比，結果不但沒有提高療效，相反卻加重了其毒副反應，研究者最后認為可能與入組不均衡相關[15]。但大部分研究證明替莫唑胺在治療NSCLC腦轉移患者中具有可行性。尤其在同步放化療中，綜合顯示了療效較優(yōu)。但這仍需要我們通過大樣本及更多的臨床試驗進一步證實。2.5靶向治療近年來隨著分子生物醫(yī)學的飛速發(fā)展，分子靶向治療NSCLC及其腦轉移被逐漸重視。目前表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)已廣泛用于NSCLC腦轉移及其他腫瘤的治療，Weber等[16]研究顯示：EGFR-TKI能通過血腦屏障，可用于NSCLC腦轉移患者的治療，其代表性的靶向藥物主要有厄洛替尼和吉非替尼。有一部分NSCLC腦轉移患者EGFR突變，其治療有效率達到60%以上，mOS最高可達12.9個月，mPFS最高可達11.7個月[17-20]，見表2。

表2　EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉移患者的臨床試驗和研究

克唑替尼是ALK抑制劑的代表性藥物，臨床研究提示其在腦轉移病灶的RR效果不佳，與其他部位病灶的高緩解率有很大差別[21]。以上研究雖然樣本量較小，不具有很強的說服力，但也提示了Ceritinib在既往ALK抑制劑治療失敗后的患者或者還未接受過ALK抑制劑治療的患者治療過程中初步表現出一定的抗腫瘤活性，具有較高的腦轉移灶緩解率。最終選擇靶向藥物治療也是臨床上不可或缺的，更具有一定的前沿性。

3　結語與展望

肺癌腦轉移發(fā)病率的升高，給治療效果帶來巨大挑戰(zhàn)。最大限度地減輕患者神經損傷癥狀，提高患者生存質量，最終延長生存期是首要任務。目前治療以放射治療、手術治療、化學治療和分子靶向治療等多種方式相結合的綜合治療模式為主，其中手術、WBRT、SRS在肺癌腦轉移傳統(tǒng)治療中占重要地位，并且也有了較長時間的積累及發(fā)展，但如何與上述其他治療手段相結合，確定最佳聯合治療模式仍有待于臨床試驗數據積累。肺癌腦轉移的治療已經邁入多種治療手段相結合的個體化治療新時代，因此我們應該有足夠的臨床積累和數據支撐來指導肺癌腦轉移的治療，使肺癌腦轉移患者獲益最大化。另外，對于NSCLC腦轉移分子機制的深入研究，會為我們提供更多的治療方式，最終達到提高患者生存率、改善患者預后的終極目標。因而，我們從各方面發(fā)掘肺癌腦轉移治療新模式，將會為肺癌腦轉移患者提供更為完善的治療方案，達到最佳治療目標，同時為有效建立肺癌腦轉移規(guī)范化治療方案提供可靠依據。

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劉勁松，E-mail：65588068@163.com。

R 734.2doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2016.09.023

2015-12-06)