二甲雙胍降低II型糖尿病患者胰腺癌發(fā)生率的Meta分析

劉硯墨

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院下沙院區(qū)，浙江 杭州 310018)

·基礎(chǔ)與臨床研究·

二甲雙胍降低II型糖尿病患者胰腺癌發(fā)生率的Meta分析

劉硯墨

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院下沙院區(qū)，浙江 杭州 310018)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)二甲雙胍與其他降糖藥物降低II型糖尿病患者胰腺癌發(fā)生的有效性。方法檢索The Cochrane Library、EMbase、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，收集二甲雙胍治療II型糖尿病患者過(guò)程中胰腺癌發(fā)生率的臨床試驗(yàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料及評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用Stata12.0進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果最終納入8個(gè)臨床試驗(yàn)，共158699名II型糖尿病患者。薈萃分析結(jié)果顯示，接受二甲雙胍治療的II型糖尿病患者胰腺癌的發(fā)生率比磺脲類藥物低(HR=0.60，95%CI為0.34～1.04，P<0.001)，比接受胰島素治療的患者罹患胰腺癌可能性低(HR=0.59，95%CI為0.26～1.30，P<0.001)，也比接受其他非雙胍類降糖藥物治療的患者可能性低(HR=0.79，95%CI為0.64～0.97，P=0.122)。結(jié)論與其他降糖藥物相比，II型糖尿病患者接受二甲雙胍降糖治療有利于減少胰腺癌的發(fā)生率。

胰腺癌；二甲雙胍；II型糖尿?。籱eta分析

Abstract: [Objective]To systematically evaluate the efficacy of metformin andother anti-diabetic drugs to protect type 2 diabetic patients from pancreatic cancer. [Method] We searched The Cochrane Library, EMbase and PubMed.The clinical trial of the incidence of pancreatic cancer in patients with type II diabeteswere collected.According to the inclusion and exclusion criteria,the datawere extracted and the quality of the literature wasevaluated.Data Analyses were conducted using Stata 12.0 software. [Result]The final analysis included 8 clinical trials, containing158699 patients. The results of meta-analyses showed thatmetformin was a better drug to protect type 2 diabetic patients from pancreatic cancer compared with sulfonylurea(HR, 0.60; 95%CI, 0.34-1.04,P<0.001), insulin(HR, 0.59; 95%CI,0.26-1.30，P<0.001),and otheranti-diabetic drugs(HR, 0.79; 95%CI, 0.64-0.97).[Conclusion]Metformin could reduced the pancreatic cancer risk in type 2 diabetic patients.

Keywords: pancreatic cancer;metformin;type 2 diabetes mellitus;meta-analysis

胰腺癌早期診斷困難(早期診斷率<5%)，進(jìn)展迅速，且預(yù)后極差(5年生存率<5%)[1-2]。在中國(guó)，胰腺癌已成為臨床上高病死率的惡性腫瘤之一。流行病學(xué)研究顯示，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)可增加罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[3]。近年來(lái)降血糖藥物在治療和預(yù)防胰腺癌方面的作用受到了更多關(guān)注。二甲雙胍作為胰島素增敏劑常被用于II型糖尿病患者的治療。目前研究表明，二甲雙胍也可通過(guò)對(duì)胰腺癌細(xì)胞AMPK/mTOR軸、胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制以及誘導(dǎo)細(xì)胞周期的停滯而抑制胰腺癌細(xì)胞增殖[4-5]。本研究旨在用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法探討二甲雙胍與其他非雙胍類降糖藥物相比，在減少II型糖尿病患者罹患胰腺癌方面的優(yōu)勢(shì)。

1 材料與方法

以Medline(1978-)、PubMed(1978-)和Cochrane(1998-)數(shù)據(jù)庫(kù)為主要來(lái)源,檢索詞為metformin，pancreatic cancer和type 2 diabetes mellitus。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)均為評(píng)估二甲雙胍影響胰腺癌發(fā)生率或死亡率的臨床研究報(bào)告；(2)所納入各研究相互獨(dú)立，患者數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)重疊，避免出現(xiàn)二次計(jì)算導(dǎo)致偏倚；(3)提供足夠的臨床研究數(shù)據(jù)用于評(píng)估二甲雙胍及非雙胍類降糖藥物對(duì)II型糖尿病患者胰腺癌的保護(hù)作用。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)綜述、I型糖尿病和非糖尿病患者；(2)體外細(xì)胞及機(jī)制研究，個(gè)案報(bào)道；(3)參考MINORS的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)質(zhì)量差、重復(fù)報(bào)道、報(bào)道信息少以及數(shù)據(jù)描述不詳?shù)奈墨I(xiàn)進(jìn)行剔除。

1.3 質(zhì)量評(píng)估

應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)推薦的新紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估非隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析資料，評(píng)分系統(tǒng)包括3個(gè)方面，患者選擇(最高4分)、研究可比性(最高2分)及結(jié)果(最高3分)，總分超過(guò)5分即為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

按照Meta分析的要求，應(yīng)用Stata12.0版本進(jìn)行數(shù)據(jù)整理。建立數(shù)據(jù)庫(kù)并核校數(shù)據(jù)，對(duì)研究資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q檢驗(yàn))，如同質(zhì)性較好(P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析(M-H法)；若存在異質(zhì)性(P<0.10)，分析其原因，如果存在臨床異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析；當(dāng)不能用臨床及方法學(xué)異質(zhì)性解釋時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(D-L法)進(jìn)行分析，得出風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)及其95%的可信區(qū)間(CI)。通過(guò)Funnel plot顯示倒漏斗圖，觀察文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最初檢索獲得107篇文獻(xiàn)，閱讀全文后納入35篇文獻(xiàn)，排除原因有文獻(xiàn)類型為綜述、個(gè)案報(bào)道、細(xì)胞及分子機(jī)制研究等。反復(fù)篩查排除重復(fù)報(bào)道、終點(diǎn)指標(biāo)不詳?shù)葍?nèi)容后共納入8篇臨床研究[6-13]，其中1篇[10]為二次檢索后得到，均為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)估

如圖和表所示，NOS評(píng)分提示納入研究均為高質(zhì)量文獻(xiàn)(表1、表2)。隨訪資料完整，包括亞洲、歐洲及北美洲人群，各研究基線情況、治療方案、周期、療效評(píng)價(jià)等均衡可比，無(wú)明顯臨床異質(zhì)性。納入文獻(xiàn)漏斗圖分析顯示發(fā)表性偏倚不大。見(jiàn)圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 二甲雙胍與磺脲類藥物的對(duì)比研究 8個(gè)臨床研究中6個(gè)報(bào)道了二甲雙胍與磺脲類藥物比較的數(shù)據(jù)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001，I2=94%)，排除臨床及方法學(xué)異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各研究的HR進(jìn)行Meta分析顯示，二甲雙胍與磺脲類藥物相比，在治療II型糖尿病患者時(shí)，能明顯減少胰腺癌的發(fā)生率，HR=0.60，95%CI為0.34～1.04，P<0.001。見(jiàn)圖2。

2.3.2 二甲雙胍與胰島素的對(duì)比研究 5個(gè)臨床研究報(bào)道了二甲雙胍與胰島素比較的數(shù)據(jù)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001, I2=89.2%)，排除臨床及方法學(xué)異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各研究的HR進(jìn)行Meta分析顯示，二甲雙胍與胰島素相比，能明顯減少胰腺癌的發(fā)生率，HR=0.59，95%CI為0.26～1.30，P<0.001。見(jiàn)圖3。

2.3.3 二甲雙胍與非雙胍類降糖藥物的對(duì)比研究 5個(gè)臨床研究報(bào)道了二甲雙胍與非雙胍類降糖藥物比較的數(shù)據(jù)，各研究間有輕度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.122，I2=45%)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究的HR進(jìn)行Meta分析顯示，二甲雙胍與非雙胍類降糖藥物相比，能明顯減少胰腺癌的發(fā)生率，HR=0.79，95%CI為0.64～0.97，P=0.122。見(jiàn)圖4。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)估(NOS法)

圖1 II型糖尿病患者使用二甲雙胍與磺脲類藥物并發(fā)胰腺癌的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的meta分析

圖2 II型糖尿病患者使用二甲雙胍與胰島素并發(fā)胰腺癌的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的meta分析

研究年份n(T/C)平均年齡(歲)隨訪年限(年)降糖治療方案對(duì)比及HR(95%CI)矯正參數(shù)Lee等[6]201111309/22948NA352二甲雙胍：111(047，262)NALi等[7]2009973/86361NA磺脲類藥物：178(069，456)二甲雙胍：038(021，067)年齡、性別、種族、吸煙、喝酒、體重指數(shù)、腫瘤家族史Liao等[8]201149803/19921255963二甲雙胍：085(039，189)胰島素：068(036，127)磺脲類藥物：096(041，226)慢性胰腺炎、年齡、膽結(jié)石、乙肝Sadeghi等[9]2012117/18564095二甲雙胍：064(048，086)性別、年齡、腫瘤分期、CA19-9腫瘤指標(biāo)Currie等[10]200931421/1750662242磺脲類藥物vs二甲雙胍：495(274，896)胰島素vs二甲雙胍：463(264810)年齡、性別、吸煙、惡性腫瘤病史Bodmer等[11]20112763/16578695NA二甲雙胍：087(059，129)胰島素：229(134，392)磺脲類藥物：190(132，274)性別Walker等[12]2014536/86962NA磺脲類藥物：112(058，214)二甲雙胍：081(042，158)胰島素：148(074，299)年齡、性別、其他的降糖藥物Hsieh等[13]201261777/6773786148磺脲類藥物vs二甲雙胍：1594(0705，3619)胰島素vs二甲雙胍：0693(00875545)年齡、性別

圖3 II型糖尿病患者使用二甲雙胍與非雙胍類降糖藥物并發(fā)胰腺癌的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的meta分析

圖4 二甲雙胍對(duì)于胰腺癌預(yù)防作用的Meta分析的發(fā)表偏倚

3 討論

II型糖尿病已被作為罹患胰腺癌的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近一篇關(guān)于糖尿病與胰腺癌的流行病學(xué)研究顯示，糖尿病患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較正常人高1.94倍(RR:1.94，95%CI，1.66-2.27)[3]。Batty[14]等通過(guò)大樣本的隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)空腹高血糖增加胰腺癌的發(fā)生率和死亡率。

二甲雙胍是通過(guò)減少機(jī)體組織對(duì)胰島素的抵抗，提高機(jī)體利用胰島素降血糖的效率而降低糖尿病患者體內(nèi)血糖。磺脲類藥物和胰島素均通過(guò)直接或間接地提高體內(nèi)胰島素濃度而起到降血糖作用，高的胰島素濃度易刺激胰腺癌細(xì)胞的產(chǎn)生。體外細(xì)胞學(xué)水平的研究也證實(shí)，二甲雙胍可通過(guò)對(duì)胰腺癌細(xì)胞AMPK/mTOR軸、胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制以及誘導(dǎo)細(xì)胞周期的停滯而抑制胰腺癌細(xì)胞增殖[4-5]。

雖然很多流行病學(xué)調(diào)查及臨床研究都支持二甲雙胍對(duì)惡性腫瘤的預(yù)防作用，但與其他降糖藥物相比，二甲雙胍是否能更好地預(yù)防胰腺癌發(fā)生仍有爭(zhēng)議。Meei-Shyuan Lee等[6]認(rèn)為在降低胰腺癌發(fā)生率方面二甲雙胍與其他降血糖藥物無(wú)明顯區(qū)別。Donghui Li等[7]認(rèn)為二甲雙胍比其他降糖藥物更能降低糖尿病患者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究通過(guò)檢索與二次檢索納入8篇高質(zhì)量的臨床研究后認(rèn)為，與磺脲類藥物、胰島素以及其他非雙胍類降糖藥相比，二甲雙胍能有效降低糖尿病患者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。雙胍類藥物在糖尿病患者，尤其是新發(fā)糖尿病患者中建議使用。

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Reductionofpancreaticcancerriskbymetforminintype2diabeticpatients:asystematicreviewandmeta-analysis

LIUYanmo

(Sir Run Run Shaw Hospital affiliated to Medical College of Zhejiang University, Hangzhou 310018，China)

R587.1

A

1672-0024(2016)01-0039-05

劉硯墨(1986-)，女，湖南新化人，碩士研究生，初級(jí)中藥師。研究方向：糖尿病臨床防治分析研究