加巴噴丁和氯胺酮用于子宮切除術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛效果比較*

金樂瀟，董朝軒，盧園園，張冰，胡明品

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江溫州325027）

加巴噴丁和氯胺酮用于子宮切除術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛效果比較*

金樂瀟，董朝軒，盧園園，張冰，胡明品

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江溫州325027）

目的比較加巴噴丁和氯胺酮用于子宮切除術(shù)后急、慢性疼痛的鎮(zhèn)痛效果。方法選擇行經(jīng)腹子宮切除術(shù)患者60例，隨機分為氯胺酮組（K組）和加巴噴丁組（G組），各30例。K組患者術(shù)前2 h口服安慰劑維生素C片50 mg，麻醉誘導(dǎo)前給予負荷量氯胺酮（0.5 mg/kg），術(shù)中持續(xù)泵注0.25 mg/（kg·h）；G組患者術(shù)前2 h口服加巴噴丁600 mg，手術(shù)開始前和術(shù)中分別給予與氯胺酮等體積的0.9%氯化鈉注射液作為負荷量和持續(xù)泵注量。兩組患者均給予瑞芬太尼、丙泊酚、順阿曲庫銨麻醉誘導(dǎo)和維持，以實現(xiàn)超前鎮(zhèn)痛。觀察并比較兩組患者的鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果入麻醉后監(jiān)測治療室（PACU）及術(shù)后0.5，2，4，24 h，G組疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分明顯小于K組（P＜0.05）；入PACU時及術(shù)后0.5，2，4 h，G組Ramsay評分明顯優(yōu)于K組（P＜0.05）；G組術(shù)后早期使用舒芬太尼、術(shù)后24 h電子泵按壓的發(fā)生率明顯低于K組（P＜0.05）；兩組術(shù)后頭暈、惡心、嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），G組躁動發(fā)生率明顯低于K組（P＜0.05）。術(shù)后2個月門診隨訪，G組VAS評分顯著優(yōu)于K組（P＜0.05），而術(shù)后6個月兩組VAS評分比較無顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論加巴噴丁能提供有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛，較常規(guī)劑量氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果更強，且能顯著減少阿片類藥物的用量，降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率，值得臨床推廣。

加巴噴丁；術(shù)后鎮(zhèn)痛；子宮切除術(shù)；超前鎮(zhèn)痛；慢性術(shù)后疼痛

目前，多模式鎮(zhèn)痛已成為術(shù)后鎮(zhèn)痛的發(fā)展趨勢，其方案包括阿片類藥物聯(lián)合非阿片類藥物，如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑、環(huán)氧合酶（COX）-2抑制劑、α2受體激動劑等［1］。加巴噴丁為γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物，其與鈣通道α-2δ子單元綁定，能阻止疼痛神經(jīng)遞質(zhì)，包括谷氨酸、P物質(zhì)和去甲腎上腺素的釋放［2］。研究證明，加巴噴丁能有效應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛及慢性疼痛，術(shù)前給藥能提供有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛［3-4］。本研究中比較了加巴噴丁和氯胺酮用于子宮切除術(shù)后急、慢性疼痛的鎮(zhèn)痛效果，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

納入標準：擬行子宮切除術(shù)患者，年齡30～50歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

排除標準：常規(guī)口服鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥、抗精神病藥以及糖皮質(zhì)激素或術(shù)前12 h內(nèi)使用阿片類藥物；不能進行疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分；有酒精及藥物濫用史；有精神病史；肥胖（＞130%理想體重）；有嚴重高血壓、急性心血管異常；有慢性盆腔疼痛、慢性疼痛綜合征病史；對加巴噴丁及試驗中涉及藥物過敏；肝腎功能不全。

病例選擇及分組：選擇我院收治的擬行子宮切除術(shù)的患者60例，采用隨機、雙盲的方法分為加巴噴丁組（G組）和氯胺酮組（K組），各30例。兩組患者的年齡、體重、手術(shù)持續(xù)時間、瑞芬太尼用量等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1　兩組患者一般資料比較

表1　兩組患者一般資料比較

指標年齡（歲）體重（kg）手術(shù)持續(xù)時間（min）瑞芬太尼用量（mg）G組41.7±6.3 59.3±7.3 78.3±19.9 1.0±0.22 K組42.9±3.6 57.2±5.9 75.0±15.3 0.9±0.20

1.2方法

術(shù)前常規(guī)禁食禁飲，K組患者術(shù)前2 h口服安慰劑維生素C片（浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司，批號為20150615，規(guī)格為每片50 mg）50 mg，麻醉誘導(dǎo)前給予鹽酸氯胺酮注射液（福建古田藥業(yè)有限公司，批號為1504151，規(guī)格為每支2 mL∶0.1 g）0.5 mg/kg負荷量，術(shù)中持續(xù)泵注0.25 mg/（kg·h）；G組患者術(shù)前2 h口服加巴噴丁膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號為15022893，規(guī)格為每粒0.3 g）600 mg，手術(shù)開始前和術(shù)中分別給予氯胺酮等體積的0.9%氯化鈉注射液作為負荷量和持續(xù)泵注量。研究所用藥物由專人（未參與麻醉）進行準備并編號。

入手術(shù)室后，開放外周靜脈通路，兩組患者均用多功能監(jiān)測儀監(jiān)測心電圖（ECG）、脈搏氧飽和度（SpO2）、血壓（BP）、心率（HR），呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）和腦電雙頻指數(shù)（BIS）等。麻醉誘導(dǎo)和維持：靶控輸注丙泊酚3～5 μg/mL，瑞芬太尼4～6 ng/mL，順阿曲庫銨0.2 mg/kg，給藥3 min后置入喉罩，接麻醉機行間歇正壓通氣，適當調(diào)整呼吸參數(shù)使PETCO2維持于35～45 mmHg。調(diào)節(jié)丙泊酚和瑞芬太尼的劑量使術(shù)中BIS值維持于45～55，維持HR、平均動脈壓（MAP）波動幅度不超過基礎(chǔ)值的20%。間斷靜脈注射順阿曲庫銨0.05 mg/kg維持肌松。手術(shù)結(jié)束前30 min停用順阿曲庫銨。手術(shù)結(jié)束后停用丙泊酚及瑞芬太尼，靜脈注射新斯的明0.02 mg/kg和阿托品0.01 mg/kg拮抗肌肉松馳。待患者清醒、自主呼吸恢復(fù)良好、出現(xiàn)吞咽嗆咳反射、SpO2＞95%時拔除氣管導(dǎo)管。給予舒芬太尼2 μg/kg行患者自控鎮(zhèn)痛（PCA），共100 mL，負荷量4 mL，bolus劑量2 mL，鎖定時間5～8 min，4 h極量30 mL。

1.3觀察指標

氣管拔管后即刻開始采用VAS評估患者的疼痛程度，送麻醉恢復(fù)室觀察2 h。記錄麻醉誘導(dǎo)前、置入喉罩前、置入喉罩后即刻的血流動力學(xué)各參數(shù)；記錄麻醉時間、手術(shù)時間、術(shù)中平均BIS值、瑞芬太尼的使用量；記錄患者意識恢復(fù)時及術(shù)后0.5，2，4，8，12，24，48，72 h時靜息與活動（咳嗽、下床活動等）狀態(tài)下的VAS評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分及評估痛覺過敏情況；記錄術(shù)后舒芬太尼的使用量；評估是否需要麻醉醫(yī)師處理；由專人記錄術(shù)后并發(fā)癥（眩暈、頭痛、惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、躁動、瘙癢、口干等）的發(fā)生例數(shù)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，全部變量正態(tài)分布情況行K-S檢驗，連續(xù)性變量和正態(tài)分布數(shù)據(jù)的比較行t檢驗，其他行Mann-Whitney U秩和檢驗，組間變化行兩變量分析或F檢驗，多變量分析行Bonferroni或Tukey HSD檢驗，分類數(shù)據(jù)行χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1術(shù)后VAS評分

入PACU時及術(shù)后0.5，2，4，24 h，G組VAS評分明顯小于K組（P＜0.05）。詳見表2。

表2　兩組患者術(shù)后VAS評分比較

表2　兩組患者術(shù)后VAS評分比較

注：與K組比較，#P＜0.05。下表同。

組別入PACU時G組K組術(shù)后3.3±1.8#6.4±1.6 0.5 h 2.8±1.2#5.7±2.4 2 h 2.0±1.3#4.7±2.8 4 h 2.5±0.5#3.4±2.2 24 h 0.2±0.4#1.7±1.2

2.2術(shù)后Ramsay評分

入PACU時及術(shù)后0.5，2，4 h，G組Ramsay評分明顯優(yōu)于K組（P＜0.05）。詳見表3。

表3　兩組患者術(shù)后Ramsay評分比較

表3　兩組患者術(shù)后Ramsay評分比較

組別入PACU時G組K組術(shù)后1.8±0.4#1.2±0.4 0.5 h 2.0#1.3±0.5 2 h 2.0#1.4±0.5 4 h 2.0#1.6±0.4

2.3術(shù)后鎮(zhèn)痛效果

術(shù)后0.5，2，4h內(nèi)追加舒芬太尼（5 μg）及術(shù)后24h內(nèi)電子泵按壓的發(fā)生率比較，G組明顯低于K組（P＜0.05）。詳見表4。

2.4不良反應(yīng)

兩組術(shù)后頭暈、惡心、嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；G組躁動的發(fā)生率明顯低于K組

表4　兩組患者不同時間追加舒芬太尼及術(shù)后24 h電子泵按壓情況比較s，%，n=30）

表4　兩組患者不同時間追加舒芬太尼及術(shù)后24 h電子泵按壓情況比較s，%，n=30）

（P＜0.05）。詳見表5。

組別電子泵按壓率G組K組追加舒芬太尼發(fā)生率入PACU時21.5±6.7#45.2±8.9術(shù)后2 h 0# 21.4±7.5術(shù)后4 h 0# 12.4±5.7 23.2±4.6#78.8±7.5

表5　兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較（X±s，%，n=30）

2.5術(shù)后隨訪情況

術(shù)后2個月門診隨訪，G組VAS評分低于K組（P＜0.05）；術(shù)后6個月，兩組VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表6。

表6　術(shù)后2個月及6個月的疼痛評分（X±s，分，n=30）

3　討論

加巴噴丁的結(jié)構(gòu)與GABA相似，與鈣離子通道的α-2δ亞基鏈接，可調(diào)節(jié)鈣離子和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減少傳入神經(jīng)元疼痛信號的傳導(dǎo)；還能使白細胞介素10（IL-10）和血紅素加氧酶1（HO-1）通道激活，起到抗炎作用［1-2］。加巴噴丁臨床常用于癲癇與神經(jīng)病理性疼痛的治療，術(shù)前給藥可顯著降低術(shù)后疼痛評分，明顯降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率［3-6］。加巴噴丁口服后在小腸被迅速吸收，服藥2～3 h后達最高血藥濃度；血藥濃度與劑量不成直接比例，其生物利用度與劑量呈反相關(guān)，發(fā)現(xiàn)加巴噴?。?00 mg）具有鎮(zhèn)痛“天花板效應(yīng)”［7］。Pandey等［6］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予加巴噴丁可顯著降低術(shù)后VAS評分，但劑量從600 mg增至1 200 mg并不降低VAS評分或減少術(shù)后芬太尼的使用量，因此認為，術(shù)前加巴噴丁的最佳劑量為600 mg，故本研究中以此為研究劑量。

氯胺酮為非選擇性的NMDA受體拮抗劑，大劑量應(yīng)用時表現(xiàn)為麻醉作用，小劑量則常用于鎮(zhèn)痛和抗痛覺過敏。志愿者和動物試驗研究證實，小劑量氯胺酮能阻止中樞敏化、阻止急性阿片耐受（OIH）［8-9］。趙新京等［10］術(shù)前給予不同劑量的氯胺酮，發(fā)現(xiàn)平衡鎮(zhèn)痛較好的方案為氯胺酮0.5 mg/kg負荷，然后持續(xù)泵注0.25mg/（kg·h）。薛昀等［11］在麻醉誘導(dǎo)后給予氯胺酮0.5 mg/kg，然后持續(xù)泵注0.25 mg/（kg·h），發(fā)現(xiàn)氯胺酮可在一定程度上減輕阿片類藥物急性耐受。故本研究中K組靜脈推注氯胺酮0.5 mg/kg，然后持續(xù)泵注0.25 mg/（kg·h）直至手術(shù)結(jié)束。目前，國內(nèi)關(guān)于氯胺酮對術(shù)后慢性疼痛影響的研究較少，本研究中將氯胺酮作為對照，證實加巴噴丁具有顯著減輕慢性疼痛的作用。本研究麻醉誘導(dǎo)中未加用長效阿片類鎮(zhèn)痛藥，術(shù)中用短效類麻醉藥丙泊酚與瑞芬太尼維持麻醉，因瑞芬太尼可引起痛覺過敏［12］，為防止術(shù)后急性疼痛，未選擇空白對照組。

本研究中，G組術(shù)后入PACU時VAS評分和Ramsay評分明顯低于K組（P＜0.05）；G組術(shù)后早期追加舒芬太尼（5 μg）的發(fā)生率、術(shù)后24 h電子泵按壓、躁動的發(fā)生率明顯低于K組（P＜0.05）；兩組術(shù)后頭暈、惡心、嘔吐的發(fā)生率無顯著性差異（P＞0.05）?？梢姡影蛧姸∧苡行У赜糜谛g(shù)后急性疼痛，能顯著減少阿片類藥物的用量，較常規(guī)劑量的氯胺酮具有顯著的鎮(zhèn)痛優(yōu)勢。術(shù)后2個月門診隨訪，G組疼痛評分顯著低于K組（P＜0.05），術(shù)后6個月疼痛評分比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明加巴噴丁較常規(guī)劑量的氯胺酮更能顯著降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率。

本研究中所有患者均給予托烷司瓊預(yù)防惡心嘔吐，禁食至少8 h，確保食物不會對藥物產(chǎn)生影響。術(shù)后如患者產(chǎn)生疼痛，立即給予舒芬太尼進行鎮(zhèn)痛。加巴噴丁的半衰期為5～9 h［5］，因此在本研究中其效果可覆蓋選擇的時間點。由于選擇多項評價方法時可能在一項評價方法中有效，而在另一項評價方法中無效，為避免結(jié)果矛盾，本研究中選擇單一方法（VAS評分法）評價疼痛情況。加巴噴丁的主要不良反應(yīng)為持續(xù)幾小時的輕、中度眩暈、頭痛、嗜睡、術(shù)后惡心嘔吐等，本研究中未觀察到嚴重不良反應(yīng)。

臨床研究證實，由于C-纖維傳導(dǎo)增加，女性對疼痛刺激的敏感性更高［13］，疼痛的強度也隨月經(jīng)周期變化，卵泡期比黃體期疼痛更敏感［14］，故本研究中選擇的病例均為卵泡期女性。但本研究結(jié)果對于男性患者仍具有一定的參考價值。

綜上所述，加巴噴丁能提供有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛，較常規(guī)劑量氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果更強，能顯著減少阿片類藥物的用量，減少術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率，值得臨床推廣。

［1］Stoicea N，Russell D，Weidner G，et al.Opioids-induced hyperalgesia in chronic pain patients and the mitigating effects ofgabapentin［J］.Front Pharmacol，2015，6：104.

［2］Zoidis G，Sandoval A，Pineda-Faris JB，et al.Anti-allodynic effect of 2-（aminomethyl）adamantine-1-carboxylic acid in a rat model of neuropathic pain：a mechanism depedent on CaV2.2 channelinhibition［J］.BioorgMedChem，2014，22（6）：1797-1803.

［3］付霜，方軍，周惠丹，等.加巴噴丁預(yù)防病人開胸術(shù)后疼痛綜合征的效果［J］.中華麻醉學(xué)雜志，2014，34（2）：161-163.

［4］王欣，薛朝霞.加巴噴丁的藥理學(xué)及其在疼痛臨床的應(yīng)用進展［J］.實用疼痛學(xué)雜志，2010，6（2）：129-133.

［5］Clivatti J，Sakata RK，Issy AM.Review of the use of gabapentin in the control of postoperative pain［J］.Rev Bras Anestesiol，2009，59（1）：87-98.

［6］Pandey CK，Navkar DV，Giri PJ，et al.Evaluation of the optimal preemptive dose of gabapentin for postoperative pain relief after lumbar diskectomy：a randomized，double-blinded，placebocontrolled study［J］.J Neurosurg Anesthesiol，2005，17（2）：65-68.

［7］Beydoun A，Uthman BM，Sackellares JC.Gabapentin：pharmacokinetics，efficacy，and safety［J］.Clin Neuropharmacol，1995，18（6）：469-481.

［8］Minville V，F(xiàn)ourcade O，Girolami JP，et al.Opioid-induced hyperalgesia in a mice model of orthopaedic pain：preventive effect of ketamine［J］.Br J Anaesth，2010，104（2）：231-238.

［9］Joly V，Richebe P，Guignard B，et al.Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine［J］.Anesthesiology，2005，103（1）：147-155.

［10］趙新京，王國恩，Tasia.小劑量氯胺酮鎮(zhèn)痛效果探討［J］.中國臨床康復(fù)，2002，6（10）：1 458-1 459.

［11］薛昀，吳新民.氯胺酮減輕瑞芬太尼所致術(shù)后急性阿片類耐受［J］.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2007，13（6）：330-333.

［12］馬劍鋒，黃志蓮，李軍，等.瑞芬太尼致術(shù)后患者痛覺過敏的隊列研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（14）：977-979.

［13］Jensen MT，Petersen KL.Gender differences in pain and secondary hyperalgesia after heat/capasaicin sensitization in healthy volunteers［J］.J Pain，2006，7（3）：211-217.

［14］Gazerani P，Andersen OK，Arendt-Nielsen L.A human experimental capasaicin model for trigeminal sensitization：Genderspecific differences［J］.Pain，2005，118（1-2）：155-163.

Comparison of Multimodal Analgesic Efficacy of Gabapentin and Ketamine in Hysterectomy

Jin Lexiao，Dong Chaoxuan，Lu Yuanyuan，Zhang Bing，Hu Mingpin
（The Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou，Zhejiang，China325027）

ObjectiveTo compare the analgesic efficacy of gabapentin and ketamine for acute and chronic postoperative pains for patients underwent hysterectomy.Methods60 patients underwent hysterectomy were selected and randomly divided into ketamine group（group K）and gabapentin group（group G），30 cases in each group.In group K，patients were administered with 50 mg of victim C at the preoperative 2 h，then a loading dose of ketamine 0.5 mg/kg at the beginning of anesthesia，and a maintenance dose of ketamine at 0.25 mg/（kg·h）during entire operation.In group G，patients were given gabapentin at a dose of 600 mg 2 h before operation，and 0.9%sodium chloride with an equal volume of ketamine were injected as a loading dose and continuous infusion volume before and during operation.Two groups of patients were given remifentanil，propofol，cis atracurium induction and maintenance of anesthesia in order to achieve preemptive analgesia.The analgesia efficacy of the two groups were observed and compared.ResultsThe VAS scores at the 0 h（in the PACU），and postoperative 0.5，2，4，24 h in the group G were significantly less than those in the group K（P＜0.05）；the Ramsay scores at the 0 h（in the PACU），and postoperative 0.5，2，4 h in the group G were significantly better than those in the group K（P＜0.05）；uses of sulfentanyl at the early postoperative time and times of pressing electronic pain control pump within postoperative 24 h in the group G were significantly less than those in the group K（P＜0.05）；the incidence rate of postoperative dizziness，nausea，and vomiting showed no statistically significant differences between the two groups（P＞0.05），additionally，restlessness in the group G was significantly less than that in the group K（P＜0.05）.Follow-up at the postoperative 2 month showed that VAS score in the group G were significantly less than that in the group K（P＜0.05）.Further follow-up at the postoperative 6 months found no statistically significant differences between the two groups（P＞0.05）.ConclusionIn hysterectomy，gabapentin can provide more effective postoperative analgesia than ketamine at the commonly used doses.Furthermore，gabapentin can decrease postoperative consumption of opioid analgesics and reduce occurrences of chronic postoperative pain，which is worthy of clinical promotion.

gabapentin；postoperative analgesia；hysterectomy；preemptive analgesia；chronic postoperative pain

R969.4；R971+.2

A

1006-4931（2016）14-0032-04

金樂瀟，女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向為臨床麻醉與臟器保護，（電子信箱）jlxmonica@ 163.com；胡明品，男，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向為臨床麻醉與臟器保護，（電話）0577-88002927（電子信箱）hmp2008mz@163.com。

2016－03－20）

*浙江醫(yī)學(xué)會臨床科研資助項目，項目編號：2012ZYC-A32。