基于小鼠全身動態(tài)PET掃描估算16α-18F-17β-雌二醇的人體內(nèi)輻射劑量

張建平1, 2, 3, 4，何思敏1, 2, 3, 4，顧丙新1, 2, 3, 4，王明偉1, 2, 3, 4，

張勇平1, 2, 3, 4，楊忠毅1, 2, 3, 4，章英劍1, 2, 3, 4

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

2.復旦大學生物醫(yī)學影像研究中心，上海 200032；

3.上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心（籌），上海 200032；

4. 上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院核醫(yī)學科，上海 201321

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基于小鼠全身動態(tài)PET掃描估算16α-18F-17β-雌二醇的人體內(nèi)輻射劑量

張建平1, 2, 3, 4，何思敏1, 2, 3, 4，顧丙新1, 2, 3, 4，王明偉1, 2, 3, 4，

張勇平1, 2, 3, 4，楊忠毅1, 2, 3, 4，章英劍1, 2, 3, 4

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

2.復旦大學生物醫(yī)學影像研究中心，上海 200032；

3.上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心（籌），上海 200032；

4. 上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院核醫(yī)學科，上海 201321

背景與目的：由小鼠全身動態(tài)PET顯像數(shù)據(jù)獲得藥物在小鼠體內(nèi)的生物分布，利用器官內(nèi)劑量評估/指數(shù)模型分析軟件（organ level inter dose assessment/exponential model，OLINDA/EXM） 估算18F-fluoroestradiol，18F-FES）在人體內(nèi)的吸收劑量、全身有效劑量和有效劑量當量。方法：健康雌性KM小鼠尾靜脈注射18F-FES后行160 min動態(tài)PET采集，經(jīng)3D-OSEM/MAP算法重建獲得PET圖像。再行高分辨率CT顯像，在PET/CT融合圖像上，選取各臟器勾畫感興趣體積（volume of interest，VOI），獲得相應時間-活度曲線和其曲線下面積、滯留時間、成年女性體模對應各器官的滯留時間。依據(jù)美國核醫(yī)學會醫(yī)用內(nèi)照射劑量學委員會提出的內(nèi)照射劑量計算方法（MIRD體系），利用OLINDA/EXM軟件計算18F-FES在人體內(nèi)的吸收劑量、全身有效劑量和有效劑量當量。最后所得數(shù)據(jù)與已公開發(fā)表計算18F-FES內(nèi)照射劑量的文獻數(shù)據(jù)行配對t檢驗，驗證本文方法的有效性。結(jié)果：人體內(nèi)膽囊壁、膀胱壁、小腸、上部大腸和肝臟的吸收劑量最高，分別為0.072 5、0.044 5、0.043 0、0.031 5和0.028 2 mGy/MBq。大腦、皮膚、乳腺、心臟壁和甲狀腺吸收劑量最低，分別為0.005 2、0.001 1、0.001 2、0.001 2和0.001 3 mGy/MBq。對放射性敏感的器官如骨原細胞、胸腺和紅骨髓的吸收劑量均較低，范圍為0.001 4～0.021 8 mGy/MBq。全身平均吸收劑量為0.014 7 mGy/MBq，全身有效劑量當量為0.025 0 mGy/MBq，全身有效劑量為0.019 0 mSv/MBq。對于常規(guī)注射185 MBq18F-FES，人體有效劑量為3.515 0 mSv。與直接測量18F-FES在健康人體各主要臟器內(nèi)吸收劑量的文獻行配對t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（t=1.478，P=0.153）。結(jié)論：利用OLINDA/EXM軟件根據(jù)小鼠全身動態(tài)PET/CT數(shù)據(jù)可有效估算18F-FES在人體內(nèi)的吸收劑量和有效劑量。18F-FES可安全地用于人體，其有效劑量低于允許范圍上限。該研究可為臨床放心使用18F-FES提供依據(jù)。

16α-18F-17β-雌二醇； 體內(nèi)生物分布； 內(nèi)照射吸收劑量； 小鼠

雌二醇分子因具有不同生物活性的手性差異而分為α型和β型。α型雌二醇與DNA核酸結(jié)合后，可作為一個基因開關(guān)，激活或阻斷一些基因的表達。16位α型雌二醇的H原子被18F取代后即得16α-18F-17β-雌二醇（18F-fluoroestradiol，18F-FES），其與雌激素受體（estrogen receptor，ER）的親和力最強，能準確反映活體內(nèi)ER空間分布、密度、親和力及生物活性［1］。目前，約有20種18F標記的雌激素衍生物可被用于PET顯像，如18F-βFMOX［2］等，但18F-FES仍被認為是最佳的ER靶向探針［3］。18F-FES最早于1984年由Kiesewetter等［4］標記成功，后經(jīng)Lim等［5］改進提高了產(chǎn)出率，但制備過程仍然比較復雜，總的合成時間較長。為了簡化合成，本中心研發(fā)了兩步-兩鍋法自動化合成18F-FES［6-7］，隨后又結(jié)合自制的固相萃取裝置，實現(xiàn)了“一鍋法”合成和分離［8-9］。18F-FES作為一種PET顯像劑可用于乳腺癌的診斷［10-13］、觀察內(nèi)分泌藥物對ER的作用［14-15］和報告基因的顯像［16］等。然而，18F-FES作為評價放射性藥物安全性不可或缺的重要指標，在內(nèi)照射吸收劑量方面研究甚少。本文利用18F-FES在小鼠體內(nèi)分布，利用內(nèi)照射計算軟件OLINDA/EXM推算其在人體各器官的吸收劑量、全身有效劑量當量和有效劑量，為臨床放心使用18F-FES提供依據(jù)。

1　材料和方法

1.1主要儀器、動物和軟件

18F-FES由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院PET中心基于德國Siemens公司Explora FDG4合成模塊［7］制作，放化純在95%以上。小動物PET/ CT為德國Siemens公司生產(chǎn)的Inveon PET/CT。CRC-15R型活度儀為美國CAPINTEC公司產(chǎn)品。3只健康雌性KM小白鼠，由復旦大學上海醫(yī)學院實驗動物中心提供。內(nèi)照射劑量估算軟件為OLINDA/EXM /EXM 1.1，購自美國范德堡大學（Vanderbilt University）。

1.2小鼠動態(tài)PET/CT顯像及數(shù)據(jù)重建

將3只小鼠用2.0%的異氟烷麻醉后置于PET/ CT檢查床上，移動檢查床使之置于PET視野內(nèi)，然后經(jīng)尾靜脈彈丸式注射活度為（9.77±1.63）MBq，體積為0.1 mL的18F-FES，同時開始采集動態(tài)PET圖像，采集160 min。再進行用于PET數(shù)據(jù)衰減校正的CT采集，用時約5 min。最后進行高分辨率CT采集，用時約20 min。全過程中小鼠均處于麻醉狀態(tài)。

1.3 數(shù)據(jù)分析

首先將PET原始數(shù)據(jù)分出27幀（8×1、8×2、6×6和5×20 min），后使用3D-OSEM/MAP算法重建這些幀得到PET圖像。重建后的PET圖像與高分辨率CT圖像融合后，使用西門子自帶的數(shù)據(jù)處理軟件包：Inveon Research Workplace，在腦、肺、肝臟、心臟、腎臟、小腸、上部大腸、下部大腸和膀胱手動勾畫感興趣體積（volume of interest，VOI）。為了減少PET圖像在各臨近器官的容積效應的影響，每一個VOI的大小要略小于實際器官。將勾畫好的所有VOI投影到動態(tài)PET圖像中，生成各靶器官的時間-活度曲線。

1.4小鼠體內(nèi)放射性滯留時間

滯留時間分注射后160 min內(nèi)和注射后160 min到無限長兩部分時間。第一部分的滯留時間可利用梯形法計算時間-活度曲線下的面積而得到。在第二部分滯留時間內(nèi)假設(shè)只有物理衰變沒有生物衰變，于是其滯留時間可通過（ID%）160min/λ計算，此處（ID%）160min/λ為注射后160 min時刻某器官的百分注射劑量，λ為18F衰變常數(shù)。剩余器官滯留時間可通過所有器官物理允許的最大滯留時間2.62 h減去所有靶器官的滯留時間得到［17］（此處2.62 h的獲得見如下推導過程）。

1.5人體內(nèi)的放射性滯留時間和吸收劑量計算

根據(jù)公式（1）可將小鼠各器官滯留時間轉(zhuǎn)化成56.9 kg成年女性標準人體對應源器官滯留時間［18］。

將公式1計算出的各源器官不同時間點的滯留時間、全身剩余組織的滯留時間輸入到OLINDA/EXM軟件中，即可計算出成年女性體模各器官的吸收劑量和有效劑量當量。有效劑量可通過計算加權(quán)后的劑量當量獲得［18］。

1.6統(tǒng)計學處理

本研究采用SPSS 11.5軟件對數(shù)據(jù)進行處理。對得到的18F-FES各主要器官吸收劑量及全身有效劑量當量與文獻［20］的相應數(shù)據(jù)行配對t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié) 果

2.1小鼠各源器官時間-ID%曲線

從圖1可知，18F-FES在肝臟、膽囊、大腸腔、小腸腔和膀胱的分布較多，其中肝臟的攝取高峰出現(xiàn)在注射后5 min左右，隨后快速代謝，而在大腸、小腸、膀胱和膽囊隨著時間的增加，滯留的放射性在增加，這主要是因為18F-FES是通過肝膽和泌尿系統(tǒng)代謝。在肺、心臟、大腦和腎臟的分布較少，攝取高峰為注射后5 min左右，隨后快速的代謝，約20 min后，上述器官ID%均低于1%。

圖 1　小鼠各源器官時間-ID%曲線Fig. 1 Activity-time curves in normal mice major organsULI： Upper large intestine； LLI： Lower large intestine

2.2小鼠各源器官體內(nèi)放射性滯留時間

表1列出了18F-FES在小鼠各源器官內(nèi)的放射性滯留時間（單位：MBq·h/MBq）。18F-FES在小腸、剩余組織、肝臟、膽囊、膀胱的滯留時間較長，分別為0.784 0、0.944 0、0.391 0、0.126 0和0.192 0。在心臟、大腦、肺和腎臟的滯留時間較短，分別為0.007 7、0.009 7、0.015 8和0.020 2。

表 1　18F-FES在小鼠各源器官內(nèi)的滯留時間Tab. 1 Residence times of18F-FES for selected organs and remainder of body

2.3在人體內(nèi)的滯留時間和劑量學研究結(jié)果

表2列出了18F-FES在成年女性人體體模內(nèi)各源器官的放射性滯留時間。18F-FES在剩余組織、小腸、肝臟、肺和膀胱的滯留時間較長，分別為2.130 0、0.116 0、0.131 0、0.059 4和0.048 2。在心臟、下部大腸內(nèi)容物、腎臟和大腦的滯留時間較短，分別為0.003 3、0.009 0、0.007 9和0.010 7。

根據(jù)各源器官放射性滯留時間，利用OLINDA/EXM軟件計算得56.9 kg成年女性體模各器官吸收劑量及全身有效劑量見表3。膽囊壁、膀胱壁、小腸、上部大腸和肝臟的吸收劑量最高，分別為：0.072 5、0.044 5、0.043 0和0.031 5 mGy/MBq。大腦、皮膚、乳腺、心臟壁和甲狀腺吸收劑量最低，分別為0.005 2、0.001 1、0.001 2和0.001 3 mGy/MBq。對放射性敏感的器官像骨原細胞、胸腺和紅骨髓的吸收劑量均較低，范圍為0.001 4～0.021 8 mGy/ MBq。全身平均吸收劑量為0.014 7 mGy/MBq，全身有效劑量當量為0.025 mSv/MBq，全身有效劑量為0.019 mSv/MBq。

與直接測量18F-FES在健康人體各主要臟器內(nèi)吸收劑量的文獻行配對t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（t =1.478，P=0.153）。

表 2　18F-FES在成年女性人體體模中各源器官內(nèi)的滯留時間Tab. 2 Residence times of18F-FES for selected organs and reminder of body in normal adult female body phantoms

表 3　18F-FES致人體吸收劑量和有效劑量Tab. 3 Estimates of human absorbed dose and efective dose of18F-FES with adult phantoms

3　討 論

各種PET/CT檢查中新型的放射性藥物不斷涌現(xiàn)，致使各種放射性藥物臨床前安全評價顯得非常重要。一種新型的PET/CT示蹤劑藥物在應用到臨床之前，藥物在人體內(nèi)的生物分布和劑量學數(shù)據(jù)是必要的，這可以獲得藥物對人體各器官的吸收劑量。臨床前小動物PET/CT可獲得放射性藥物在小動物體內(nèi)的生物分布并得到在動物體內(nèi)各器官的滯留時間，通過小動物與人體滯留時間轉(zhuǎn)換公式得到該藥物在人體內(nèi)的生物分布和劑量分布是可行的［21-23］。本研究通過小動物PET/CT得到18F-FES在雌性小鼠體內(nèi)分布，隨即經(jīng)過數(shù)學處理得到小鼠各靶器官的滯留時間，后采用由Kirschner等在 1975 年提出的將藥物在動物體內(nèi)的生物分布數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)到該藥物在人體內(nèi)的分布的方法，將小鼠靶器官滯留時間轉(zhuǎn)換成18F-FES在人體各器官滯留時間，最后通過OLINDA/EXM軟件得到18F-FES在成年女性體內(nèi)各器官的吸收劑量并得到全身有效劑量當量和有效劑量［18］。Kirschner方法也有可能會引入誤差，例如本研究利用該方法計算的18F-FES致人體肝臟的吸收劑量明顯低于其他報道［21-22］，但該方法簡單省時而被廣泛應用。此外，我們假設(shè)放射性分布可瞬間均勻分布于各器官，我們還假設(shè)所有沒有測量器官的放射性活度歸于剩余組織。在計算滯留時間的過程中，我們采用膀胱未排空模型，這樣會導致各器官吸收劑量被高估，尤其是膀胱壁及膀胱周圍組織。

圖 2　本研究結(jié)果與體外PET診斷的放射劑量數(shù)據(jù)比較［20］Fig. 2 Comparison of radiation dose estimate from an in vivo human PET study with18F-FES

18F-FES在雌性小鼠體內(nèi)分布數(shù)據(jù)顯示，其主要通過肝膽消化系統(tǒng)排泄，輔助以泌尿系統(tǒng)排泄。在肝臟、膽囊、小腸、大腸的放射性滯留明顯多于膀胱和腎臟。160 min后除腸道、膽囊和膀胱外，其他器官放射性滯留均較少。在計算滯留時間過程中，我們采用了梯形法計數(shù)時間-活度曲線下的面積，這樣有可能會低估各器官的放射性劑量。

將本研究獲得的18F-FES致人體各器官吸收劑量及全身有效劑量當量與文獻報道的通過直接人體PET/CT獲得的全身各器官吸收劑量和全身有效劑量當量進行比較［20］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種方法在肝臟、膽囊和小腸吸收劑量差別較大，這可能主要有兩種原因：首先，藥物在小鼠體內(nèi)的代謝與在人體內(nèi)的代謝不完全一致，18F-FES主要通過肝膽系統(tǒng)代謝，因此肝膽系統(tǒng)相較于其他器官得到的結(jié)果差異更大；其次，直接推算的方法本身也可能存在一些不足。其余組織兩種方法獲得的數(shù)據(jù)差別非常小，尤其所計算的全身有效劑量當量基本相同。配對t檢驗結(jié)果說明兩組數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學意義，這表明通過小鼠PET/CT動態(tài)數(shù)據(jù)可有效估算18F-FES在人體內(nèi)的吸收劑量及有效劑量當量。另按一次靜脈給藥185 MBq計算，注射18F-FES致全身有效劑量低于5 mSv。本研究為18F-FES估算在人體內(nèi)輻射安全性提供了重要的參考資料，同時也提供了一種非直接測定人體內(nèi)照射吸收劑量的方法。

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Radiation dosimetry estimates of18F-fluoroestradiol based on whole-body PET imaging of mice

ZHANG Jianping1，2，3，4， HE Simin1，2，3，4， GU Bingxin1，2，3，4， WANG Mingwei1，2，3，4， ZHANG Yongping1，2，3，4， YANG Zhongyi1，2，3，4， ZHANG Yingjian1，2，3，4（1. Department of Nuclear Medicine， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Center for Biomedical Imaging， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Shanghai Engineering Research Center for Molecular Imaging Probes， Shanghai 200032， China； 4. Shanghai Proton and Heavy Ion Center， Shanghai 201321， China）

ZHANG Yingjian E-mail： yjzhang111@aliyun.com

Background and purpose： In preparation for using this tracer in humans， this study estimated thedosimetry of18F-FES with the method established by MIRD based on whole-body PET imaging of mice. Methods：Three female mice received Ⅳ tail injections of18F-FES and were scanned for 160 min in an Inveon dedicated PET/ CT scanner. This study selected some important organs （brain， lung， liver， heart wall， small intestine， large intestine，kidney and urinary bladder）， computed their residence times. Then， the residence times in mice organs were converted to human values using scale factors based on diferences between organ and body weights. OLINDA/EXM 1.1 software was used to compute the absorbed human doses in multiple organs for both adult female and adult male body phantoms. Results： The highest absorbed doses in gallbladder wall， urinary bladder wall， small intestine， upper large intestine and liver are 0.072 5， 0.044 5， 0.043 0， 0.031 5 and 0.028 2 mGy/MBq， respectively. The organs which have the lowest absorbed doses were brain （0.005 2 mGy/MBq）， followed by skin （0.001 1 mGy/MBq）， breast （0.001 1 mGy/MBq）， heart wall （0.001 2 mGy/MBq） and thyroid （0.001 2 mGy/MBq）. The mean absorbed doses for the other major organs ranged from 0.009 5 to 0.023 5 mGy/MBq. The total mean efective dose is 0.019 0 mSv/MBq and the mean efective doses equivalent is 0.025 0 mGy/MBq. A 370-MBq injection of18F-FES leads to an estimated efective dose of 7.03 mSv for the female. There was no statistical diference in the doses results obtained from direct measurement of18F-FES absorption in normal people between previous publications by others and our work. Conclusion： The whole-body mouse imaging can be used as a preclinical tool for initial estimation of the absorbed doses of18F-FES in humans. Furthermore，the potential radiation risk associated with18F-FES imaging is well within the accepted limits.

18F-FES； Biodistribution； Radiation dosimetry； Mice

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.09.008

R730.44

A

1007-3639（2016）09-0770-06

2015-05-15

2016-01-10）

上海市科委項目（12431900208；上海市分子影像探針工程技術(shù)研究中心項目（14DE2251400））。通信作者：章英劍 E-mail：yjzhang111@aliyun.com