治療成人慢性乙型肝炎臨床試驗中的多狀態(tài)模型研究*

上海交通大學醫(yī)學院生物統(tǒng)計學教研室(200025)

張莉娜

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治療成人慢性乙型肝炎臨床試驗中的多狀態(tài)模型研究*

上海交通大學醫(yī)學院生物統(tǒng)計學教研室(200025)

張莉娜

【提要】目的將多狀態(tài)模型應用到臨床試驗的分析中。方法采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照治療成人慢性乙型肝炎的Ⅱ期臨床試驗，運用多狀態(tài)模型，分別估計試驗組和對照組各種狀態(tài)轉換下的Nelson-Aalen累積風險和各時間點各狀態(tài)的轉移概率矩陣，同時采用多狀態(tài)模型進行影響因素分析。結果對于慢性乙型肝炎的患者從無反應到部分反應的轉化來說，試驗組和對照組差別甚微；而對于從無反應到完全反應的轉化來說，試驗組優(yōu)于對照組；對于從部分反應到完全反應的轉化來說，對照組優(yōu)于試驗組。性別是從無反應向部分反應轉換的影響因素；性別、組別和治療前的HBVDNA值、ALT值是從無反應向完全反應轉換的影響因素；組別是從部分反應向完全反應轉換的影響因素。結論在有區(qū)間刪失的多終點臨床試驗中，用多狀態(tài)模型分析，其結論更深入細致，也更符合實際。

多狀態(tài)模型區(qū)間刪失轉移強度轉移概率

在慢性疾病研究中，疾病通?？梢詣澐譃槎喾N不同的階段或狀態(tài)，并且在臨床試驗研究中，常常會遇到區(qū)間刪失(interval censored)的情況，即在特定的某次隨訪中，我們所觀察到的疾病狀態(tài)，并不是某個個體的瞬間疾病狀態(tài)，很有可能在兩次隨訪期間疾病狀態(tài)已經發(fā)生。除了疾病狀態(tài)的時間信息不明確外，不同的個體隨訪次數(shù)和隨訪時間也不相同，這種情況下，我們得到的隨訪時間和該時間上個體的疾病狀態(tài)數(shù)據，與連續(xù)性觀察數(shù)據有很大區(qū)別，傳統(tǒng)的生存分析方法如Cox回歸分析已不再適用，而多狀態(tài)模型(multistate model)卻能很好地處理這些問題，得到合理的研究結果。多狀態(tài)模型只需觀測研究對象在每個觀測時間所處的狀態(tài)，而不必知道各狀態(tài)轉移的確切時間，也不要求研究對象完成所有觀測時間的隨訪，即允許存在一定程度的失訪。多狀態(tài)模型能夠對疾病的發(fā)生、發(fā)展過程進行較詳細的描述，得到不同疾病狀態(tài)之間的轉移強度，估計特定時間段內不同疾病狀態(tài)之間的轉移概率，同時能夠對個體在特定疾病狀態(tài)上的停留時間進行估算。該模型還可以分析各狀態(tài)間轉移的影響因素及其程度，所以在動態(tài)評估疾病進展等方面具有很大優(yōu)勢。

雖然多狀態(tài)模型理論已經比較完善，對于縱向數(shù)據的分析其優(yōu)勢得天獨厚，但在流行病學和臨床醫(yī)學研究中應用較少，故本研究以一個成人慢性乙型肝炎臨床試驗為例，給出多狀態(tài)模型的統(tǒng)計方法原理、數(shù)據結構特點、以及結果的解讀，以期為臨床實驗工作者實際應用提供參考。

資　　料

為了評價某藥治療成人慢性乙型肝炎的有效性和安全性，采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照的Ⅱ期臨床試驗。

給藥方法試驗組：試驗藥膠囊1粒/次，1次/天；對照藥模擬片1片/次，1次/天。連續(xù)服用52周。對照組：試驗藥模擬膠囊1粒/次，1次/天；對照藥片1片/次，1次/天。連續(xù)服用52周。

分別在治療前，治療4周，治療12周，治療24周，治療36周，治療48周，治療52周各個時間點記錄每個受試者的HBVDNA定量和HBeAg陰轉率、肝功能ALT的復常率來判斷療效，具體如下：

(1)HBeAg陽性患者療效評價標準：

完全反應：HBeAg、HBVDNA均陰轉，ALT復常。

部分反應：HBeAg、HBVDNA一項陰轉，ALT復常。

無反應：未達到上述指標者。

(2)HBeAg陰性患者療效評價標準：

完全反應： HBVDNA陰轉，ALT復常。

部分反應： HBVDNA定量下降2個log以上，但未陰轉，ALT復常。

無反應：未達到上述指標者。

所有符合試驗方案、依從性良好、試驗期間未服用禁止用藥、完成CRF的病例納入PP(per protocol)分析集。本試驗的療效分析用PP分析，共計233例，其中試驗組116例，對照組117例。數(shù)據格式整理如表1。

原理和方法

設某個個體在時間t上所處的疾病狀態(tài)為S(t)，那么個體在不同疾病狀態(tài)(疾病狀態(tài)=1，2，…，R)的轉換是由轉移強度αhj(t)決定的。轉移強度描述狀態(tài)間的瞬時轉移危險，即在t時刻前處于狀態(tài)h的個體，將在很短的時間區(qū)間內轉移到狀態(tài)j的概率。

其中，Phj(s,t)為轉移概率，轉移概率給出在時刻s處在狀態(tài)h的個體，將在后來的時刻t處在狀態(tài)j的可能性。轉移概率是進行長期預測的關鍵。αhj組成了一個R×R的轉移強度矩陣，在該矩陣中，每行的數(shù)值相加等于0。轉移強度矩陣被用于計算轉移概率矩陣，轉移強度矩陣通過求解Kolmogorov微分方程得到轉移概率矩陣。在一個多狀態(tài)模型中，如果某兩個狀態(tài)之間的轉移是不被允許或是不可能發(fā)生的，那么在矩陣中代表相應狀態(tài)之間轉換的轉移強度數(shù)值被設為0。多狀態(tài)模型常?；谝浑A馬爾科夫過程，即個體疾病的發(fā)展變化僅依賴于當前所處的疾病狀態(tài)，而不依賴之前的任何狀態(tài)。

表1　兩組慢性乙型肝炎患者基線及療效情況

注：無反應=0，部分反應=1，完全反應=2

狀態(tài)的改變稱為轉移(transition)，狀態(tài)可分為暫態(tài)(transient state)和吸收態(tài)(absorbing state)。暫態(tài)指從該狀態(tài)可發(fā)生狀態(tài)的改變，轉移到其他狀態(tài)，吸收態(tài)指從其他狀態(tài)轉移到該狀態(tài)后，不再發(fā)生狀態(tài)的轉移。本研究中，成人慢性乙型肝炎的疾病狀態(tài)分為3種：無反應(狀態(tài)0)、部分反應(狀態(tài)1)和完全反應(狀態(tài)2)。其中狀態(tài)0、1為暫態(tài)，狀態(tài)2為吸收態(tài)。

本研究的疾病狀態(tài)結構圖如下：

圖1　慢性乙型肝炎患者狀態(tài)結構圖

通過構造似然函數(shù)，并求極大值可以得到轉移強度的參數(shù)估計值。在臨床試驗中，我們很難獲得個體疾病狀態(tài)轉移的精確時間點，只能獲得某次觀測時間點上個體的疾病狀態(tài)，所以數(shù)據是區(qū)間刪失的，這種情況下我們可以構造以下似然函數(shù)：

L(Q)=∏i,jLi,j=∏i,jPs(ti,j)s(ti,j+1)(ti,j+1-ti,j)

其中s(ti,j)代表在時間點ti,j上所處的疾病狀態(tài)，s(ti,j+1)代表在時間點ti,j+1上所處的疾病狀態(tài)，Li,j代表轉移概率矩陣中的元素。通過標準優(yōu)化算法可以得到各轉移強度參數(shù)估計值。以上似然函數(shù)假定在特定時間點所做的觀測與時間點的確定無關，該時間點不會對此時間點上的觀測結果產生潛在的影響。

本研究采用統(tǒng)計軟件R(3.1.3)mvna、etm、mstate軟件包實現(xiàn)。

結　　果

1.轉歸預測

圖2　兩組慢性乙型肝炎患者各種狀態(tài)轉換下的Nelson-Aalen累積風險

從圖2可知對于慢性乙型肝炎患者來說，試驗組從無反應(狀態(tài)0)向部分反應(狀態(tài)1)、完全反應(狀態(tài)2)轉化的Nelson-Aalen累積風險(優(yōu)勢)略大于對照組；而對照組從部分反應(狀態(tài)1)向完全反應(狀態(tài)2)轉化的Nelson-Aalen累積風險(優(yōu)勢)大于試驗組。

表2　兩組各時間點的轉移概率矩陣

從表2可知,對于慢性乙型肝炎患者，試驗組在2年、3年、4年時,從無反應向完全反應轉化的概率依次為50.86%、54.31%、56.03%；而對照組在2年、3年、4年時,從無反應向完全反應轉化的概率依次為35.04%、47.86%、50.43%，可見試驗組從無反應向完全反應轉化優(yōu)于對照組。但是，試驗組在2年、3年、4年時,從部分反應向完全反應轉化的概率依次為50%、55.26%、57.30%；而對照組在2年、3年、4年時,從部分反應向完全反應轉化的概率依次為62.50%、79.81%、81.36%，可見對照組從部分反應向完全反應轉化優(yōu)于試驗組。而從無反應向部分反應轉化來看，試驗組在2年、3年、4年時的轉化概率依次為16.38%、18.97%、20.69%，而對照組在2年、3年、4年時的轉化概率依次為11.11%、11.11%、13.68%，試驗組略優(yōu)于對照組。

圖3　試驗組慢性乙型肝炎患者各時間點各狀態(tài)間的轉移概率

圖4　對照組慢性乙型肝炎患者各時間點各狀態(tài)間的轉移概率

2.影響因素分析

表3　慢性乙型肝炎患者不同狀態(tài)轉移的多因素多狀態(tài)模型擬合

性別對慢性乙型肝炎患者從狀態(tài)0(無反應)→狀態(tài)1(部分反應)轉移有統(tǒng)計學意義。女性從無反應轉化為部分反應的可能性是男性的1.813(1.012,3.297)倍。組別、性別、治療前的HBVDNA值和治療前的ALT對慢性乙型肝炎患者從狀態(tài)0(無反應)→狀態(tài)2(完全反應)轉移有統(tǒng)計學意義。試驗組比對照組更容易從無反應轉化為完全反應；女性從無反應轉化為完全反應的可能性是男性的1.853(1.193,2.879)倍；治療前的HBVDNA值越小，ALT越大越容易從無反應轉化為完全反應。組別對慢性乙型肝炎患者從狀態(tài)1(部分反應)→狀態(tài)2(完全反應)轉移有統(tǒng)計學意義。試驗組從部分反應轉化為完全反應的可能性是對照組的0.277(0.100,0.770)倍,試驗組比對照組降低72.3%的機會。

小　　結

很多疾病具有多狀態(tài)、多階段進程的特點，并且一些影響因素隨著時間和疾病狀態(tài)的改變而改變，具有時依的特點，因此探討這些疾病不同發(fā)展階段的影響因素，經典的生存分析方法已無能為力。多狀態(tài)模型是通常二狀態(tài)生存分析方法的深入，其目的是為了對疾病過程有更深入細致的了解，估計將來某一時間患者處在某疾病狀態(tài)的可能性大小。多狀態(tài)模型中轉移模式的特點主要體現(xiàn)在：狀態(tài)的多少、狀態(tài)之間是否可逆、哪一種狀態(tài)作為吸收態(tài)，狀態(tài)的劃分在專業(yè)上一定要有依據，也可采用多種標準劃分，再進行綜合分析。另外，該模型可在各狀態(tài)轉移間設置協(xié)變量，來研究各狀態(tài)間的轉移如何隨著協(xié)變量變化，且能對某一特定協(xié)變量下的轉移概率進行合成，用于預測疾病的進展情況。

多狀態(tài)模型是探討慢性病不同發(fā)展階段影響因素的一種有效工具，在慢性病流行病醫(yī)學研究中具有廣闊的應用前景。

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(責任編輯：郭海強)

上海交通大學醫(yī)學院科技基金(14XJ10049)