衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中基于貝葉斯NMB模型的樣本量估計(jì)方法及SAS實(shí)現(xiàn)

南方醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系(510515)

張娟娟　黃　云　陳平雁△

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·應(yīng)用研究·

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中基于貝葉斯NMB模型的樣本量估計(jì)方法及SAS實(shí)現(xiàn)

南方醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系(510515)

張娟娟黃云陳平雁△

【提要】目的通過(guò)SAS編程實(shí)現(xiàn)Bayesian方法在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的樣本量估計(jì)，彌補(bǔ)該領(lǐng)域樣本量計(jì)算在操作上的不足。方法概括性地介紹Bayesian方法的理論背景，以及分析階段和設(shè)計(jì)階段的先驗(yàn)信息對(duì)樣本量估計(jì)的重要性，給出樣本量估算的不等式。編寫(xiě)SAS宏程序，利用迭代算法估算出不同參數(shù)組合下的樣本量。結(jié)果通過(guò)舉例展示了三種情形下的樣本量估計(jì)結(jié)果，包括：分析階段較弱、設(shè)計(jì)階段較強(qiáng)的先驗(yàn)信息，分析階段較弱、設(shè)計(jì)階段適當(dāng)?shù)南闰?yàn)信息，以及分析階段、設(shè)計(jì)階段相同的先驗(yàn)信息。效果與成本的相關(guān)系數(shù)(含方向)、效應(yīng)量、意愿支付界值與所需樣本量呈負(fù)相關(guān)。此外，先驗(yàn)信息越強(qiáng)，所需樣本量越小。結(jié)論本文的SAS程序可以實(shí)現(xiàn)不同效應(yīng)量、相關(guān)系數(shù)、意愿支付界值等參數(shù)組合下的Bayesian樣本量估計(jì)結(jié)果，還包括了經(jīng)典的頻率方法。

成本效果樣本量Bayesian方法SAS編程詞首字母大寫(xiě)

傳統(tǒng)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)往往只作為臨床試驗(yàn)的次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，原因是新藥注冊(cè)時(shí)不要求提供衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)[1]。隨著臨床試驗(yàn)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)迅速發(fā)展，澳大利亞和加拿大提出新藥在批準(zhǔn)報(bào)銷(xiāo)之前必須提供成本效果數(shù)據(jù)[2-3]，ISPOR(international society for pharmacoeconomics and outcomes research)也給出了臨床試驗(yàn)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)專(zhuān)業(yè)指導(dǎo)意見(jiàn)[4-5]，從而使得衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)在新藥審批及醫(yī)療費(fèi)用報(bào)銷(xiāo)中日益受到重視。臨床試驗(yàn)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)首先需要考慮樣本量問(wèn)題。近二十年有關(guān)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的樣本量估計(jì)方法被陸續(xù)提出，包括模擬方法[6]，基于成本數(shù)據(jù)的分布提出的參數(shù)和非參數(shù)方法[7]，基于Fieller準(zhǔn)則的置信區(qū)間法[8]，機(jī)會(huì)成本法[9]等基于經(jīng)典頻率理論的方法，也有相應(yīng)的Bayesian方法[1,10]。雖然樣本量估計(jì)的方法學(xué)逐步發(fā)展，但目前尚缺乏相應(yīng)的專(zhuān)用統(tǒng)計(jì)軟件或便利程序，從而阻礙了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)領(lǐng)域中樣本量估計(jì)的普遍應(yīng)用，尤其是計(jì)算過(guò)程較為復(fù)雜的Bayesian方法的應(yīng)用。

本文將首先介紹Bayesian方法的理論背景，然后通過(guò)SAS 9.4編程實(shí)現(xiàn)不同參數(shù)設(shè)置下的樣本量估計(jì)，并分析各參數(shù)與樣本量及檢驗(yàn)效能之間的相互影響，以期為該方法的應(yīng)用提供便利工具和參考意見(jiàn)。

方法介紹

1.衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的貝葉斯NMB模型

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，常用的成本效果評(píng)價(jià)指標(biāo)為凈效益(net monetary benefit,NMB)，即

NMB=K△e-△c=K(μ1-μ2)-(γ1-γ2)

(1)

NMB是新方法與標(biāo)準(zhǔn)方法在貨幣尺度上的相對(duì)凈效益，是關(guān)于K的函數(shù)。式中，K表示意愿支付的界值(willing to pay,WTP)，△e代表兩種方法效果的均數(shù)差，即μ1-μ2,μ1和μ2分別表示兩種方法的平均效果；△c代表兩種方法成本的均數(shù)差，即γ1-γ2，γ1和γ2分別表示兩種方法的平均成本。當(dāng)NMB=0時(shí)，表示新方法相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)方法沒(méi)有多余的效益；當(dāng)NMB>0時(shí)，表示新方法相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)方法是具有成本效果的。與普通的Bayesian方法(只考慮單一的先驗(yàn)信息)不同，這里在分析階段和設(shè)計(jì)階段分別考慮了不同的先驗(yàn)信息。

(1)分析階段

在分析階段，如果獲得數(shù)據(jù)的后驗(yàn)概率至少為ω使得NMB>0，那么我們可以認(rèn)為研究結(jié)果是陽(yáng)性的，即新方法是具有成本效果的。ω的含義和傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)中的1-α非常類(lèi)似，在Bayesian分析中，當(dāng)先驗(yàn)概率很弱時(shí)，其結(jié)果和傳統(tǒng)頻率理論得到的結(jié)果是相等的，此時(shí)ω=1-α。頻率方法中降低水平可以使結(jié)論更嚴(yán)格，同樣地，Bayesian方法中也可通過(guò)提高ω的值使得結(jié)論更加嚴(yán)格。

(2)設(shè)計(jì)階段

在設(shè)計(jì)階段，我們需要每組有充足的樣本量(n1和n2)使得陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)的概率至少為δ，即P(NMB>0)>δ。δ與頻率理論中的檢驗(yàn)效能相似，但又有所不同。頻率理論中，我們假定一個(gè)真實(shí)的NMB，然后計(jì)算樣本NMB大于等于假定值的概率即為檢驗(yàn)效能。而B(niǎo)ayesian方法中，我們假定NMB的先驗(yàn)分布，然后計(jì)算先驗(yàn)分布下的平均檢驗(yàn)效能即為。如果設(shè)計(jì)階段NMB有很強(qiáng)的先驗(yàn)分布，那么NMB可以取一個(gè)特定值NMB0。另一方面，如果設(shè)計(jì)階段的先驗(yàn)信息很弱，那么NMB將很可能為正向的極端值或負(fù)向的極端值，致使無(wú)法求得合適的樣本量。因此，設(shè)計(jì)階段NMB應(yīng)有適當(dāng)?shù)南闰?yàn)分布。

該方法假設(shè)樣本成本和效果數(shù)據(jù)服從聯(lián)合正態(tài)分布，雖然個(gè)體觀測(cè)值不服從正態(tài)分布，但是根據(jù)中心極限定理，當(dāng)樣本足夠大時(shí)將會(huì)接近正態(tài)分布。同時(shí)，假設(shè)先驗(yàn)分布也服從正態(tài)分布。

2.模型求解

根據(jù)分析階段的目的，獲得陽(yáng)性結(jié)果需要滿足如下不等式：

(2)

(3)

(4)

其中，ρ1和ρ2分別表示每組效果與成本的相關(guān)系數(shù)，n1和n2分別表示兩組的樣本量，σ1與σ2表示兩組效果的標(biāo)準(zhǔn)差，τ1與τ2表示兩組成本的標(biāo)準(zhǔn)差。

在設(shè)計(jì)階段，我們需要選擇兩組合適的樣本量使得能夠以δ的概率滿足公式(2)。因此，綜合考慮分析階段和設(shè)計(jì)階段的先驗(yàn)分布，公式(2)變?yōu)椋?/p>

(5)

(6)

② 當(dāng)分析階段的先驗(yàn)信息很弱，設(shè)計(jì)階段有適當(dāng)?shù)南闰?yàn)信息時(shí)；③ 普通的Bayesian試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，其中ma=md，Va=Vd。后面的實(shí)例分析將針對(duì)這三種類(lèi)型逐一分析。

3.SAS程序

通過(guò)SAS的IML模塊實(shí)現(xiàn)上文公式(5)的樣本量估計(jì)，以下是SAS程序以及樣本量估計(jì)時(shí)所需的參數(shù)解釋。輸入分析階段和設(shè)計(jì)階段的先驗(yàn)期望及方差、樣本標(biāo)準(zhǔn)差、成本與效果的相關(guān)系數(shù)、組間樣本量的比值、意愿支付界值、omega和delta即可得到最小組的樣本量估計(jì)值。其中omega和delta為公式(5)中的ω和δ。

%letm_analysis={5,6000,6.5,7200};/*分析階段的期望值，依次為第一組效果、第一組成本、第二組效果和第二組成本*/

%letm_design={5,6000,6.5,7200};/*設(shè)計(jì)階段的期望值，向量元素含義同上*/

%letv_analysis=.;/*分析階段的方差矩陣，如果分析其逆為0的情況則賦值為缺省值“.”,反之賦值為相應(yīng)的方差矩陣即可*/

%letv_design={4 0 3 0,0 10000000 0 0,3 0 4 0,0 0 0 10000000};/*設(shè)計(jì)階段的方差矩陣*/

%letsd={4.04,8700,4.04,8700};/*樣本標(biāo)準(zhǔn)差，依次為第一組效果、第一組成本、第二組效果和第二組成本*/

%letp={0,0};/*依次為第一組和第二組中成本與效果的相關(guān)系數(shù)*/

%letr=1;/*第二組與第一組樣本量的比值，如n1∶n2=1∶2,則r=2，此時(shí)得到的是較小組的樣本量*/

%letk=10000;/*意愿支付界值*/

%letomega=0.975;/*取得陽(yáng)性結(jié)果的后驗(yàn)概率，*/

%letdelta=0.7;

prociml;

va=&v_analysis;

ifva=.thenva_inv=0;

elseva_inv=inv(va);

a={-&k,1,&k,-1};

sigma1=&sd[1]##2;

sigma2=&sd[3]##2;

tau1=&sd[2]##2;

tau2=&sd[4]##2;

s=j(4,4,0);/*樣本方差矩陣*/

s[1,1]=sigma1/i;

s[1,2]=&p[1]#&sd[1]#&sd[2]/i;

s[2,1]=&p[1]#&sd[1]#&sd[2]/i;

s[2,2]=tau1/i;

s[3,3]=sigma2/(&r#i);

s[3,4]=&p[2]#&sd[3]#&sd[4]/(&r#i);

s[4,3]=&p[2]#&sd[3]#&sd[4]/(&r#i);

s[4,4]=tau2/(&r#i);

vv=inv(va_inv+inv(s));/*后驗(yàn)方差矩陣*/

left=t(a)*vv*(va_inv*&m_analysis+inv(s)*&m_design);/*不等式左邊*/

right1=abs(quantile(“normal”,1-&omega))#sqrt(t(a)*vv*a);/*不等式右邊第一項(xiàng)*/

right2=abs(quantile(“normal”,1-&delta))#sqrt(t(a)*vv*inv(s)*(&v_design+s)*inv(s)*vv*a);

index=left-right1-right2;/*不等式右邊第二項(xiàng)*/

ifindex>=0thenstop;/*不等式成立則停止迭代*/

end;

printi;/*最小組所需的樣本量*/

quit;

實(shí)例分析

利用上文的SAS程序分析常見(jiàn)的分析階段和設(shè)計(jì)階段三種不同的先驗(yàn)信息組合下樣本量的估計(jì)。為了便于比較，本文引用與O′HaganA[1]相同的例子，Briggs和Tambour[11]也利用頻率方法分析過(guò)這個(gè)例子。

1.分析階段先驗(yàn)信息弱，設(shè)計(jì)階段先驗(yàn)信息強(qiáng)

表中給出了不同效應(yīng)量(1.5和0.8)、不同相關(guān)系數(shù)(0、0.5和-0.5)以及不同意愿支付界值(10000、20000和30000)下的樣本量估計(jì)結(jié)果?？梢?jiàn)效應(yīng)量較大時(shí)需要的樣本量相對(duì)較小，這與公式(5)一致。不等式左邊為兩個(gè)先驗(yàn)期望值的加權(quán)，效應(yīng)量越大左邊越大，不等式越容易成立。再者，效果與成本的相關(guān)系數(shù)也會(huì)對(duì)樣本量的估計(jì)結(jié)果產(chǎn)生影響，從表中可以看出相關(guān)系數(shù)正向越大所需樣本量越小，反之，負(fù)向越大所需樣本量越大，這與ALMJ[6]在文中的結(jié)論一致。此外，隨著意愿支付界值的升高，所需樣本量越小。

表1　分析階段先驗(yàn)信息弱，設(shè)計(jì)階段先驗(yàn)信息強(qiáng)時(shí)樣本量估計(jì)結(jié)果

2.分析階段先驗(yàn)信息弱，設(shè)計(jì)階段先驗(yàn)信息適當(dāng)

樣本量估計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2　分析階段先驗(yàn)信息弱，設(shè)計(jì)階段先驗(yàn)信息適當(dāng)時(shí)樣本量估計(jì)結(jié)果

與情形①不同的是效應(yīng)量大小的設(shè)置。效應(yīng)量為0.8時(shí)超出了迭代算法中設(shè)置的最大樣本量(N=100000)，現(xiàn)實(shí)情況下不具有操作性，故表2給出了效應(yīng)量分別為1.5和1.0時(shí)的樣本量估計(jì)結(jié)果。與表1的結(jié)果相比，相同參數(shù)條件下表2中所需的樣本量相對(duì)較大，原因是情形①中設(shè)計(jì)階段的先驗(yàn)信息非常強(qiáng)。先驗(yàn)信息越強(qiáng)，所需樣本量相對(duì)越小。其他參數(shù)之間的規(guī)律與情形①保持一致。

3.分析階段和設(shè)計(jì)階段先驗(yàn)信息相等

本例中，我們假設(shè)分析階段和設(shè)計(jì)階段都有適當(dāng)?shù)南闰?yàn)信息，且相等。即，ma=md,Va=Vd取值情況與情形②相同。其中，考慮到效應(yīng)量等于0.8時(shí)的不可操作性本例也給出了1.5和1.0兩種情況下的結(jié)果。此時(shí)，樣本量的估計(jì)結(jié)果見(jiàn)表3。

與表2的結(jié)果相比可以看出，相同參數(shù)條件下，分析階段有適當(dāng)?shù)南闰?yàn)信息也可以減少所需要的樣本量。其他參數(shù)之間的規(guī)律與情形①保持一致。

表3　分析階段和設(shè)計(jì)階段先驗(yàn)信息相等時(shí)樣本量估計(jì)結(jié)果

討　　論

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中樣本量的估計(jì)方法包括頻率方法和Bayesian方法，Bayesian方法的優(yōu)勢(shì)是可以看到分析階段和設(shè)計(jì)階段不同先驗(yàn)信息對(duì)樣本量估計(jì)的重要性。而且，Bayesian方法還可以包含頻率方法，并求得相等的樣本量，這也體現(xiàn)了該方法的靈活性。近二十年成本效果分析的方法學(xué)日益發(fā)展，但是應(yīng)用方面樣本量的計(jì)算受到很大限制，很大程度上是由于沒(méi)有專(zhuān)用的統(tǒng)計(jì)軟件或便利的程序?qū)崿F(xiàn)。為了彌補(bǔ)該領(lǐng)域發(fā)展的不足，本文基于O′Hagan A等人的文章[1]給出了Bayesian方法的SAS實(shí)現(xiàn)。用SAS編寫(xiě)成宏，只需要輸入所需參數(shù)就可以得到樣本量的估計(jì)結(jié)果。

本文只給出了平行設(shè)計(jì)中Bayesian方法的樣本量估計(jì)，后續(xù)將考慮不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)下的樣本量估計(jì)方法，如配對(duì)設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)等。

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(責(zé)任編輯：鄧妍)

陳平雁，Email：chenpy99@126.com

=10to100000;/*設(shè)定迭代過(guò)程的初始值和最大值*/