阿霉素誘導(dǎo)下多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中自噬和氧化應(yīng)激的相互作用*

羅　綦，　陳建斌

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，重慶 400016)

?

阿霉素誘導(dǎo)下多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中自噬和氧化應(yīng)激的相互作用*

羅綦，陳建斌△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，重慶 400016)

目的： 探討阿霉素(doxorubicin，DOX)誘導(dǎo)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系RPMI-8226細(xì)胞內(nèi)自噬和活性氧簇(reactive oxidative species，ROS)生成的影響及其相互作用關(guān)系。方法: 不同濃度阿霉素誘導(dǎo)RPMI-8226細(xì)胞24 h, 采用Western blot技術(shù)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)beclin 1、LC3等自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)水平。采用DCFH-DA 熒光染色法檢測(cè)RPMI-8226細(xì)胞內(nèi)ROS的水平，熒光顯微鏡采集圖像。采用氧自由基清除劑N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine，NAC)及tempol處理RPMI-8226細(xì)胞后，通過(guò)Western blot技術(shù)檢測(cè)阿霉素誘導(dǎo)下細(xì)胞內(nèi)beclin 1、LC3等蛋白的表達(dá)水平。采用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)處理PRMI-8226細(xì)胞后，檢測(cè)阿霉素誘導(dǎo)下細(xì)胞內(nèi)ROS和凋亡的表達(dá)水平。結(jié)果: RPMI-8226細(xì)胞內(nèi)beclin 1和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ表達(dá)水平呈阿霉素劑量依賴性增加，當(dāng)阿霉素誘導(dǎo)濃度達(dá)2 mg/L時(shí)，與對(duì)照組比較顯著增加(P<0.05)。采用2 mg/L阿霉素處理RPMI-8226細(xì)胞，通過(guò)熒光顯微鏡觀察，ROS水平較對(duì)照組明顯增加。氧自由基清除劑NAC和tempol處理RPMI-8226細(xì)胞后，beclin 1和LC3Ⅱ/Ⅰ的表達(dá)水平較阿霉素處理組下降。采用自噬抑制劑3-MA處理細(xì)胞后，RPMI-8226細(xì)胞內(nèi)ROS和凋亡的水平較阿霉素處理組及對(duì)照組增加。結(jié)論: 阿霉素能增加RPMI-8226細(xì)胞內(nèi)自噬和ROS的生成，抑制自噬能增加阿霉素誘導(dǎo)下ROS和凋亡的水平，抑制ROS后能減少阿霉素誘導(dǎo)下多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中的自噬。

多發(fā)性骨髓瘤； 阿霉素； 自噬； 活性氧簇

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全和免疫力低下等[1-3]。近年來(lái)，雖新型藥物的應(yīng)用和造血干細(xì)胞移植使MM患者生存期較前延長(zhǎng)，但聯(lián)合化療仍是治療MM的主要手段[4-5]。阿霉素(doxorubicin，DOX)為蒽環(huán)素類抗生素，是目前用于治療MM聯(lián)合化療的常用藥物。自噬(autophagy)是一種溶酶體依賴的降解路徑。在正常生理狀態(tài)下，有利于細(xì)胞保持自身穩(wěn)態(tài)。在腫瘤形成后，自噬為腫瘤細(xì)胞提供更豐富的營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[6]。3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)作為磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)抑制劑，對(duì)自噬能明顯起到抑制作用。細(xì)胞內(nèi)的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)作為新陳代謝產(chǎn)物在各類細(xì)胞中不斷產(chǎn)生和清除，而且在不同的細(xì)胞中ROS生成的水平是不相同的，更為重要的是相對(duì)于腫瘤細(xì)胞，相應(yīng)的正常細(xì)胞中本底的ROS水平更低[7-8]。線粒體在正常氧化呼吸時(shí)會(huì)產(chǎn)生少量的ROS，但研究顯示，中、高度的ROS產(chǎn)生導(dǎo)致ROS胞內(nèi)蓄積引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。研究顯示ROS產(chǎn)生通過(guò)增加線粒體膜通透性直接啟動(dòng)凋亡[9-10]。N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine，NAC)是一類含巰基的化合物，具有抑制自由基的生成、清除已產(chǎn)生的自由基、調(diào)節(jié)細(xì)胞活性、防止DNA損傷等功能。Tempol是一種超氧化物清除劑，具有神經(jīng)保護(hù)、抗炎癥和鎮(zhèn)痛效果[11]。本研究顯示阿霉素誘導(dǎo)下多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白表達(dá)增加，ROS水平增高。但自噬和ROS在阿霉素誘導(dǎo)的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中的相互作用尚不清楚。本文通過(guò)采用自噬抑制劑3-MA和氧自由基清除劑NAC、tempol闡明阿霉素誘導(dǎo)下多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中自噬和ROS的相互作用。

材　料　和　方　法

1主要試劑和儀器

RPMI-8226細(xì)胞系由上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院血液科侯健教授惠贈(zèng)。RPMI-1640和胎牛血清(Gibco)；二甲基亞砜、阿霉素、3-MA、NAC、tempol、抗β-actin抗體及HRP標(biāo)記的羊抗兔IgG II抗(Sigma)；抗beclin 1抗體和抗LC3抗體(CST)。

2方法

2.1細(xì)胞培養(yǎng)RPMI-8226細(xì)胞于含10%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中，在37 ℃ 、5 % CO2及飽和濕度條件下傳代培養(yǎng)，每2～3 d換液1次。選取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。以未加任何處理的細(xì)胞作為正常對(duì)照組。

2.2Western blot檢測(cè)beclin 1和LC3蛋白表達(dá)按上述分組處理細(xì)胞后，收集各組細(xì)胞，PBS清洗細(xì)胞2次后，1 000×g離心 3 min，去上清，加入RIPA裂解液，裂解20 min，4 ℃、12 000×g離心20 min，收集上清，BCA法測(cè)定蛋白濃度。取50 μg總蛋白經(jīng)SDS-PAGE分離，將蛋白電轉(zhuǎn)至PVDF膜上。封閉液(5%脫脂牛奶)室溫封閉2 h，加入 I 抗(beclin 1 1∶1 000，LC3 1∶1 000，β-actin 1∶5 000)，4 ℃ 搖床孵育過(guò)夜。次日TBST洗膜3次，室溫孵育II抗(1∶5 000) 1 h，ECL化學(xué)發(fā)光試劑盒(Pierce)顯色，曝光，保存圖片。

2.3DCFH-DA熒光探針檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)總ROS的變化處理細(xì)胞后，加入DCFH-DA熒光染料，37 ℃培養(yǎng)30 min 后，收集細(xì)胞，PBS清洗3次，加入新鮮培養(yǎng)基，熒光顯微鏡下觀察并采集圖像。

2.4流式細(xì)胞術(shù)Annexin V/PI雙標(biāo)法檢測(cè)細(xì)胞凋亡細(xì)胞處理結(jié)束后，PBS 清洗 2 次，將細(xì)胞重懸于 300 μL 70%乙醇中，送重慶醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)院按Annexin V/PI試劑盒說(shuō)明檢測(cè)細(xì)胞凋亡。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有實(shí)驗(yàn)均重復(fù)3次，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示。采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。多組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)，組間兩兩比較采用Bonferroni檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

1阿霉素處理下 RPMI-8226細(xì)胞LC3和Beclin 1的表達(dá)水平

與對(duì)照組相比，阿霉素處理組中2 mg/L及以上組beclin 1的表達(dá)明顯增加(P<0.05)。阿霉素處理組LC3Ⅱ/LC3Ⅰ表達(dá)水平較對(duì)照組表達(dá)增加，阿霉素處理濃度達(dá)2 mg/L時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05),見(jiàn)圖1。

2阿霉素處理下RPMI-8226細(xì)胞ROS的表達(dá)水平

與對(duì)照組相比，阿霉素處理組RPMI-8226細(xì)胞的ROS生成水平較對(duì)照組明顯增加,見(jiàn)圖2。

3抗氧化劑NAC和tempol處理下beclin 1及LC3的表達(dá)

單純阿霉素(2 mg/L)處理組較對(duì)照組beclin 1和LC3 II/I表達(dá)水平增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05)。加入抗氧化劑NAC (5 mmol/L)或tempol(2 mmol/L)預(yù)處理 RPMI-8226細(xì)胞2 h后，beclin 1及LC3 II/I表達(dá)較阿霉素組明顯降低(P<0.05),見(jiàn)圖3。

Figure 1.The protein levels of beclin 1 and LC3 in RPMI-8226 cells after stimulated with doxorubicin (DOX) detected by Western blot. Mean±SD.n=3.*P<0.05vs0 mg/L;#P<0.05vs2 mg/L.

圖1阿霉素誘導(dǎo)RPMI-8226細(xì)胞后beclin 1和LC3蛋白表達(dá)的變化

Figure 2.ROS levels in RPMI-8226 cells after stimulated with doxorubicin (DOX) (DCFH-DA staining,×100). Ctr: control.

圖2阿霉素誘導(dǎo)RPMI-8226細(xì)胞后ROS生成的變化

43-MA處理下 RPMI-8226細(xì)胞ROS生成的變化

阿霉素處理組的ROS生成較對(duì)照組明顯增加，阿霉素+NAC組的ROS生成較阿霉素處理組明顯減少。阿霉素+3-MA(5 mmol/L)處理組的ROS生成與阿霉素處理組比較明顯增加,見(jiàn)圖4。

53-MA處理下RPMI-8226 細(xì)胞凋亡的變化

阿霉素處理組的凋亡水平較對(duì)照組明顯增加，阿霉素+3-MA(5 mmol/L)處理組的凋亡水平較阿霉素處理組明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05),見(jiàn)圖5。

討　　論

研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤是最常見(jiàn)的漿細(xì)胞克隆性血液系統(tǒng)腫瘤，在血液系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率為10%～15%，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[1, 12]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，現(xiàn)已出現(xiàn)許多治療多發(fā)性骨髓瘤疾病的新藥，但在化療藥物聯(lián)合用藥中，阿霉素仍起著非常重要的作用[7]。本實(shí)驗(yàn)以阿霉素誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤RPMI-8226細(xì)胞作為體外模型，研究阿霉素誘導(dǎo)下ROS與自噬在RPMI-8226細(xì)胞中的相互作用。

細(xì)胞受到應(yīng)激性的死亡威脅時(shí)，自噬通過(guò)將細(xì)胞內(nèi)受損、變性或衰老的蛋白質(zhì)以及細(xì)胞器運(yùn)輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行消化降解從而保持細(xì)胞的存活，是真核細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)、實(shí)現(xiàn)更新的一種重要的進(jìn)化保守機(jī)制[6, 13]。研究表明在惡性血液病化療中，腫瘤細(xì)胞激活自噬是腫瘤細(xì)胞逃避化療藥物殺傷的可能機(jī)制[14, 20-22]。Eretmer 等[23]報(bào)道在慢性粒細(xì)胞白血病中，可能通過(guò)抑制PI3K-AKT-mTORC1通路激活自噬，導(dǎo)致伊馬替尼對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷作用減弱。本研究顯示阿霉素誘導(dǎo)下RPMI-8226細(xì)胞中自噬相關(guān)蛋白表達(dá)增加，采用3-MA抑制自噬后阿霉素誘導(dǎo)下RPMI-8226細(xì)胞凋亡較單用阿霉素增加，說(shuō)明自噬能減少阿霉素對(duì)RPMI-8226細(xì)胞的殺傷作用。

Figure 3.The protein levels of beclin 1 and LC3 after stimulated with doxorubicin (DOX) and pretreated with tempol orN-acetyl-L-cysteine (NAC) determined by Western blot. Ctr: control. Mean±SD.n=3.*P<0.05vsCtr;#P<0.05vsDOX.

圖3RPMI-8226在抗氧化劑Tempol及NAC處理下beclin1及LC3的表達(dá)

Figure 4.ROS levels in RPMI-8226 cells (DCFH-DA staiing,×100). Ctr: control; DOX: doxorubicin; 3-MA: 3-methyladenine; NAC:N-acetyl-L-cysteine.

圖4RPMI-8226細(xì)胞ROS的水平

ROS是生物體有氧代謝產(chǎn)生的一類活性含氧化合物的總稱，細(xì)胞內(nèi)ROS介導(dǎo)很多細(xì)胞生理和病理反應(yīng)，ROS可作為一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子參與細(xì)胞自噬的激活[24]。近年臨床及基礎(chǔ)研究都顯示高水平的ROS可導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡[17-20]。在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中，過(guò)氧化氫(H2O2)可使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡增加[25]。本研究發(fā)現(xiàn)阿霉素能誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生增加。阿霉素可能通過(guò)增加多發(fā)性骨瘤RPMI-8226細(xì)胞內(nèi)ROS的生成，從而促進(jìn)RPMI-8226細(xì)胞的凋亡。自噬能有效緩解細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生從而發(fā)揮其促生存的作用[15-16]。為闡明阿霉素誘導(dǎo)下RPMI-8226細(xì)胞內(nèi)ROS和自噬的相互影響，我們采用NAC及Tempol抑制細(xì)胞內(nèi)ROS，發(fā)現(xiàn)阿霉素+NAC組及阿霉素+Tempol組細(xì)胞內(nèi)自噬相關(guān)蛋白beclin1和LC3 II/I較阿霉素組表達(dá)下降。采用自噬特異性抑制劑3-MA預(yù)處理RPMI-8226細(xì)胞，阿霉素誘導(dǎo)下RPMI-8226細(xì)胞內(nèi)ROS和凋亡增加。這說(shuō)明減輕多發(fā)性骨髓瘤RPMI-8226細(xì)胞內(nèi)的ROS水平，細(xì)胞內(nèi)自噬水平相應(yīng)地減少。

Figure 5.The changes of apoptotic rate after blockadge of autophagy. Ctr: control; DOX: doxorubicin; 3-MA: 3-methyladenine. Mean±SD.n=3.*P<0.05vsCtr;#P<0.05vsDOX.

圖5抑制自噬后細(xì)胞凋亡水平的變化

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)阿霉素可同時(shí)誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中ROS和自噬的發(fā)生。抑制阿霉素誘導(dǎo)下多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)ROS時(shí)，細(xì)胞內(nèi)自噬相關(guān)蛋白表達(dá)下降。運(yùn)用自噬抑制劑3-MA處理阿霉素誘導(dǎo)下的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，其ROS的生成增加，同時(shí)細(xì)胞凋亡增加，說(shuō)明ROS可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)自噬產(chǎn)生，自噬通過(guò)降解細(xì)胞內(nèi)ROS減少細(xì)胞凋亡。為深入研究阿霉素治療多發(fā)性骨髓瘤的耐藥機(jī)制提供了新的方向。

[1]Podar K, Tai YT, Hideshima T, et al. Emerging the-rapies for multiple myeloma[J]. Expert Opin Emerg Drugs, 2009, 14(1):99-127.

[2]Podar K, Richardson PG, Hideshima T, et al. The malignant clone and the bone-marrow environment[J]. Best Pract Res Clin Haematol, 2007, 20(4):597-612.

[3]Kristinsson SY, Minter AR, Karde N, et al. Bone diesase in multiple myeloma and precursor disease: novel diagnostic approaches and implications on clinical management[J]. Expert Rev Mol Diagn, 2011, 11(6):593-603.

[4]馬軍，朱軍，石遠(yuǎn)凱，等. 脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中國(guó)腫瘤臨床, 2014, 41(24):1550-1555.

[5]Alexanian R, Haut A, Khan AU, et al. Treatment for multiple myeloma: combination chemotherapy with diffe-rent melphalan dose regimens[J]. JAMA, 1969, 208(9):1680-1685.

[6]Eisenberg-Lerner A, Kimchi A. The paradox of autophagy and its implication in cancer etiology and therapy[J]. Apoptosis, 2009, 14(4):376-391.

[7]Paiva CN, Bozza MT. Are reactive oxygen species always detrimental to pathogens?[J]. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(6):1000-1037.

[8]Schieber M, Chandel NS. ROS function in redox signaling and oxidative stress[J]. Curr Biol, 2014, 24(10):R453-R462.

[9]Tian S, Lin J, Zhou J, et al. Beclin 1-independent autophagy induced by a Bcl-XL/BCL-2 targeting compound, Z18[J]. Autophagy, 2010, 6(8):1032-1041.

[10]Klionsky DJ, Cuervo AM， Seglen PO. Methods for monitoring autophagy from yeast to human[J]. Autophagy, 2007, 3(3):181-206.

[11]Wilcox CS. Effects of tempol and redox-cycling nitroxides in models of oxidative stress[J].Pharmacol Ther,2010,126(2):119-145.

[12]Anderson KC, Alsina M, Bensinger W, et al. Multiple myeloma, version 1.2013[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2013, 11(1):11-17.

[13]Rabinowitz JD, White E.Autophagy and metabolism[J]. Science, 2010, 330(6009):1344-1348.

[14]Nencioni A, Cea M, Montecucco F, et al. Autophagy in blood cancers：biological role and therapeutic implications[J]. Haematologica, 2013, 98(9):1335-1343.

[15]Kongara S, Karantza V. The interplay between autophagy and ROS in tumorigenesis[J]. Front Oncol, 2012, 2:171.

[16]Zeng R, Chen Y, Zhao S, et al. Autophagy counteracts apoptosis in human multiple myeloma cells exposed to oridoninvitrovia regulating intracellular ROS and SIRT1[J]. Acta Pharmacol Sin, 2012, 33(1):91-100.

[17]Cruz CM, Rinna A, Forman HJ, et al.ATP activates a reactive oxygen species-dependent oxidative stress response and secretion of proinflammatory cytokines in macrophages[J]. J Biol Chem, 2007, 282(5):2871-2879.

[18]Kaminskyy VO, Piskunova T, Zborovskaya IB, et al. Suppression of basal,autophagy reduces lung cancer cell proliferation and :enhances caspase-dependent and independent apoptosis by stimulating ROS formation[J].Autophagy, 2012, 8(7):1032-1044.

[19]Hou J, Cui A, Song P, et al. Reactive oxygen species-mediated activation of the Src-epidermal growth factor receptor-Akt signaling cascade prevents bortezomib induced apoptosis in hepatocellular carcinoma cells[J]. Mol Med Rep, 2015, 11(1):712-718.

[20]Jia L, Dourmashkin RR, Allen PD, et al. Inhibition of autophagy abrogates tumour necrosis factor alpha induced apoptosis in human T lymphoblastic leukaemic cells[J]. Br J Haematol, 1997, 98(3):673-685.

[21]Moore MN. Autophagy as a second level protective process in conferring resistance to environmentally induced oxidative stress[J]. Autophagy, 2008, 4(2):254-256.

[22]Dadakhujaev S, Noh HS, Jung EJ, et al. Autophagy protects the rotenone induced cell death in alpha-synuclein overexpressing SH-SY5Y cells[J]. Neurosci Lett, 2010, 472(1):47-52.

[23]Ertmer A, Huber V, Gilch S, et al. The anticancer drug imatinib induces cellular autophagy[J]. Leukemia,2007, 21(5):936-942.

[24]尤壽江，石際俊，劉春風(fēng)，等. ROS介導(dǎo)的自噬及其在相關(guān)疾病中的作用[J]. 中國(guó)病理生理雜志, 2011, 27(1):187-190,195.

[25]劉關(guān)羽，何衛(wèi)陽(yáng)，茍欣，等. 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)自噬對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖與凋亡的影響[J]. 中國(guó)病理生理雜志, 2015, 31(12):2176-2182.

(責(zé)任編輯： 盧萍， 羅森)

Crosstalk of autophagy and ROS in multiple myeloma cells stimulated with doxorubicin

LUO Qi, CHEN Jian-bin

(DepartmentofHematology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China.E-mail:cqchenjianbin2007@126.com.cn)

AIM: To investigate the relationship of autophagy and reactive oxygen species (ROS) in multiple myeloma cell line RPMI-8226 stimulated with doxorubicin. METHODS: The RPMI-8226 cells were stimulated with doxorubicin at different doses, and untreated cells were used as control. The protein expression of beclin 1 and LC3 was detected by Western blot. ROS production was analyzed by DCFH-DA fluorescence staining. After treated with or without 3-methyladenine (3-MA), the ROS production and apoptosis in RPMI-8226 cells were determined by DCFH-DA and flow cytometry, respectively. After treated with or without antioxidants tempol andN-acetyl-L-cysteine (NAC), the expression of beclin 1 and LC3 in RPMI-8226 cells was determined by Western blot. RESULTS: The protein levels of beclin 1 and LC3Ⅱ/LC3Ⅰ were increased in the RPMI-8226 cells stimulated with doxorubicin compared with untreated group. The ROS production was increased in the RPMI-8226 cells stimulated with 2 mg/L doxorubicin compared with untreated group. After treated with 3-MA, the ROS production and apoptosis in the RPMI-8226 cells stimulated with doxorubicin were increased compared with doxorubicin group. After treated with antioxidant NAC or tempol, the expression of beclin 1 and LC3 II/I in the RPMI-8226 cells stimulated with doxorubicin was decreased compared with doxorubicin group.CONCLUSION: The autophagy and ROS levels are increased in RPMI-8226 cells stimulated with doxorubicin. Inhibition of autophagy increases the ROS production and apoptosis of RPMI-8226 cells stimulated with doxorubicin. Inhibition of ROS production reduces doxorubicin-induced autophagy in multiple myeloma cells.

Multiple myeloma; Doxorubicin; Autophagy; Reactive oxygen species

1000- 4718(2016)04- 0665- 06

2015- 11- 20

2016- 03- 17

重慶市衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目(No. 2011-1-032)

Tel: 023-89011522; E-mail: cqchenjianbin2007@126.com.cn

R730.23

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.04.014

雜志網(wǎng)址： http://www.cjpp.net