地塞米松聯(lián)合血小板生成素及環(huán)孢素治療免疫性血小板減少癥的療效觀察

郭宏崗，王佳佳，岑 堅，劉 毅，沈建良

地塞米松聯(lián)合血小板生成素及環(huán)孢素治療免疫性血小板減少癥的療效觀察

郭宏崗，王佳佳，岑 堅，劉 毅，沈建良

目的 探討大劑量地塞米松（dexamethasone，DXM）聯(lián)合重組人血小板生成素（recombinanthuman thrombopoietin，rhTPO）及環(huán)孢素（ciclosporin，Cs）治療免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）的療效。方法 將55例ITP患者隨機分為2組，觀察組使用DXM、rhTPO及Cs，對照組使用DXM、rhTPO，對比2組近期療效、遠期療效及不良反應。結果 2組近期療效差異無統(tǒng)計學意義，遠期療效觀察組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；2組各有1例因DXM不良反應減量使用。結論 對使用DXM和rhTPO近期療效良好的ITP患者，加用Cs治療后可提高遠期療效。

免疫性血小板減少癥；血小板生成素；環(huán)孢素；聯(lián)合治療

原發(fā)免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種以外周血血小板減少為特性的獲得性自身免疫性疾病，以皮膚和（或）黏膜出血為主要臨床表現(xiàn)，出血風險隨著年齡的增長而增加。目前臨床針對ITP的首選治療方案為糖皮質激素。雖然絕大多數(shù)ITP對糖皮質激素反應佳，但停藥后易復發(fā)。據(jù)報道，約30%的患者使用激素治療無效或治療過程中復發(fā)，約60%患者在停藥后1年內復發(fā)［1］。針對復發(fā)的ITP目前有多種二線方案可選擇。本研究旨在尋找一種治療ITP的方法，不但要使患者血小板計數(shù)在短時間內升至正常，而且要長時間維持在安全范圍。作者就海軍總醫(yī)院及解放軍第一五五中心醫(yī)院血液科于2013年1月—2015年10月收治的55例ITP患者應用大劑量地塞米松（dexamethasone，DXM）聯(lián)合重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）及環(huán)孢素（ciclosporin，Cs）治療，對療效及不良反應觀察結果進行分析。

1　資料與方法

1.1臨床資料 選擇2013年1月—2015年10月海軍總醫(yī)院及解放軍第一五五中心醫(yī)院血液科收治的55例初診或復發(fā)ITP患者作為研究對象，男性17例、女性38例，中位年齡39（14～85）歲，初診20例、復發(fā)35例。47例有不同程度皮膚或（和）黏膜出血，所有患者骨髓巨核細胞均有成熟障礙，伴或不伴有巨核細胞增多，肝腎功能正常，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒檢測均陰性。所有患者遵循自愿原則且知情同意。入組標準:①12歲以上；②至少2次檢測血小板計數(shù)在30×109/L以下；③符合中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組ITP診斷標準［2］；④既往未使用rhTPO及Cs治療。排除標準:①合并頑固性高血壓、癲癇、嚴重糖尿病、消化道出血、嚴重感染、妊娠；②其他原因引起的血小板減少；③存在血栓或有血栓病史。55例隨機分為2組:對照組29例，男性10例、女性19例，初診12例、復發(fā)17例，中位年齡37.0（14～79）歲；觀察組26例，男性7例、女性19例，初診8例、復發(fā)18例，中位年齡39.5（12～85）歲。

2　結果

2.1一般情況 2組用藥后第4、7、14天血小板計數(shù)情況見表1，2組近期療效差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），第14天時有效率均較高（表1）；觀察組遠期療效在第1、2、3、6個月時均優(yōu)于對照組（P＜0.05，表1）。

2.22組中初診患者療效 2組初診患者第4、7、14天時有效率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）；第1個月時觀察組與對照組有效率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.051），第2、3、6個月時觀察組均優(yōu)于對照組（P＜0.05，表2）。

2.32組中復發(fā)患者療效 2組復發(fā)患者第4、7、14天時有效率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）；第1、6個月時觀察組與對照組比較有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），第2、3個月時觀察組有效率均優(yōu)于對照組（P＜0.05，表3）。

2.4不良反應 對照組中1例因使用DXM（2 d）致血糖增高明顯（＞33.3 mmol/L），觀察組中1例使用DXM（2 d）并發(fā)嚴重失眠，其余患者治療期間檢測血糖、血壓、肝腎功能等均無明顯異常。所有患者未因使用rhTPO和Cs不良反應停用藥物。

表1　2組短期血小板計數(shù)、治療療效

表2　初診患者治療療效［n（%）］

表3　復發(fā)患者治療療效［n（%）］

3　討論

ITP是一種以外周血血小板減少為特性的獲得性自身免疫性出血性疾病。骨髓巨核細胞成熟障礙伴有或不伴有巨核細胞增多。據(jù)流行病學調查，每年每百萬人口大約新增病例30人［4］。通過多年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)并不是所有的ITP患者均有出血癥狀，部分患者僅出現(xiàn)血小板計數(shù)的減少而無出血癥狀。據(jù)于此，ITP國際工作組將該疾病正式命名為免疫性血小板減少癥［5］。糖皮質激素作為初診成人ITP一線治療藥物，大多數(shù)患者會取得良好的治療效果。但約30%患者糖皮質激素治療無效或治療過程中復發(fā)，或需要較大劑量的糖皮質激素才能維持療效從而引起明顯的不良反應［5-6］；另有相當一部分患者在治療結束后1年至數(shù)年內再次復發(fā)。對于這部分患者，目前尚沒有確定標準的治療方案。

按照2013年ITP國內專家共識（修訂版）［2］，診斷難治性ITP需同時滿足:①脾切除后無效或者復發(fā)；②仍需要治療以降低出血的風險；③除外其他引起血小板減少的原因。由于相當一部分經(jīng)糖皮質激素治療無效的ITP患者難以接受脾切除手術或伴有手術禁忌證無法完成手術，所以本研究中部分復發(fā)的患者可能是潛在的難治性ITP患者。但也有學者認為，難治性ITP應當包括不接受手術或伴有手術禁忌證而激素治療無效或復發(fā)的患者［7］，對于該部分患者可選用RTX、免疫抑制劑、rhTPO、長春新堿、白介素-11（interleukin-11，IL-11）二線藥物治療。

RTX是一種人鼠嵌合型單克隆抗CD20單抗，目前已經(jīng)作為治療難治性ITP二線治療方案之一［8］。一項系統(tǒng)性回顧性研究表明，RTX的完全反應率（血小板計數(shù)≥150×109/L）為44%，總有效率（血小板計數(shù)≥50×109/L）為62%［9］，治療反應從3周到6個月不等，因RTX價格昂貴，短時間內難以在國內普及。Cs是鈣依賴磷酸酶抑制劑，治療ITP的作用機制主要是可逆性抑制細胞介導的異基因免疫和自身免疫反應，調節(jié)ITP患者體內失衡的T細胞亞群，抑制輔助T細胞和細胞毒T細胞的活性，從而抑制B淋巴細胞產(chǎn)生抗體，間接抑制體液免疫，使血小板破壞減少［10］。Cs主要作用于ITP患者的淋巴細胞增殖早期，不產(chǎn)生骨髓抑制，故用來治療ITP時會起效較慢。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）進入人體血液后與造血干細胞、巨核細胞及巨核細胞祖細胞上的TPO受體結合［11］，從而刺激巨核細胞增殖和血小板的生成［12］。糖皮質激素治療ITP的主要機制是通過細胞凋亡抑制淋巴細胞和巨噬細胞降低對血小板的破壞［13］，但停藥后血小板計數(shù)會逐漸下降［14］，糖皮質激素和TPO均能快速升高ITP患者的血小板計數(shù)，但停藥后不能長時間維持；使用免疫抑制劑或RTX治療ITP，往往起效周期較長，不能短時間內升高血小板計數(shù)［15］，在此期間患者仍有很大的出血風險。故對ITP患者的治療目的，尤其是復發(fā)性和難治性ITP患者，不但要使其血小板計數(shù)迅速提升，而且要長期維持在安全范圍。目前，國內外嘗試聯(lián)合治療方案有IL-11+Cs、DXM+rhTPO、DXM+Cs、DXM+RTX、RTX+rhTPO。

范瑋等［16］對36例ITP患者觀察，觀察組18例使用DXM聯(lián)合rhTPO治療，對照組單獨使用DXM，發(fā)現(xiàn)觀察組療效優(yōu)于對照組，且TPO的使用會相應地減少糖皮質激素的用量，從而不良反應相對減少，但并未對2組作遠期療效的對比。Cui等［7］曾使用rhTPO聯(lián)合Cs治療難治性復發(fā)的ITP患者36例，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組與單純使用rhTPO組在2周內血小板計數(shù)均有明顯升高，2組差異無統(tǒng)計學意義；聯(lián)合治療組3個月內復發(fā)率較對照組明顯降低，但并沒有觀察組3個月后的數(shù)據(jù)。莊萬傳等［17］對觀察組40例使用IL-11聯(lián)合Cs治療激素無效或復發(fā)的ITP，對照組20例采用長春新堿協(xié)同人免疫球蛋白治療；開始用藥前2組血小板計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，用藥后第4、7、14、21天及第1、3、5、12個月，觀察組血小板計數(shù)較對照組高（P＜0.05）；第1、3、5、12個月觀察組的有效率也高于對照組；第12個月時，對照組總有效率25%，觀察組總有效率52.5%。提示IL-11聯(lián)合Cs治療激素無效或復發(fā)的ITP遠期療效滿意、安全性良好，可作為二線方案。

本研究應用DXM、rhTPO、Cs三藥聯(lián)合治療ITP與DXM聯(lián)合rhTPO治療進行比較，2組均有初診和復發(fā)患者，2組性別、年齡、初診及復發(fā)患者比例、治療前血小板計數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，發(fā)現(xiàn)三藥聯(lián)合觀察組近期療效與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，但遠期療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。本研究還分別觀察了2組中初診和復發(fā)患者的近期及遠期療效，初診患者觀察組與對照組近期療效差異無統(tǒng)計學意義，遠期療效第1個月時觀察組有效率100.0%與對照組有效率58.3%差異無統(tǒng)計學意義（P=0.055），但在第2、3、6個月時觀察組療效均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；復發(fā)患者觀察組與對照組近期療效差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），第1、6個月時觀察組與對照組有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），第2、3個月時觀察組療效均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

本研究樣本量相對較少，可能會影響統(tǒng)計學的準確性，仍需繼續(xù)收集臨床病例進行大樣本研究。ITP治療首選糖皮質激素，對于使用糖皮質激素早期有效者加用Cs可使更多的患者維持療效。對于激素無效或停用激素后血小板計數(shù)出現(xiàn)呈下降趨勢的患者，再次使用激素并聯(lián)用TPO和Cs能使多數(shù)ITP患者血小板計數(shù)在較長時間內維持正常水平。考慮到使用糖皮質激素聯(lián)用rhTPO或單用糖皮質激素治療初診的ITP雖然能取得較高的近期有效率，但多數(shù)患者會在停藥后3個月內血小板計數(shù)出現(xiàn)下降［19］，故也可嘗試對初診的ITP患者使用三藥聯(lián)合治療，以獲得長期緩解。

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Efficacy of dexamethasone in combination w ith thrombopoietin and ciclosporin in the treatment of immune thrombocytopenia

GUO Honggang1，2，WANG Jiajia3，CEN Jian2，LIU Yi2，SHEN Jianlian2
（1.Postgraduate School，Anhui Medical University，Hefei Anhui230032，China；2.Department of Hematology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；3.Department of Hematology，the 155th Central Hospital of PLA，Kaifeng He’nan 475003，China）

Objective To investigate the treatment efficacy of immune thrombocytopenia（ITP）by high-dose dexamethasone combined with thrombopoietin and ciclosporin（Cs）.M ethods Fifty-five cases of immune thrombocytopenia patientswere randomly divided into two groups，the observation group with dexamethasone，recombinant human thrombopoietin（rhTPO）and Cs，and the control group with dexamethasone and rhTPO.The short-term effect，long-term efficacy and side effects between the two groups were compared.Results There were no significant differences in short-term effect，long-term efficacy in observation group was significantly better than that in the control group.One case in each group reduce the dosage of dexamethasone for side effects.Conclusion Addition of Cs in patientswith ITP who have recent good effects after the use dexamethasone and rhTPO can improve the long-term effectiveness.

Immune thrombocytopenia（ITP）；Thrombopoietin；Ciclosporin（Cs）；Combination therapy

R558.2

B

2095-3097（2016）05-0279-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.05.007

230032安徽合肥，安徽醫(yī)科大學研究生學院（郭宏崗）；100048北京，海軍總醫(yī)院血液科（郭宏崗，岑 堅，劉 毅，沈建良）；475003河南開封，解放軍第一五五中心醫(yī)院血液科（王佳佳）

1.2方法

1.2.1治療方案 對照組（29例）:靜脈滴注DXM 40 mg/d，第1～4天，皮下注射rhTPO 300 U/（kg· d），療程1～14 d（血小板計數(shù)恢復至100×109/L以上或出現(xiàn)世界衛(wèi)生組織不良反應分級標準3級以上的反應時隨時停用，無論有效與否最多使用14 d）。觀察組（26例）:DXM、rhTPO用法同對照組，同時口服Cs 2～4 mg/（kg·d），分2次，維持Cs的血藥質量濃度在150～300 ng/mL之間，療程3～6個月。2組患者中近期（第14天）無效者，均改為其他治療方案。觀察組在觀察期間復發(fā)的患者，可根據(jù)患者既往治療措施及患者意愿，采取包括脾切除、利妥昔單抗（rituximab，RTX）、長春新堿等其他治療方案。觀察組在3個月內達完全反應者，逐漸減量Cs，并根據(jù)檢測血小板計數(shù)維持適當?shù)膭┝?；?個月內部分反應者，維持現(xiàn)有口服Cs劑量；3個月治療無效者，改為其他治療方案。2組血小板計數(shù)≤10×109/ L或出現(xiàn)明顯出血傾向時可輸注血小板或沖擊免疫球蛋白進行急救。

1.2.2臨床觀察和評估 分別在治療前和治療第4、7、14天及第1、2、3、6個月檢測2組血小板計數(shù)，觀察臨床療效和不良反應。開始用藥后第4、7、14天治療有效率是對患者近期療效的評價，開始用藥后第1、2、3、6個月治療有效率是對患者遠期療效的評價。開始用藥后觀察所有患者的不良反應，監(jiān)測血壓、血糖、血常規(guī)、肝腎功能，觀察組患者每個月至少檢查1次Cs質量濃度。

1.2.3療效評價 根據(jù)評價標準［3］進行療效分析:①完全反應（complete remission，CR）:用藥后血小板計數(shù)≥100×109/L、無明顯出血癥狀。②部分反應（partial remission，PR）:用藥后血小板計數(shù)＞30× 109/L或者是治療前血小板計數(shù)2倍以上且無出血癥狀。③無效:治療后血小板計數(shù)≤30×109/L或者血小板計數(shù)增加不到治療前的2倍或者有出血癥狀。治療有效為CR+PR。復發(fā):①若患者原來為CR，當血小板計數(shù)低于100×109/L或者出血；②若患者原來為PR，當血小板計數(shù)低于30×109/L或者血小板計數(shù)減少超過50%或者有出血。

1.3統(tǒng)計學處理 應用SPSS 13.0軟件，計量資料以中位數(shù)表示，2組有效率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

（2016-04-11 本文編輯:徐海琴）