替加環(huán)素治療膿毒癥63例臨床分析

沈建良，劉 毅，謝邦鐵，張志成，韓志海，王育紅

替加環(huán)素治療膿毒癥63例臨床分析

沈建良，劉 毅，謝邦鐵，張志成，韓志海，王育紅

目的 評估替加環(huán)素治療膿毒癥的療效與安全性，提出改進措施。方法 回顧性分析63例曾使用替加環(huán)素治療膿毒癥患者的臨床資料。結(jié)果 患者使用替加環(huán)素前熱程5～135 d、中位時間21 d，既往抗感染時間3～135 d、中位時間19 d，66.7%的患者曾使用3種以上抗菌藥物（不包括抗真菌藥物）。感染部位主要為肺部。39例檢出病原菌55株，革蘭陰性菌占78.2%，檢出率最高的2種病原菌為鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌，多藥耐藥和廣泛耐藥菌共51株（92.7%）。96.8%的患者使用替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物，最常聯(lián)合的抗菌藥物為抗革蘭陰性菌藥物。替加環(huán)素使用時間4～36 d、中位9 d，總有效率23.8%。中位退熱時間8 d。病原菌體外藥敏結(jié)果及聯(lián)合使用的抗菌藥物種類、數(shù)量、是否合用糖皮質(zhì)激素均對替加環(huán)素的療效無明顯影響，但替加環(huán)素用藥時間≥9 d者有效率明顯高于＜9 d者（χ2=7.007，P=0.008）。不良反應(yīng)主要見于消化系統(tǒng)，發(fā)生率低。結(jié)論 替加環(huán)素治療膿毒癥的有效率不高，劑量、用法尚需改進，不良反應(yīng)輕微。

替加環(huán)素；膿毒癥；療效；安全性

1　資料與方法

1.1臨床資料 共納入海軍總醫(yī)院2014年1月—2015年7月收治并使用過替加環(huán)素抗感染的膿毒癥患者63例。納入標準:符合膿毒癥診斷標準［1］，經(jīng)廣譜抗生素抗感染治療無效，替加環(huán)素使用時間超過72 h。廣譜抗生素抗感染治療遵循原衛(wèi)生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》。存在以下情形的患者使用替加環(huán)素:不短于72 h的廣譜抗生素治療下，體溫控制不佳，且病原學(xué)監(jiān)測陰性；細菌藥敏結(jié)果提示為MDR或廣泛耐藥（extensivelydrug resistant，XDR）。患者一般資料見表1。

1.2定義 發(fā)熱:腋溫≥37.2℃，或單次口腔溫度≥38.3℃，或口腔溫度≥38.0℃持續(xù)超過1 h。膿毒癥［1］在感染的基礎(chǔ)上出現(xiàn)以下指標中的2項及2項以上:①口腔溫度＞38.3℃或＜36℃；②心率＞90/ min；③呼吸＞20/min，或通氣過度二氧化碳分壓＜32 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）；④白細胞計數(shù)＞12.0× 109/L或＜4.0×109/L，或中性粒細胞＞0.7；⑤意識改變、明顯水腫，或液體正平衡＞20 mL/kg超過24 h；⑥血糖＞11 mmol/L，但無糖尿病史。MDR指細菌對抗菌譜范圍內(nèi)的3類或3類以上抗菌藥物不敏感（包括耐藥和中介）。在推薦進行藥敏測定的每類抗菌藥中，至少1種不敏感，即認為此類抗菌藥耐藥。XDR指除1～2類抗菌藥物敏感外，細菌對其他所有類別抗菌藥物不敏感（抗菌藥類別耐藥的確定同MDR）。全耐藥細菌指細菌對目前臨床應(yīng)用的所有類別抗菌藥物中的所有品種均不敏感。血流感染指發(fā)熱患者血培養(yǎng)陽性，排除污染可能，且不存在其他明確的感染灶。藥物性肝損害［2］:①肝細胞損傷型，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥2×正常上限（upper limits of normal，ULN），或R≥5［R為 ALT/ULN與堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）/ULN的比值］；②膽汁淤積型: ALP≥2×ULN或R≤2；③混合型:ALT≥2×ULN和ALP升高，2＜R＜5。

表1　63例膿毒癥患者一般資料

1.3方法

1.3.1療效判斷 有效:在未用任何退熱藥物的情況下，體溫正常持續(xù)至少72 h，且臨床癥狀改善，感染灶縮小或未見增大。無效:體溫未見好轉(zhuǎn)，或體溫正常持續(xù)時間未超過72 h。

1.3.2替加環(huán)素用量、用法 本組病例所用替加環(huán)素均為美國惠氏公司生產(chǎn)的注射用替加環(huán)素，規(guī)格每支50 mg，初始劑量100 mg，維持劑量50 mg，每12 h 1次，靜脈滴注、維持30～60 min。有效者體溫正常5～7 d后停藥。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0軟件，計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床特征 替加環(huán)素治療前，63例C反應(yīng)蛋白均數(shù)為128.94 mg/L，44例（69.8%）血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平高于0.5 mg/L（由于本單位PCT檢測為半定量方法，無法統(tǒng)計均數(shù)或中位數(shù)）。替加環(huán)素治療前的熱程5～135 d、中位時間21 d。在應(yīng)用替加環(huán)素進行抗感染治療前，所有病例均曾使用過不同種類的抗感染藥物（不包括抗病毒藥物），具體情況見圖1。既往抗感染時間3～135 d、中位時間19 d。曾使用3種以上抗菌藥物（不包括抗真菌藥物）42例（66.7%）。共有55例（87.3%）行經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管，2例（3.2%）腹腔放置引流管，6例（9.5%）長期接受免疫抑制劑治療。感染部位分布見圖2。

圖1　63例曾用抗菌藥物

圖2　感染部位分布

2.2病原學(xué)檢查 39例共檢出病原菌55株；其中，痰培養(yǎng)31株、血培養(yǎng)14株、腹水培養(yǎng)3株、穿刺液培養(yǎng)3株、分泌物培養(yǎng)2株、咽拭子培養(yǎng)1株、氣管涮片培養(yǎng)1株，革蘭陰性菌43株（78.2%）、革蘭陽性菌 12株（21.8%），敏感菌株 4株（7.3%）、MDR菌32株（58.2%）、XDR菌19株（34.5%）。不同病原菌藥敏情況見圖3。

圖3　病原菌藥敏

2.3聯(lián)合用藥情況 在使用替加環(huán)素的同時，61例（96.8%）聯(lián)合了其他抗菌藥物，其中聯(lián)合抗革蘭陰性菌藥物55例（87.3%）、聯(lián)合抗革蘭陽性菌藥物14例（22.2%）、聯(lián)合抗真菌藥物33例（52.4%），7例（11.1%）同時聯(lián)合以上3類抗菌藥物。抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用情況見圖4～6。

圖4　聯(lián)合抗革蘭陰性菌藥物

圖5　聯(lián)合抗革蘭陽性菌藥物

圖6　聯(lián)合抗真菌藥物

2.4療效評估 63例使用替加環(huán)素的時間4～36 d、中位時間9 d；有效15例、無效48例，有效率23.8%。有效者退熱時間3～22 d，中位退熱時間8 d。有效病例治療前的C反應(yīng)蛋白均數(shù)142.15mg/ L，治療后均數(shù)降至19.32 mg/L。15例有效病例中14例（93.3%）PCT降至0.5 mg/L以下。39例病原菌檢查陽性患者中，XDR菌18例，有效3例；MDR菌18例，有效3例；SEN菌3例，有效2例。合用其他抗菌藥物以及糖皮質(zhì)激素對療效的影響見表2。替加環(huán)素用藥時間9 d以上有效率36.1%，小于9 d有效率7.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.007，P= 0.008）。

表2　可能影響療效的相關(guān)因素

2.5不良反應(yīng)替加環(huán)素用藥過程中，1例（1.6%）出現(xiàn)混合型肝損害（高度相關(guān)）、1例出現(xiàn)腹瀉（1.6%）、2例（3.2%）出現(xiàn)惡心伴嘔吐，所有病例均對癥處理后好轉(zhuǎn)，患者均可耐受。無一例因不良反應(yīng)而停藥，無藥物相關(guān)死亡病例。

3　討論

替加環(huán)素為首個應(yīng)用于臨床的新一代甘氨酰四環(huán)素，是米諾環(huán)素的衍生物。替加環(huán)素進入人體后，與細菌核糖體30S小亞基非共價鍵結(jié)合，阻斷了細菌核糖體A位與氨基酰-tRNA結(jié)合，通過終止氨基酸向肽鏈轉(zhuǎn)位，阻斷蛋白合成，從而抑制細菌增殖。在與核糖體30S亞基A位結(jié)合時，還可結(jié)合核糖體H34位點，使結(jié)合更加牢固。研究表明，替加環(huán)素抑制細菌蛋白合成能力是米諾環(huán)素的3倍，相當于四環(huán)素作用的20倍［3］。替加環(huán)素具有2個顯著特征:一是具有廣泛的抗菌活性，可覆蓋大多數(shù)革蘭陽性、革蘭陰性需氧和厭氧菌（銅綠假單胞菌除外）；二是具有可靠的肝腎安全性，腎功不全、輕中度肝損害或老年患者無須調(diào)整使用劑量。2005年美國食品和藥品管理局批準用于治療成人復(fù)雜性腹腔感染和成人復(fù)雜性皮膚及軟組織感染，2009年被批準用于獲得性細菌性肺炎的治療。

替加環(huán)素具有超廣譜抗菌活性，特別是對耐藥致病菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌和對糖肽類抗生素敏感性下降的葡萄球菌均具有非常高的活性。替加環(huán)素對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌以及大部分脆弱擬桿菌在內(nèi)的多數(shù)腸桿菌屬也具有活性，因此也被目標性應(yīng)用于MDR、XDR菌感染。目前，替加環(huán)素已應(yīng)用于老年社區(qū)獲得性肺炎［4］、呼吸機相關(guān)肺炎［5-6］、血液病繼發(fā)感染［7-9］、異基因造血干細胞移植后感染［10］、加強監(jiān)護病房的各種感染［11-12］、骨關(guān)節(jié)感染［13］，尤其是各種MDR、XDR菌引起的各部位感染［14-15］，顯示出了良好的治療效果。

本研究表明，在使用替加環(huán)素時，是否聯(lián)用其他各種抗菌藥物，聯(lián)用抗菌藥物種類多少，均對替加環(huán)素療效不產(chǎn)生明顯影響，與胡星星等［9］報道結(jié)果一致，但與其他文獻結(jié)果不一致［8，14］。由于替加環(huán)素對銅綠假單胞菌天然耐藥，因此臨床應(yīng)用中一般均聯(lián)合能覆蓋此菌的抗菌藥，如頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁、哌拉西林/他唑巴坦等抗菌藥物。文獻報道，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦與單用替加環(huán)素比較，可明顯提高對XDR鮑曼不動桿菌醫(yī)院獲得性肺炎的臨床療效［14］。體外藥敏分析表明，替加環(huán)素與阿米卡星、美羅培南聯(lián)用具有協(xié)同作用［16］。因此，目前仍推薦聯(lián)合其他能覆蓋銅綠假單胞菌的抗菌藥物聯(lián)合抗細菌治療。

本研究表明，海軍總醫(yī)院替加環(huán)素經(jīng)驗性治療膿毒癥的療效為23.8%，明顯低于文獻報道［9，11］。分析原因有以下幾個方面:①用藥時機偏晚，由于病原菌檢出率較低，加之藥敏結(jié)果報告較晚，本組2/3的病例在使用替加環(huán)素前，已使用3種以上抗菌藥物，無效后才選用替加環(huán)素。②本組病例感染程度較重，且多數(shù)為腫瘤病例（尤其是惡性血液病），患者免疫功能低下。③給藥劑量偏小，替加環(huán)素說明書推薦劑量為首劑100 mg，以后50 mg、12 h 1次。體外藥敏研究表明，替加環(huán)素對于鮑曼不動桿菌的最小抑菌濃度值高于常規(guī)治療劑量所能達到的濃度［17］。Burkhardt等［18］指出，從藥物代謝動力學(xué)的角度來看，替加環(huán)素治療肺炎的劑量可能不足。2013年Ramirez等［19］報道，大劑量用替加環(huán)素可明顯提高療效，且未增加不良反應(yīng)。國內(nèi)也報道了增加劑量帶來的益處［20］。因此，對于MDR菌引起的較重感染，應(yīng)增加用藥劑量，以獲得更好療效。本組病例無一例超劑量使用替加環(huán)素，盡管有些病例感染很重。④XDR菌患者比例高，39例檢出病原菌的患者中，18例病原菌為XDR菌，占46.2%。⑤由于海軍總醫(yī)院并未常規(guī)進行替加環(huán)素藥敏試驗，不排除部分XDR菌對替加環(huán)素耐藥。

替加環(huán)素雖然具有超廣譜抗菌活性，但對于某些病原菌，也有一定的耐藥發(fā)生率。茅國峰等［21］研究表明，從重癥監(jiān)護室分離的耐碳青霉烯類藥物的肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌，替加環(huán)素的敏感性分別為93.3%和89.0%。聞海豐和秦瑾［16］報道，替加環(huán)素體外藥敏分析發(fā)現(xiàn)，對于臨床分離的鮑曼不動桿菌，其耐藥率為28%。宋珈［22］研究表明，替加環(huán)素耐藥肺炎克雷伯菌占分離菌總數(shù)35.0%。隨著替加環(huán)素使用的增加，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌等均可對其產(chǎn)生耐藥［23-24］。替加環(huán)素耐藥機制尚未十分明確，流出泵AcrAB和Oqx-AB的基因表達增加是替加環(huán)素產(chǎn)生耐藥的可能機制之一［25-26］。

替加環(huán)素常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、胰腺炎、肝臟衰竭、低血糖及血清ALT、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶升高，少見不良反應(yīng)有膽汁淤積、黃疸、國際標準化比值增高、惡性大皰性多形紅斑［27］。本研究的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐（3.2%）、腹瀉（1.6%）和肝功受損（1.6%），發(fā)生率低于文獻報道［7］。

由于樣本量有限，雖然在SEN菌、耐藥菌間療效顯示出差異，但無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究表明，替加環(huán)素用藥時間與其有效率存在相關(guān)性，與Montravers等［11］的研究結(jié)果一致。本研究提示，替加環(huán)素在治療膿毒癥患者時，應(yīng)注意以下幾點:①盡早使用，只要臨床懷疑有MDR菌可能，不必等待細菌學(xué)證據(jù)，即應(yīng)經(jīng)驗性應(yīng)用；②用藥時間要足夠，不能過早停藥，最好在10 d左右；③應(yīng)聯(lián)合用藥，尤其應(yīng)聯(lián)合能覆蓋銅綠假單胞菌的抗菌藥物，如頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、美羅培南等；④必要時可超劑量使用，如75 mg或100 mg，12 h 1次，但應(yīng)注意不良反應(yīng)。

本研究主要為描述性、回顧性分析，大部分患者聯(lián)合應(yīng)用了其他抗菌藥物，有可能將其他藥物的療效誤判為替加環(huán)素的療效，從而使結(jié)果產(chǎn)生偏差。今后應(yīng)增加樣本量，設(shè)計前瞻性、多中心、隨機、對照研究。

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The analyses of the clinical data from 63 casesw ith sepsis treated by tigecycline

SHEN Jianliang1，LIU Yi1，XIE Bangtie2，ZHANG Zhicheng3，HAN Zhihai4，WANG Yuhong5
（1.Department of Hematology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；
2.Center of Computer，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；3.Intensive Care Unit，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；4.Department of Respiratory，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；5.Department of General Surgery，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Objective To evaluate the efficacy and safety of tigecycline for the treatment of sepsis，and propose somemeasures for improving its efficacy.M ethods Clinical data of 63 cases with sepsis treated by tigecyclinewere analyzed retrospectively.Results The febrile period for these patients ahead of the administrations of tigecycline was from 5 to 135 dayswith amedian of 21 days. The time for antimicrobial treatment pre-tigecycline was 3 to 135 days with a median of 19 days. 66.7%of the patients had2=7.007，P=0.008）.The incidence of the adverse events occurringmainly in digestive system was low.Conclusion The response rate of tigecycline in the treatment of espsis was relatively low，and the strategy of the administrations of tigecycline should be improved.The adverse eventsweremild.

three ormore kinds of antibacterial agents（excluding antifungal agents）ahead of tigecycline treatment.The predominant infectious position was lung.55 strains had been detected from 39 cases，and 78.2%of them were gram-negativemicroorganisms.The twomost frequently detected pathogenswere Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa.51 strains of MDR and XDR were documented and occupied 92.7%of all strains.96.8%of cases had

the combination therapy of tigecycline and other antibacterial agents.Themost frequently combined antibacterial agentswere the drugs against gram-negative pathogens.The duration of the administrations of tigecyclinewas 4 to 36 dayswith amedian of9 days.The overall response rate for tigecycline was 23.8%，and themedian febricide time was 8 days.The efficacy of tigecycline were not affected by the ex vivo susceptibility of the pathogens，the kinds and numbers of the combined antibacterial agents，and the usage of steroids，but the efficacy of tigecycline used for 9 days ormorewas significantly better than that for less than 9 days（χ

Tigecycline；Sepsis；Efficacy；Safety

R978.1+4；R631.2

B

2095-3097（2016）05-0274-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.05.006

100048北京，海軍總醫(yī)院血液科（沈建良，劉 毅），計算機中心（謝邦鐵），重癥醫(yī)學(xué)科（張志成），呼吸科（韓志海），普通外科（王育紅）

目前在我國多藥耐藥（multidrug resistant，MDR）菌發(fā)生率逐年上升，耐藥菌的產(chǎn)生，增加了抗菌藥物的選擇壓力，也使治療效果更加不確定。膿毒癥是指由病原體感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是臨床上常見的急危重癥之一。耐藥菌所致的膿毒癥是目前臨床治療上的一大難題。新一代超廣譜抗菌藥物——替加環(huán)素的出現(xiàn)，使臨床醫(yī)生有了對付MDR菌的有力武器。然而，目前替加環(huán)素用于治療膿毒癥的效果及不良反應(yīng)如何、怎樣進一步提高療效，為此作者回顧性分析近2年海軍總醫(yī)院各科室收治的、曾使用替加環(huán)素治療的膿毒癥患者63例臨床資料。

（2016-04-07 本文編輯:徐海琴）