雙特異性磷酸酶1在乳腺癌及他莫昔芬耐藥病例中的表達變化

張慧敏，劉　洋，周瑜輝，湯小江，任　予，何建軍

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科，陜西西安　710061)

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◇臨床研究◇

雙特異性磷酸酶1在乳腺癌及他莫昔芬耐藥病例中的表達變化

張慧敏，劉洋，周瑜輝，湯小江，任予，何建軍

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科，陜西西安710061)

目的初步探討雙特異性磷酸酶1(DUSP1)在乳腺癌患者以及乳腺癌他莫昔芬(TAM)耐藥患者中的表達變化及其與臨床預后的關(guān)系。方法使用TCGA數(shù)據(jù)庫分析DUSP1在1 215名不同臨床病理特點的乳腺癌患者中的分布和表達情況，使用生存分析數(shù)據(jù)庫分析DUSP1表達水平與乳腺癌患者生存情況的關(guān)系；收集8例乳腺癌TAM耐藥前后的配對標本進行免疫組化染色，分析DUSP1在耐藥前后腫瘤標本中蛋白表達的變化情況。結(jié)果DUSP1在乳腺癌組織中的表達水平顯著低于正常乳腺組織(P<0.001)，且在LuminalA亞型中的表達高于其他亞型(P<0.001)；DUSP1的表達水平與乳腺癌患者的總生存(P<0.05)和無復發(fā)生存(P<0.001)呈正相關(guān)，與接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者的無復發(fā)生存呈正相關(guān)(P<0.001)；DUSP1在8例TAM耐藥患者的配對標本中表達變化未見統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結(jié)論在接受內(nèi)分泌治療的患者中DUSP1高表達的患者有更好的無復發(fā)生存，但是在8例配對標本的檢測中未發(fā)現(xiàn)DUSP1的表達差異有統(tǒng)計學意義。提示DUSP1與TAM耐藥之間關(guān)系的探索有待更大樣本的臨床研究和更深入的細胞和分子生物學實驗。

乳腺癌；雙特異性磷酸酶1；他莫昔芬耐藥

內(nèi)分泌治療一直以來都是激素受體陽性乳腺癌患者的常用輔助治療手段，雖然大多數(shù)患者在使用之初都有所獲益，但是伴隨著治療的進行，耐藥的出現(xiàn)成為限制內(nèi)分泌治療的主要問題[1]。

他莫昔芬(tamoxifen,TAM)屬于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑[2]，是臨床最常用的內(nèi)分泌治療藥物之一。其作用機制包括阻斷雌激素受體(ER)的活性，導致乳腺癌細胞周期停滯[3]；活化胱門蛋白酶(caspases)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs家族中的JNK和p38)，誘導癌細胞凋亡[4]。眾多研究表明，受體酪氨酸激酶(RTKs)，如表皮生長因子受體/人表皮生長因子受體2(EGFR/HER-2)可以通過活化MAPK信號通路磷酸化ER，導致ER的持續(xù)活化，從而引起TAM效能改變，因此MAPK信號在TAM原發(fā)性及繼發(fā)性耐藥中起核心作用[5]。在哺乳動物細胞中，MAPK信號通路有3個主要分支：ERK(theextracellularsignalregulatedkinases)、JNK(thec-JunN-terminalkinases)和p38MAPKs[6]。ERK信號通路可被生長因子激活，常常參與促細胞生長的過程，而ERK短暫微弱卻可以抑制凋亡；JNK和p38信號通路可被生長因子、細胞因子和細胞應激激活，并且根據(jù)激活因子和細胞內(nèi)環(huán)境的不同導致細胞的生長或死亡。這3個分支均在細胞表面被激活，并分別由上游的MKKK、MKK級聯(lián)磷酸化，然后磷酸化的MAPKs(p-MAPKs)進入細胞核磷酸化相應的轉(zhuǎn)錄因子，從而影響靶基因的轉(zhuǎn)錄[7]。

雙特異性磷酸酶1(dual-specificityphosphatase1,DUSP1)可以去磷酸化MAPK的全部3個家族成員，對MAPK信號通路起負向調(diào)節(jié)作用[8]。研究顯示，DUSP1在63.7%的乳腺癌中表達低于癌旁正常乳腺組織，且DUSP1的表達水平與乳腺癌分期分級呈負相關(guān)，DUSP1的低表達提示較差的預后[9]。另有文獻卻提示，DUSP1可以介導乳腺癌化療耐藥，抑制DUSP1的表達水平或生物活性，可以通過增強JNK的活性增加化療敏感性[10]。但關(guān)于DUSP1在乳腺癌內(nèi)分泌耐藥中的作用迄今未見相關(guān)研究報道。根據(jù)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)可推測出以下相互矛盾的結(jié)論：DUSP1通過滅活MAPKs減弱RTKs與ER的串話，提高細胞內(nèi)的DUSP1水平，可能延緩甚至逆轉(zhuǎn)TAM耐藥；DUSP1水平增高可通過降低細胞內(nèi)p-JNK、p-p38或維持ERK短暫微弱的活化狀態(tài)，從而降低TAM誘導的細胞凋亡，可能有利于TAM耐藥的產(chǎn)生。本研究通過臨床數(shù)據(jù)庫分析和配對標本檢測初步探討了DUSP1在乳腺癌耐藥中的作用，旨在探索TAM耐藥的分子機制以及分子標記物，為延緩甚至逆轉(zhuǎn)TAM耐藥提供可能的理論依據(jù)。

1　材料與方法

1.1臨床數(shù)據(jù)庫分析使用TheCancerGenomeAtlas(TCGA)在線數(shù)據(jù)庫下載1 215名乳腺癌患者的基因表達和臨床病理學數(shù)據(jù)，統(tǒng)計分析DUSP1在不同臨床病理特點的乳腺癌患者中的分布和表達情況。

1.2在線生存分析使用Kaplan-MeierPlotter在線生存分析軟件(http://kmplot.com/analysis/)分析DUSP1表達水平與乳腺癌患者生存情況的關(guān)系。該軟件中包括了4 142名乳腺癌患者總生存(OS)、無復發(fā)生存(RFS)、無遠處轉(zhuǎn)移生存(DMFS)以及腫瘤組織的基因表達水平等數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)來自于GEO、EGA和TCGA三個大型數(shù)據(jù)庫，通過整合分析數(shù)據(jù)庫中的相應數(shù)據(jù)，得出患者的生存曲線以及P值、HR值(風險比)等結(jié)果。

1.3臨床病例標本的收集收集2008年1月1日～2011年8月1日就診于西安交通大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科并在規(guī)律輔助內(nèi)分泌治療(他莫昔芬20mg/d)過程中復發(fā)(局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移)的乳腺癌患者8名，分別取其在他莫昔芬治療前切除的原發(fā)腫瘤及他莫昔芬治療后耐藥的腫瘤組織作為1對標本，共采集8對。

1.4免疫組化染色和圖像分析所有標本經(jīng)100mL/L中性甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋后做4μm切片。將制備好的切片二甲苯脫蠟并逐級梯度乙醇水化，30mL/L雙氧水孵育20min以阻斷內(nèi)源性過氧化物酶，檸檬酸緩沖液中微波修復抗原，5%牛血清白蛋白封閉10min后滴加DUSP1抗體(Abcam，英國)，4 ℃過夜，二抗孵育30min后DAB顯色，蘇木素復染，分化，反藍，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片。使用Olympus光學照相系統(tǒng)采集圖像，在每張切片癌巢區(qū)域隨機抓拍5張，采用Imagepro-Plus6.0顯微鏡圖像分析軟件，檢測圖像平均吸光度(meandensity)，該值可反映免疫組化染色的強弱，取5張片子的平均值反應一個標本的染色強度。

2　結(jié)　　果

2.1患者的臨床病理特點在TCGA數(shù)據(jù)庫中共有1 215名乳腺癌患者臨床病理及PAM50RNAseq數(shù)據(jù)，其中正常組織樣本占9.3%(113/1 215)，原發(fā)性乳腺癌占90.1%(1 095/1 215)，轉(zhuǎn)移性乳腺癌占0.6%(7/1 215)。所有原發(fā)性乳腺癌患者的臨床病理特點見表1。

2.2DUSP1基因表達水平和患者臨床病理特點的關(guān)系DUSP1在腫瘤組織中的表達水平顯著低于正常組織(圖1A、圖2)，而在不同的臨床分期標本中表達水平無統(tǒng)計學差異(圖1B)。在PAM50分子分型中，LuminalA型患者瘤組織DUSP1的表達水平顯著高于LuminalB型、HER2過表達型(HER-enriched)和基底樣型(Basal-like)(圖1C、圖2)。ER陽性的乳腺癌患者瘤組織中DUSP1表達水平顯著高于ER陰性者(圖1D)，PR陽性患者DUSP1的表達水平也顯著高于PR陰性患者(圖1E)，而DUSP1在HER2陽性和陰性患者瘤組織中的表達水平無明顯差異(圖1F)。

表11 095例原發(fā)性乳腺癌患者的臨床病理特點

Tab.1Clinicopathologiccharacteristicsof1 095patientswithprimarybreastcancer

臨床病理特點例數(shù)(%)TNM分期 Ⅰ134(12.2) Ⅱ446(40.7) Ⅲ175(16.0) Ⅳ16(1.5) 不確定10(0.9) 不詳314(28.7)ER狀態(tài) 陽性601(54.9) 陰性179(16.3) 不確定 2(0.2) 不詳313(28.6)PR狀態(tài) 陽性522(47.7) 陰性255(23.3) 不確定 4(0.4) 不詳314(28.7)臨床病理特點例數(shù)(%)HER2狀態(tài) 陽性114(10.0) 陰性652(59.5) 可疑10(0.9) 不詳31(29.1)PAM50分子分型 LuminalA421(38.4) LuminalB193(17.6) Basal-like141(12.9) HER2-enriched67(6.1) Normal-like23(2.1) 不詳250(22.8)

ER：雌激素受體；PR：孕激素受體；HER2：人類表皮生長因子受體2。

圖1DUSP1表達水平與乳腺癌患者臨床病理特點的關(guān)系

Fig.1RelationshipbetweenDUSP1expressionandclinicopathologiccharacteristicsofbreastcancerpatientsA：DUSP1在不同組織中的表達水平(與正常組織相比，***P<0.001)；B：DUSP1在不同腫瘤分期中的表達水平；C：DUSP1在不同分子分型中的表達水平(與LuminalA相比，***P<0.001，與Basal-like相比，#P<0.05)；D：DUSP1在不同ER狀態(tài)中的表達水平(與ER陽性相比，***P<0.001)；E：DUSP1在不同PR狀態(tài)中的表達水平(與PR陽性相比，***P<0.001)；F：DUSP1在不同HER2狀態(tài)中的表達水平。

圖2DUSP1基因表達水平熱圖

Fig.2HeatmapofDUSP1geneexpressioninbreastcancer

2.3DUSP1基因表達水平與患者生存情況的關(guān)系將在線生存分析數(shù)據(jù)庫中所有的乳腺癌患者，根據(jù)DUSP1表達水平是否高于中位數(shù)將患者分為2組，與DUSP1低表達的乳腺癌患者相比，DUSP1高表達者有著更好的總生存(圖3A)和無復發(fā)生存(圖3B)。接著將接受內(nèi)分泌治療的患者同樣分為DUSP1高表達與低表達組，分析結(jié)果顯示2組的總生存無統(tǒng)計學差異(圖3C)，但DUSP1高表達者有著更好的無復發(fā)生存，且風險比(HR)更低(圖3D)，提示DUSP1表達水平可能影響接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者的無復發(fā)生存。

圖3DUSP1表達水平與患者生存分析

Fig.3CorrelationbetweenDUSP1expressionandpatientsurvival

A：所有乳腺癌患者中DUSP1高表達組(紅色)和低表達組(黑色)的總生存曲線；B：所有乳腺癌患者中DUSP1高表達組(紅色)和低表達組(黑色)的無復發(fā)生存曲線；C：接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者中DUSP1高表達組(紅色)和低表達組(黑色)的總生存曲線；D：接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者中DUSP1高表達組(紅色)和低表達組(黑色)的無復發(fā)生存曲線。

2.4內(nèi)分泌耐藥患者的臨床病理資料在所收集的8名內(nèi)分泌耐藥患者中僅1例于1年內(nèi)復發(fā)(12.5%)，提示為原發(fā)性耐藥，7例均為1年后復發(fā)(87.5%)，提示為獲得性耐藥；5例為原發(fā)灶同側(cè)胸壁復發(fā)(62.5%)，2例為原發(fā)灶同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(25.0%)，1例為腰椎轉(zhuǎn)移(12.5%)；1例復發(fā)后HER2狀態(tài)發(fā)生改變(12.5%)，6例復發(fā)后激素受體(ER/PR)狀態(tài)發(fā)生改變(87.5%)，1例原發(fā)灶受體狀態(tài)不詳(12.5%)。所有內(nèi)分泌耐藥患者臨床病理資料見表2。

2.5內(nèi)分泌耐藥的乳腺癌組織中DUSP1蛋白的表達情況在所收集的乳腺癌原發(fā)灶和耐藥的復發(fā)癌灶中均可見癌細胞的胞質(zhì)被染成黃色或褐色(圖4)。其中3對標本復發(fā)灶的平均吸光度高于原發(fā)灶(37.5%)，5對標本復發(fā)灶的平均吸光度低于復發(fā)灶(62.5%)，經(jīng)配對樣本的Wilcoxon符號秩和檢驗提示，DUSP1在原發(fā)灶和TAM耐藥的復發(fā)灶之間的表達差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，圖5)。

表2內(nèi)分泌耐藥患者的臨床病理資料

Tab.2ClinicopathologiccharacteristicsofTAM-resistantpatients

患者編號復發(fā)部位復發(fā)時間(月)原發(fā)灶受體狀態(tài)ERPRHER2復發(fā)灶受體狀態(tài)ERPRHER21胸壁18++----2胸壁36-+----3胸壁26+-----4胸壁48++-+++5胸壁72不詳不詳不詳+++6腰椎22++----7淋巴結(jié)36++----8淋巴結(jié)8-+----

圖4乳腺癌原發(fā)灶和TAM耐藥的復發(fā)癌灶中DUSP1的表達情況

Fig.4DUSP1expressioninprimarybreastcancerandTAM-resistantbreastcancer

A：乳腺癌原發(fā)灶(HE, ×400)；B：TAM耐藥的復發(fā)灶(HE, ×400)；C：乳腺癌原發(fā)灶(IHC, ×400)；D：TAM耐藥的復發(fā)灶(IHC, ×400)；E：乳腺癌原發(fā)灶(HE, ×400)；F：TAM耐藥的復發(fā)灶(HE, ×400)；G：乳腺癌原發(fā)灶(IHC, ×400)；H：TAM耐藥的復發(fā)灶(IHC, ×400)。

圖5DUSP1在乳腺癌原發(fā)灶和復發(fā)灶表達水平的變化

Fig.5ChangeofDUSP1expressioninprimarybreastcancerandTAM-resistantbreastcancer

3　討　　論

內(nèi)分泌耐藥是激素受體陽性患者治療過程中面臨的主要臨床問題之一，耐藥的產(chǎn)生影響內(nèi)分泌治療的效果及患者的無復發(fā)生存。本研究首次結(jié)合臨床數(shù)據(jù)初步分析了DUSP1這一雙特異性磷酸酶在乳腺癌內(nèi)分泌耐藥中的作用。

通過TCGA臨床數(shù)據(jù)庫基因表達水平的分析，我們發(fā)現(xiàn)，DUSP1mRNA的水平在乳腺癌組織中顯著降低，且在Luminal型、ER陽性、PR陽性等預后較好的類型中表達水平顯著高于Basal-like型、HER2-enriched型、ER陰性、PR陰性等預后較差的類型和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。同時生存分析結(jié)果顯示，DUSP1高表達的患者有著更好的總生存和無復發(fā)生存，在接受內(nèi)分泌治療的患者中DUSP1的高表達與更好的無復發(fā)生存相關(guān)。以上臨床數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果均提示，DUSP1在乳腺癌中發(fā)揮一定的作用，且對接受內(nèi)分泌治療的患者預后有顯著影響。然而，通過免疫組化法對8名患者原發(fā)灶和耐藥復發(fā)灶標本中DUSP1蛋白表達情況的分析并未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異。產(chǎn)生這一與預期不符的結(jié)果，我們考慮主要有以下因素：①樣本量小，由于輔助內(nèi)分泌治療耐藥出現(xiàn)的時間晚而病例收集時間不夠長、耐藥前后配對的標本收集較困難等客觀原因所致，因此需要進一步擴大樣本量對我們的假設(shè)進行驗證。②mRNA僅反映基因的轉(zhuǎn)錄水平，而翻譯和轉(zhuǎn)錄后修飾都會影響蛋白表達水平，因此經(jīng)過輔助治療的腫瘤標本中DUSP1的轉(zhuǎn)錄后修飾和翻譯等影響蛋白表達的生物學過程是否亦受到影響從而影響我們所觀察到的總蛋白表達水平需要進一步研究。③DUSPs家族中的11個成員均對MAPKs的1個或數(shù)個通路有去磷酸化作用[11]，而具體TAM耐藥的形成過程中究竟是哪一個或哪幾個DUSPs發(fā)揮了作用，迄今尚未見全面系統(tǒng)的研究，或許DUSP1只是眾多參與TAM耐藥發(fā)生的雙特異性磷酸酶中的一個。CUI等[12]就認為，DUSP3在ER(+)乳腺癌細胞系中的高表達可抵抗TAM的細胞生長抑制作用，在子宮內(nèi)膜細胞中，高水平的DUSP3能增加TAM對ER的激動活性，在雌激素環(huán)境下，DUSP3過表達與低水平的p-ERK有關(guān)，但是雌激素剝奪或TAM干預能降低DUSP3的活性，導致p-ERK上調(diào)、ER的Ser118磷酸化和cyclinD1的表達。HAAGENSON等[13]的研究結(jié)果則提示，TAM可以上調(diào)DUSP2的表達水平，而在TAM耐藥的細胞株上調(diào)DUSP2可以增加TAM的敏感性。因此，對于DUSP1在乳腺癌TAM耐藥中的作用需要更大樣本的臨床研究，同時對于MAPKs和p-MAPKs的表達水平的測定可更明確地提示在TAM耐藥的發(fā)生過程中參與變化的具體分支及不同分支所扮演的角色，而細胞學實驗則可以排除體內(nèi)復雜的內(nèi)環(huán)境變化帶來的干擾，并且具體對TAM原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥分別進行干預和分析以進一步消除混雜因素。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)DUSP1基因高表達預示著乳腺癌患者更好的臨床預后，但未能發(fā)現(xiàn)DUSP1在乳腺癌原發(fā)灶和TAM耐藥組織中的表達水平有統(tǒng)計學差異。關(guān)于DUSP1與TAM耐藥之間的關(guān)系的探索有待更大樣本的臨床研究和更深入的細胞和分子生物學實驗。

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(編輯卓選鵬)

Changeofdual-specificityphosphatase1expressionintamoxifen-resistanthumanbreastcancer

ZHANGHui-min,LIUYang,ZHOUYu-hui,TANGXiao-jiang,RENYu,HEJian-jun

(DepartmentofBreastSurgery,theFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061,China)

ObjectiveToinvestigatewhetherdual-specificityphosphatase1 (DUSP1)playsaroleintamoxifen(TAM)resistanceandsurvivalofbreastcancerpatients.MethodsWeanalyzedDUSP1mRNAexpressionin1 215patientsamplesinTCGAdatabaseandthecorrelationbetweenDUSP1mRNAandpatientsurvivalusingonlinedatabase.WealsoinvestigatedtheDUSP1proteinlevelinpairedsamplesfromTAM-resistantpatientsbyIHCstaining.ResultsDUSP1mRNAwassignificantlydecreasedinbreastcancertissuecomparedwithnormalbreasttissue(P<0.001);DUSP1showedthehighestexpressioninluminalAsubtypeinallfivebreastcancersubtypes(P<0.001).IncreasedDUSP1mRNAwasassociatedwithbetteroverallsurvival(P<0.05)andrelapse-freesurvival(P<0.001)inbreastcancerpatients,andwascorrelatedwithbetterrelapse-freesurvivalinbreastcancerpatientsreceivingendocrinetherapy(P<0.001).TherewasnosignificantdifferenceinDUSP1proteinlevelbetweenprimarytumortissueandTAM-resistanttumortissuefrom8pairedTAMresistantpatients(P>0.05).ConclusionIncreasedlevelofDUSP1mRNAexpressionwasassociatedwithsignificantlyincreasedprobabilityofrelapse-freesurvivalinpatientswho< class="emphasis_italic">received

endocrinetherapy.TheexpressionofDUSP1proteininprimarytumortissueandTAM-resistanttumortissuefromthe8pairedsamplesdidnotsignificantlydiffer,whichindicatestherolethatDUSP1playsinTAMresistancerequireslargersamplescaleandfurtherinvestigationincellularandmolecularbiology.

breastcancer;dual-specificityphosphatase1 (DUSP1);tamoxifenresistance

2016-01-27

2016-05-14

陜西省科技攻關(guān)項目(No.2011K13-01-08)，西安交通大學第一附屬醫(yī)院七年制學生臨床創(chuàng)新基金(No.11ZD30)資助

何建軍.E-mail:chinahjj@163.com

R737.9

A

10.7652/jdyxb201605012

SupportedbytheSci-techResearchProjectofShaanxiProvince(No.2011K13-01-08)andClinicalInnovationFundforSeven-yearProgramStudentsoftheFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity(No.11ZD30)

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160803.1127.008.html(2016-08-03)