ABCB1、CYP3A5和PON1基因多態(tài)性對氯吡格雷臨床療效的影響

雷曉輝，翟婭婧，賀海蓉，王學(xué)良，呂　軍

(1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床研究中心，陜西西安　710061；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，陜西西安　710004；3.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，陜西西安　710061)

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◇臨床研究◇

ABCB1、CYP3A5和PON1基因多態(tài)性對氯吡格雷臨床療效的影響

雷曉輝1,2，翟婭婧1，賀海蓉1，王學(xué)良3，呂軍1

(1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床研究中心，陜西西安710061；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，陜西西安710004；3.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，陜西西安710061)

目的采用Meta分析方法評價冠心病患者腸道多藥耐藥蛋白1基因ABCB1、細胞色素P450基因CYP3A5、對氧磷酶-1基因PON1多態(tài)性與氯吡格雷療效的關(guān)系。方法計算機檢索PubMed及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫到2015年3月6日為止的中英文相關(guān)文獻。采用Stata12.0軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入35項研究，共32 675例患者。分別有19項和8項研究報道了ABCB1C3435T、CYP3A5A6986G與氯吡格雷療效的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示，ABCB1C3435T和CYP3A5A6986G多態(tài)性對患者主要心血管不良事件(MACE)的發(fā)生沒有影響(OR=1.099，95% CI 0.913，1.323，P=0.319；OR=0.844，95% CI 0.784，1.220，P=0.844)。有19項關(guān)于PON1多態(tài)性的研究，發(fā)現(xiàn)Q192R突變與MACE的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)(OR=0.812，95% CI 0.671，0.984，P=0.033)，但敏感性分析結(jié)果顯示缺乏穩(wěn)定性。結(jié)論PON1Q192R突變可作為冠心病患者接受氯吡格雷治療后不良心血管事件發(fā)生的危險因素，但需要更多高質(zhì)量的研究證實。

氯吡格雷；基因多態(tài)性；ABCB1；CYP3A5；PON1；Meta分析

氯吡格雷是不可逆的P2Y12受體拮抗劑，可以減少中風(fēng)、心梗及外周動脈疾病患者動脈硬化事件的發(fā)生。特別對于具有高出血風(fēng)險的患者，氯吡格雷是抗血小板治療的首選藥物[1]。但是，氯吡格雷療效存在廣泛的個體差異，20%的患者服用常規(guī)劑量的氯吡格雷后，其血小板聚集能力沒有得到有效抑制，殘余的高血小板活性使得這部分患者仍處于支架內(nèi)血栓、心肌梗死等高風(fēng)險狀態(tài)中[2]。

導(dǎo)致氯吡格雷反應(yīng)差異的具體機制尚未完全明確。目前認為主要與遺傳因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，多種參與氯吡格雷吸收、生物活化以及與受體相互作用等過程的基因多態(tài)性對氯吡格雷活性代謝物產(chǎn)生影響，導(dǎo)致了臨床療效的不同[2-4]。

氯吡格雷是噻吩并吡啶類前藥，需要通過腸道吸收和肝臟的CYP450酶代謝激活。ABCB1基因編碼腸道多藥耐藥蛋白1參與氯吡格雷的腸道吸收。CYP3A5和對氧磷酶-1(PON1)可分別將氯吡格雷代謝為活性及非活性產(chǎn)物。目前，ABCB1C3435T、CYP3A5A6986G以及PON1Q192R多態(tài)性與氯吡格雷療效的關(guān)系存在爭議。因此，本研究搜集國內(nèi)外相關(guān)文獻進行Meta分析，以期為冠心病患者臨床合理應(yīng)用氯吡格雷提供參考。

1　資料與方法

1.1文獻檢索計算機檢索PubMed和中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫從建庫開始到2015年3月6日為止的文獻報道。以“clopidogrel”、“ABCB1”、“CYP3A5”、“PON1”、“polymorphism” “氯吡格雷”、“基因多態(tài)性”及其相應(yīng)的不同表達方式為檢索詞，運用邏輯符、通配符和范圍運算符等制定檢索模式。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為觀察性研究及臨床試驗；研究對象是以氯吡格雷作為抗血小板治療藥物的冠心病患者，分析了患者ABCB1、CYP3A5及PON1基因多態(tài)性；結(jié)局指標(biāo)為主要不良心血管事件(MACE)，包括心血管疾病引起的死亡、心肌梗死、腦卒中、急性血管重建、支架血栓等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：會議摘要、病例報告、評論和綜述類文章；與氯吡格雷無關(guān)的研究；非患者研究；未測定ABCB1、CYP3A5及PON1基因多態(tài)性的研究；重復(fù)報道、數(shù)據(jù)描述不清的研究。

1.3遺傳模型假設(shè)由于不能從所有研究中獲得各個基因型的數(shù)據(jù)，因此為了最大限度的提取文獻數(shù)據(jù)，我們采用顯性遺傳模型進行分析。

1.4文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價由2名評價者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，如遇到分歧討論解決或由第三者判定。

提取資料內(nèi)容包括：研究特征(第一作者、發(fā)表時間、國家)、設(shè)計類型、患者特征(疾病類型、數(shù)量、年齡)、氯吡格雷劑量、隨訪時間、基因型等。

根據(jù)Cochrane手冊干預(yù)性系統(tǒng)評價指南，采用Newcastle-OttawaScale(NOS)量表對納入文獻進行質(zhì)量評價。

1.5統(tǒng)計分析采用Stata12.0進行數(shù)據(jù)處理。利用Q檢驗和P值分析各研究之間異質(zhì)性，并用I2來評價異質(zhì)性大小，當(dāng)P≥0.1或I2≤50%時，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；當(dāng)P<0.1或I2>50%時，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。OR值及95% CI作為合并效應(yīng)量，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。以漏斗圖及Egger’s檢驗分析潛在發(fā)表偏倚，必要時進行敏感性分析。

2　結(jié)　　果

2.1文獻篩選情況根據(jù)檢索策略，共檢索到中文文獻60篇，英文文獻97篇，通過閱讀文獻題目及摘要，排除綜述、會議摘要、健康志愿者研究、動物實驗以及與氯吡格雷無關(guān)的文獻后，初步納入文獻57篇，進一步閱讀全文，排除不包含本次結(jié)局指標(biāo)MACE、無法提取完整數(shù)據(jù)及人群重復(fù)的文獻后，最終納入35篇文獻[3-37]。

2.2納入研究的基本特征及質(zhì)量評價文獻納入的研究經(jīng)過整合及區(qū)分后，共有35項，包括來自12個國家或地區(qū)的32 675例患者。主要為前瞻性隊列研究，還包括四項RCT亞組研究[9,11,22]。通過NOS量表對研究質(zhì)量進行評分，結(jié)果為5～8分，說明納入研究整體質(zhì)量水平較高(表1)。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1ABCB1C3435T多態(tài)性與MACE的關(guān)系共有19項研究[4,6-7,9-11,16,21,24-25, 27-31,33-34,36-37]報道了ABCB1C3435T基因型分布情況，異質(zhì)性檢驗P=0.005，I2=51.9%，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示MACE發(fā)生率在CT+TT組和CC組患者間沒有統(tǒng)計學(xué)差異(OR=1.099，95% CI 0.913，1.323，P=0.319，圖1)。

2.3.2CYP3A5A6986G多態(tài)性與MACE的關(guān)系共有8項研究[4-6,8,14,18,26,36]報道了CYP3A5A6986G基因型分布情況，異質(zhì)性檢驗P=0.128，I2=37.7%，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示MACE發(fā)生率在GA+AA組和GG組患者間沒有統(tǒng)計學(xué)差異(OR=0.844，95% CI 0.784，1.220，P=0.844，圖2)。

2.3.3PON1Q192R多態(tài)性與MACE的關(guān)系共有19項研究[3,4,12-13,15,17,19-23, 25,28, 30,32,34-35,37]報道了PON1Q192R基因型分布情況，異質(zhì)性檢驗P=0.001，I2=59.1%，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示QQ組患者的MACE發(fā)生率顯著低于QR+RR組(OR=0.812，95% CI 0.671，0.984，P=0.033，圖3)。即PON1Q192R突變是造成服用氯吡格雷的患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險因素。

1　納入文獻基本特征及質(zhì)量評價

Tab.1Thebasiccharacteristicsandepidemiologicalqualityassessmentofeligiblestudies

納入研究設(shè)計類型患者特征氯吡格雷劑量(mg/d)隨訪時間(月)測定基因型NOS評分SUH2006韓國[5]前瞻性隊列研究血管成形術(shù)患者,n=348,平均年齡61.6歲300?756CYP3A5A6986G7SIMON2009法國[6]回顧性隊列研究急性心?；颊?n=2208,平均年齡66.2歲300?7512ABCB1C3435TCYP3A5A6986G7SPIEWAK2009波蘭[7]前瞻性隊列研究急性冠脈綜合征患者,n=98,平均年齡60.3300或600?7520ABCB1C3435T6洪丹丹2009中國[8]回顧性病例對照研究PCI術(shù)治療患者患者,n=103,平均年齡63.9歲300?757CYP3A5A6986G5MEGA2010美國等多個國家[9]RCT亞組研究急性冠脈綜合征患者,n=1471,平均年齡60.2歲300?7515ABCB1C3435T8TIROCH2010德國[10]前瞻性隊列研究急性心?；颊?n=928,平均年齡64.8歲600?7512ABCB1C3435T7WALLENTIN2010美國等多個國家[11]RCT亞組研究急性冠脈綜合征患者,n=4909,平均年齡62.5歲300或600?759.4ABCB1C3435T7BOUMAN2011荷蘭等多個國家[12]前瞻性隊列研究急性冠脈綜合征患者,n=1982,平均年齡62.2歲600?7512PON1Q192R7CAMPO2011意大利[13]前瞻性隊列研究缺血性心臟病,n=300,平均年齡66歲600?7512CYP3A5A6986G7CAMPO2011意大利[14]前瞻性隊列研究缺血性心臟病,n=300,平均年齡66歲600?7512PON1Q192R7HULOT2011法國[15]前瞻性隊列研究心梗患者,n=371,平均年齡40.3歲756PON1Q192R7JRONG2011韓國[16]前瞻性隊列研究急性心?；颊?n=266,平均年齡63.0歲600?7521ABCB1C3435T7LEWIS2011美國[17]前瞻性隊列研究PCI術(shù)治療患者,n=227,平均年齡64.3歲300或600?7512PON1Q192R7SAAD2011埃及[18]前瞻性隊列研究PCI術(shù)治療患者,n=45,平均年齡52歲300?756CYP3A5A6986G7SIMON2011法國[19]前瞻性隊列研究急性冠脈綜合征患者,n=2210,平均年齡66歲300?7512PON1Q192R7TRENK2011德國[20]前瞻性隊列研究PCI術(shù)治療患者,n=760,平均年齡66.3歲60012PON1Q192R6DELANEY2012美國[21]回顧性病例對照研究心梗患者,n=693,平均年齡68.4歲300?7524ABCB1C3435TPON1Q192R6PARE2012英國[22]RCT亞組研究急性冠脈綜合征患者,n=2534,平均年齡63.8759.3PON1Q192R7PARE2012英國[22]RCT亞組研究房顫患者,n=562,平均年齡70.8歲7541.6PON1Q192R7PARK2012韓國[23]前瞻性隊列研究PCI術(shù)治療患者,n=1336,平均年齡64歲300或60012PON1Q192R7WU2012中國[24]前瞻性隊列研究急性冠脈綜合征患者,n=447,平均年齡63歲300?756ABCB1C3435T6丁肖梁2012中國[25]回顧性病例對照研究PCI術(shù)治療患者,n=106,平均年齡64.4歲300或600?7512ABCB1C3435TPON1Q192R6孫彬2012中國[26]回顧性隊列研究PCI術(shù)治療患者,n=118,平均年齡58.2歲300?756CYP3A5A6986G5吳鴻誼2012中國[27]前瞻性隊列研究急性冠脈綜合征患者,n=447,平均年齡63歲300?756ABCB1C3435T7PARK2013韓國[3]前瞻性隊列研究PCI術(shù)治療患者,n=1264,平均年齡64歲300或600?75—ABCB1C3435T7TANG2013中國[28]前瞻性隊列研究PCI術(shù)治療患者,n=670,平均年齡58.9歲300?7512ABCB1C3435TPON1Q192R7VERCHUREN2013新西蘭[29]前瞻性隊列研究PCI術(shù)治療患者,n=1327,平均年齡60.8歲600?7512ABCB1C3435TPON1Q192R7VIVIANI2013意大利[4]前瞻性隊列研究PCI術(shù)治療患者,n=1432,平均年齡64.9歲600?7512ABCB1C3435TCYP3A5A6986GPON1Q192R7陳濤2013中國[30]回顧性隊列研究急性冠脈綜合征患者,n=2569,平均年齡58歲300?75—ABCB1C3435TPON1Q192R5周超飛2013中國[31]回顧性隊列研究冠心病并擇期行PCI治療的患者,n=300,平均年齡59.8歲600?7512ABCB1C3435T6MARTINEZ2014西班牙[32]前瞻性隊列研究冠心病患者,n=263,平均年齡59.7歲30012PON1Q192R7ZHANG2014中國[33]前瞻性隊列研究PCI術(shù)治療患者,n=452,平均年齡59歲300?7512ABCB1C3435T6白瑩2014中國[34]前瞻性隊列研究急性冠脈綜合征患者,n=299,平均年齡59.1歲300?751ABCB1C3435TPON1Q192R6陳艷2014中國[35]前瞻性隊列研究PCI術(shù)治療患者,n=115,平均年齡60.6歲300?757PON1Q192R5唐曉芳2014中國[36]前瞻性隊列研究冠心病患者,n=1408,平均年齡58歲300?7512ABCB1C3435TCYP3A5A6986G6王辰2014中國[37]前瞻性隊列研究急性冠脈綜合征患者,n=107,平均年齡63歲300?753ABCB1C3435TPON1Q192R5

PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；RCT：隨機對照試驗；“—”為文獻中無詳細資料。

圖1ABCB1C3435T基因突變與主要不良心血管事件的森林圖

Fig.1ForestplotoftheassociationbetweenABCB1C3435Tmutationandmajoradversecardiovascularevents

圖2CYP3A5A6986G基因突變與主要不良心血管事件的森林圖

Fig.2ForestplotoftheassociationbetweenCYP3A5A6986Gmutationandmajoradversecardiovascularevents

2.4發(fā)表偏倚分析結(jié)果發(fā)表偏倚的漏斗圖顯示存在一定程度的不對稱性，但是Egger’s檢驗提示不存在發(fā)表偏倚(圖4)。

2.5敏感性分析結(jié)果ABCB1C3435T研究的敏感性分析圖表明陳濤[30]的研究相對于其他研究敏感性較大，將其剔除后結(jié)果依然不存在顯著性差異，說明本次分析結(jié)果穩(wěn)定(圖5)。CYP3A5A6986G研究的敏感性分析圖表明SIMON等[6]、VIVIANI等[4]和唐曉芳等[36]的研究敏感性較大，將其依次剔除后結(jié)果依然不存在顯著性差異，說明分析結(jié)果穩(wěn)定(圖6)。PON1Q192R研究的敏感性分析圖表明BOUMAN等[12]和PARE等[22]的研究敏感性較大。將BOUMAN[12]剔除后，差異不存在顯著性意義，說明本次分析結(jié)果缺乏穩(wěn)定性(圖7)。因此，PON1Q192R與氯吡格雷服用者MACE發(fā)生率的關(guān)系還需要更多的研究來驗證。

圖3PON1Q192R基因突變與主要不良心血管事件的森林圖

Fig.3ForestplotoftheassociationbetweenPON1Q192Rmutationandmajoradversecardiovascularevents

圖4各基因多態(tài)性對主要心血管不良事件發(fā)生率影響的漏斗圖Fig.4Funnelplotoftheinfluenceofdifferentgenepolymorphismsontheriskofmajoradversecardiovascularevents

A：ABCB1C3435T組；B：CYP3A5A6986G；C：PON1Q192R。

3　討　　論

本次Meta分析發(fā)現(xiàn)，PON1基因多態(tài)性Q192R可影響氯吡格雷的臨床療效，QR+RR組患者與QQ攜帶者相比，發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險更大。ABCB1C3435T和CYP3A5A6986G多態(tài)性則與氯吡格雷療效無關(guān)。

氯吡格雷是臨床上常用的抗血小板藥物，但是氯吡格雷反應(yīng)存在廣泛的個體差異。目前，有多項研究證實氯吡格雷反應(yīng)差異與CYP2C19多態(tài)性有關(guān)。對此2010年FDA發(fā)布了黑框警告，認為對于CYP2C19慢代謝者應(yīng)當(dāng)調(diào)整氯吡格雷劑量或采用其他藥物治療。但是，CYP2C19基因多態(tài)性只能解釋氯吡格雷反應(yīng)差異的一部分，還應(yīng)考慮其他遺傳因素[38]。2006年TAUBERT等[39]首次描述了ABCB1基因(C3435T)中單核苷酸多態(tài)性對氯吡格雷療效的影響。但之后的研究結(jié)果存在爭議[6-7,9]。PON1可將氯吡格雷代謝為沒有活性的產(chǎn)物。BHATTACHARYYA等[40]認為Q192R突變可引起MACE的增加，但是之后的研究均沒有發(fā)現(xiàn)這一結(jié)果[15,17]。此外，還有許多其他基因多態(tài)性對氯吡格雷療效影響的研究[4,29]。因此，很有必要在這些臨床研究的基礎(chǔ)上對相關(guān)基因多態(tài)性與氯吡格雷療效的關(guān)系做進一步的分析。

圖5ABCB1C3435T對主要心血管不良事件發(fā)生率影響的敏感性分析

Fig.5SensitivityanalysischartoftheassociationbetweenABCB1C3435Tandmajoradversecardiovascularevents

圖6CYP3A5A6986G對主要心血管不良事件發(fā)生率影響的敏感性分析Fig.6SensitivityanalysischartoftheassociationbetweenCYP3A5A6986Gandmajoradversecardiovascularevents

圖7PON1Q192R對主要心血管不良事件發(fā)生率影響的敏感性分析

Fig.7SensitivityanalysischartoftheassociationbetweenPON1Q192Randmajoradversecardiovascularevents

本研究首次針對CYP3A5A6986G多態(tài)性與氯吡格雷療效的聯(lián)系進行了Meta分析，沒有發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性。ABCB1C3435T與氯吡格雷療效的結(jié)果與之前Meta分析[41-43]一致，也沒有發(fā)現(xiàn)它與MACE的發(fā)生有關(guān)，但是本次Meta分析新納入了2012年以后的研究以及中文相關(guān)研究，并且對文獻質(zhì)量進行了評分。PON1Q192R的研究結(jié)果與已發(fā)表的Meta分析[44-45]不同，MACE發(fā)生率在QQ組和QR+RR組之間有顯著性差異，QR或RR基因型患者發(fā)生MACE的風(fēng)險較大，這可能是研究人群的差異導(dǎo)致的。

綜上所述，本研究提示對于接受氯吡格雷治療的冠心病患者而言，PON1Q192R多態(tài)性可預(yù)測主要不良心血管事件的發(fā)生，但這一結(jié)果缺乏穩(wěn)定性，需要更多高質(zhì)量的研究來進一步證實。

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(編輯韓維棟)

EffectofthepolymorphismsofABCB1,CYP3A5andPON1genesontheclinicalefficacyofclopidogrel

LEIXiao-hui1,2,ZHAIYa-jing1,HEHai-rong1,WANGXue-liang3,LüJun1

(1.ClinicalResearchCenter,theFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061; 2.DepartmentofRehabilitation,theSecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710004; 3.SchoolofPublicHealth,Xi’anJiaotongUniversityHealthScienceCenter,Xi’an710061,China)

ObjectiveToinvestigatetherelationshipofthepolymorphismsofABCB1,CYP3A5andPON1withclopidogrelresponseinpatientswithcoronaryheartdisease.MethodsWesearchedthePubMedandCNKIdatabasesforrelatedstudiespublisheduptoMarch6, 2015.Stata12.0softwarewasemployedtoperformtheMeta-analysis.ResultsAtotalof35studiesinvolving32 675patientswereanalyzed.NineteenandeightresearchesreportedthecorrelationofABCB1C3435TandCYP3A5A6986Gwithclopidogrelresponse,respectively,butnocorrelationwasfound(OR=1.099, 95% CI 0.913, 1.323, P=0.319; OR=0.844, 95% CI 0.784, 1.220, P=0.844).NineteenstudiesexaminedPON1polymorphisms,andQ192Rmutationwasfoundtoberelatedtotheriskofmajoradversecardiovascularevents(OR=0.812, 95% CI 0.671, 0.984, P=0.033).However,theresultofsensitivityanalysisshowedlackofrobustness.ConclusionPON1Q192RmutationisariskfactorforMACEinpatientstreatedwithclopidogrel.Futurelarge-scalestudiesthatincludelong-termfollow-upsarestillneeded.

clopidogrel;genepolymorphism;ABCB1;CYP3A5;PON1; Meta-analysis

2015-12-28

2016-03-07

呂軍.E-mail:lujun2006@mail.xjtu.edu.cn

R574.62

A

10.7652/jdyxb201605023

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160805.0957.008.html(2016-08-05)