達(dá)比加群酯預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中的療效和安全性分析

張之栩，陳紅磊，王均志

?

達(dá)比加群酯預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中的療效和安全性分析

張之栩，陳紅磊，王均志

目的探討達(dá)比加群酯預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中的療效和安全性。方法選取我院2015年1-12月收治的心房顫動(dòng)患者200例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組100例。對照組患者采用華法林治療,試驗(yàn)組患者使用達(dá)比加群酯治療。比較分析兩組患者治療后全身性栓塞、卒中、大出血的發(fā)生率。結(jié)果試驗(yàn)組卒中發(fā)生率為7.00%，對照組為16.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.98，P<0.05)；試驗(yàn)組全身性栓塞發(fā)生率為5.00%，對照組為14%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.71，P<0.05)；試驗(yàn)組大出血發(fā)生率為9.00%，對照組為19%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.15，P<0.05)。結(jié)論在預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中的療效和安全性上，達(dá)比加群酯的效果較傳統(tǒng)藥物華法林顯著。

心房顫動(dòng)；達(dá)比加群酯；華法林；卒中

0　引言

心房顫動(dòng)是一種臨床上常見的心律失常，可導(dǎo)致多種不良后果，卒中是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，心房顫動(dòng)患者的卒中發(fā)生率升高，因此，預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中十分重要[1]，而降低心房顫動(dòng)導(dǎo)致患者發(fā)生卒中死亡的關(guān)鍵在于抗凝治療，對于CHADS2評分≥2分的房顫患者，應(yīng)該及時(shí)開展抗凝治療[2]。目前，華法林是國內(nèi)應(yīng)用于房顫患者最常用的抗凝藥物，但因其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和臨床用藥復(fù)雜，如華法林會(huì)在人體內(nèi)與某些食物發(fā)生交叉反應(yīng)，患者服藥期間需要常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測等，嚴(yán)重影響了華法林在臨床上的使用率以及患者的依從性，還可能增加發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]。有研究表明，部分患者服用華法林等維生素K拮抗劑時(shí)，并沒有達(dá)到預(yù)期抗凝療效[4]。一些新型抗凝藥物逐漸獲得了醫(yī)師們的認(rèn)可，包括凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯，直接Ⅹa因子抑制劑利伐沙班、阿派沙班、依度沙班等，但是這些藥物的臨床應(yīng)用時(shí)間短，試驗(yàn)樣本量較小，因此，對其有效性及安全性進(jìn)行分析是很必要的。

1　資料與方法

1.1一般資料病例來源于我院2015年1-12月收治的確診為心房顫動(dòng)的患者200例。所有患者四肢健全，意識(shí)清醒，行動(dòng)、語言溝通能力良好，且臨床資料完整，患者及家屬需簽署知情同意書，同意參加試驗(yàn)。排除存在肝、腎等系統(tǒng)基礎(chǔ)性原發(fā)性疾病、惡性腫瘤或精神失?；颊摺Ｍㄟ^隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組和對照組，隨機(jī)數(shù)字為偶數(shù)者為試驗(yàn)組，奇數(shù)者為對照組，每組100例。

1.2治療方法對照組服用傳統(tǒng)抗凝藥華法林治療，每日10 mg，分2次口服；試驗(yàn)組給予達(dá)比加群酯膠囊治療，每日2次，每次1粒。兩組共進(jìn)行4個(gè)療程的治療，治療期間提倡清淡飲食，減少刺激性食物和其他藥物的攝入，同時(shí)避免病情大幅度波動(dòng)，住院期間使患者盡量保持平和愉悅的情緒。治療過程中停用其他抗凝血類藥物。

1.3觀察指標(biāo)記錄兩組患者卒中、全身性栓塞和大出血發(fā)生情況。其中前兩項(xiàng)指標(biāo)用于療效評價(jià)，后一項(xiàng)指標(biāo)用于安全性評價(jià)。腦卒中常見的臨床診斷癥狀：頭痛頭暈、惡心嘔吐、意識(shí)障礙；突然出現(xiàn)一側(cè)肢體麻木；四肢活動(dòng)受限，突然跌倒；突發(fā)失語或聽力障礙等[5]。并通過頸動(dòng)脈B超檢查和經(jīng)顱多普勒超聲探測輔助診斷。全身性栓塞除了以上輔助檢查之外，還進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)檢測；大出血可以行頭顱CT檢查。此外，對兩組患者進(jìn)行血壓和心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查，INR監(jiān)測華法林使用，記錄治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。臨床計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)、分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　兩組患者一般資料比較

2.2兩組患者療效和安全指標(biāo)比較兩組患者卒中、全身性栓塞和大出血發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　兩組患者卒中、全身性栓塞及大出血發(fā)生率比較(%)

3　討論

卒中是指腦部血管突發(fā)破裂或者由于血管堵塞造成血液循環(huán)障礙而引發(fā)腦組織損傷的一組疾病[6]。缺血性腦卒中則是因?yàn)榫植磕X組織由于缺乏血液供應(yīng)而導(dǎo)致的壞死。臨床上缺血性腦卒中的發(fā)病率高于出血性腦卒中，占腦卒中總病例數(shù)的60%～70%。頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈閉塞和狹窄均可引起缺血性腦卒中，有研究顯示,患者年齡大多在40歲以上，而且男性較女性多，病情嚴(yán)重者甚至可能引起死亡[7]。

本研究采用的口服抗凝新藥為達(dá)比加群酯，是一種小分子的前體藥物，目前臨床上還未顯示有任何藥理學(xué)活性。口服給藥后，能夠被迅速吸收，然后在酯酶的催化作用下在血漿和肝臟水解，轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是血漿中重要的活性成分，同時(shí)也是直接凝血酶抑制劑，具有強(qiáng)效性、競爭性以及可逆性。因?yàn)樵谀壜?lián)反應(yīng)中，纖維蛋白原會(huì)在凝血酶的催化下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，根據(jù)此原理，通過抑制凝血酶可以減少患者發(fā)生血栓的可能[8]。達(dá)比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。達(dá)比加群靜脈給藥和口服給藥后的抗血栓形成療效和抗凝活性已經(jīng)通過大量動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)[8-9]。而作為香豆素類口服抗凝藥之一的華法林，間接產(chǎn)生抗凝作用。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ一般在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成，該過程需要維生素K參與，華法林可以抑制這一過程，從而發(fā)揮抗凝作用。凝血因子含有谷氨酸，肝細(xì)胞線粒體內(nèi)的羧基化酶能將其催化并轉(zhuǎn)變?yōu)棣?羧基谷氨酸，后者與鈣離子結(jié)合后，才能使凝血功能得到發(fā)揮。本藥對已經(jīng)合成的凝血因子沒有直接的抵抗作用，而是抑制羧基化酶，只有當(dāng)這些凝血因子在體內(nèi)相對減少之后，才會(huì)產(chǎn)生抗凝效果。因此，華法林僅在體內(nèi)有效，而且發(fā)揮效應(yīng)的前期相對較長，但是維生素K相關(guān)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在人體內(nèi)恢復(fù)到一定的濃度后，華法林的抗凝作用會(huì)隨之逐漸消失，因此其抗凝藥效的持續(xù)時(shí)間較長。華法林的不良反應(yīng)較大，服用量不科學(xué)容易使患者發(fā)生出血，其中泌尿道和消化道出血率較高[10]，其禁忌證也較多。華法林用藥期間，還需要定時(shí)測定凝血酶原時(shí)間(PT)和凝血酶原活性，前者應(yīng)在25～30 s內(nèi)浮動(dòng)(正常值為12 s)，后者至少要有正常值的25%～40%。當(dāng)凝血酶原時(shí)間超過正常值的2.45倍、患者有出血癥狀或者凝血酶原活性降至正常值的15%以下時(shí)，應(yīng)立即停藥。情況嚴(yán)重時(shí)可以適當(dāng)使用維生素K，6 h后凝血酶原時(shí)間可恢復(fù)至安全水平。

達(dá)比加群血藥濃度-時(shí)間曲線與凝血功能檢查指標(biāo)如活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、PT、凝血酶時(shí)間(TT)等的變化相平行，且TT最為靈敏[11]，PT最差，說明達(dá)比加群是通過直接抑制凝血酶來達(dá)到藥效作用的?？诜o藥后，其達(dá)峰時(shí)間約為1.25～1.5 h，半衰期為7.1～17 h，90%～95%經(jīng)腎臟排泄，5%～10%經(jīng)糞便排泄，提示一次給藥24 h后，仍可達(dá)到治療血藥濃度[12]，重復(fù)給藥2～3 d可達(dá)穩(wěn)態(tài)，并且反復(fù)給藥后沒有累積作用。達(dá)比加群與雷尼替丁、地高辛、阿托伐他汀等藥物之間相互作用很弱甚至沒有影響[13]，但是與胺碘酮、克拉霉素、異搏定等P糖蛋白抑制劑使用時(shí)應(yīng)注意。

本研究表明，與華法林比較，新型口服抗凝血藥達(dá)比加群酯有效降低了房顫患者發(fā)生卒中或全身性栓塞的幾率，這與王茜等[14]的研究一致，還可降低大出血的發(fā)生，這是因?yàn)檫_(dá)比加群的抗凝作用具有穩(wěn)定性、可預(yù)測性、有效性，同時(shí)藥物相互作用發(fā)生的可能性較低，不與患者每天的食物發(fā)生相互作用，也不需要進(jìn)行劑量調(diào)整或常規(guī)的凝血功能監(jiān)測[15]。

綜上所述，達(dá)比加群酯在預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中、全身性栓塞等方面，療效優(yōu)于華法林，盡管新型口服抗凝血藥有優(yōu)于華法林的優(yōu)勢，但這些藥物也存在一定的不足，例如，新型口服抗凝血藥尚缺少解救藥物。目前還沒有發(fā)現(xiàn)對凝血酶抑制劑和Ⅹa抑制劑安全性和療效的進(jìn)一步對比分析的研究，因此，需要更多的臨床試驗(yàn)對新藥進(jìn)行更為深入的研究。

[1]Einstein Investigators,Bauersachs R,Berkowitz SD,et al.Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2010,363(26):2499-2510.

[2]Eriksson BI,Dahl OE,Büller HR,et al.A new oral direct thrombin inhibitor,dabigatran etexilate,compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement:the BISTRO II randomized trial[J].J Thromb Haemost,2005,3(1):103-111.

[3]Giugliano RP,Ruff CT,Braunwald E,et al.Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2013,369(22):2093.

[4]申晨,張振剛.新型抗凝藥預(yù)防非瓣膜性房顫腦卒中作用研究進(jìn)展[J].中國臨床醫(yī)師雜志,2013,8(5):7091-7092.

[5]Corey S,Sonia M,Avi S.Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran,rivaroxaban,apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].Am J Cardiol,2012,110:453-460.

[6]Connolly SJ,Eikelboom J,Joyner C,et al.Apixaban in patients with atrial fibrillation[J].N Eng J Med,2011,364:806-817.

[7]ROCKET AF Study Investigators.Rivaroxaban-once daily,oral,direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation:rationale and design of the rocket af study[J].Am Heart J,2010,159(3):340-347.

[8]Weitz JI,Connolly SJ,Patel I,et al.Randomised,parallel-group,multicentre,multinational phase 2 study comparing edoxaban,an oral factor Xa inhibitor,with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation[J].Thromb Haemost,2010,104:633-641.

[9]魏永燕,湯日波.達(dá)比加群酯在心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融圍術(shù)期應(yīng)用進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(21):3403-3405.

[10]Mega JL.A new era anticoagulation in atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2011,365:1052-1054.

[11]Shah SV,Gage BF.Cost-effectiveness of dabigatran for stroke prophylaxis in atrial fibrillation[J].Circulation,2011,123(22):2562-2570.

[12]Patel MR,Hellkamp AS,Lokhnygina Y,et al.Outcomes of discontinuing rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation:analysis from the ROCKET AF Trial (Rivaroxaban Once-Daily,Oral,Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)[J].J Am Coll Cardiol,2013,61:651-658.

[13]Easton JD,Lopes RD,Bahit MC,et al.Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack:a subgroup analysis of the Aristotle trial[J].Lancet Neurol,2012,11:503-511.

[14]王茜,王利利,劉玉芹,等.新型口服抗凝血藥預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中的療效和安全性的Meta分析[J].中國臨床藥學(xué)雜志,2014,23(4):217-221.

[15]Furie KL,Goldstein LB,Albers GW,et al.Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation:a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2012,43(12):3442-3453.

Analysis of the efficacy and safety of pradaxa in preventing stroke of atrial fibrillation patients

ZHANG Zhi-xu,CHEN Hong-lei,WANG Jun-zhi

(Department of Cardiology,Qingdao Chengyang People′s Hospital,Qingdao 266109,China)

ObjectiveTo study the efficacy and safety of pradaxa in preventing stroke of atrial fibrillation patients.MethodsTotally 200 cases of atrial fibrillation patients in our hospital from January to December 2015 were divided into experimental group and control group according to random number table method,100 cases in each group.Control group was treated with warfarin therapy,and experimental group was treated with pradaxa.The incidence of stroke,systemic embolism and bleeding was compared and analyzed after treatment between the two groups.ResultsThe incidence of stroke was 7.00% in experimental group and 16.00% in control group,there was statistical difference between the two groups (χ2=3.98,P<0.05).The systemic embolism rates were 5.00% and 14% in experimental group and control group,and the difference was statistically significant (χ2=4.71,P<0.05).The incidence of bleeding was 9.00% in experimental group and 19% in control group,and the difference was statistically significant (χ2=4.15,P<0.05).ConclusionThe efficacy and safety of pradaxa in the prevention of stroke in atrial fibrillation patients is superior to that of warfarin.

Atrial fibrillation;Pradaxa;Warfarin;Stroke

2015-10-14

青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，青島 266109

10.14053/j.cnki.ppcr.201609011