阿德福韋酯治療失敗的慢性乙型肝炎兩種挽救治療方案比較

李忠斌，邵　清，夏　晶，李　冰，李　梵，阿爾新，陳松海，王春艷，陳國(guó)鳳

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阿德福韋酯治療失敗的慢性乙型肝炎兩種挽救治療方案比較

李忠斌1，邵清1，夏晶2，李冰1，李梵1，阿爾新2，陳松海1，王春艷1，陳國(guó)鳳1

目的比較替諾福韋酯單藥序貫治療與恩替卡韋單藥序貫治療在挽救阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV)抗病毒治療后應(yīng)答不佳，或發(fā)生病毒學(xué)突破的慢性乙型肝炎患者的臨床療效及安全性。方法將120例對(duì)ADV初治失敗的慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為替諾福韋酯 (tenofovir disoproxil fumarate,TDF) 組和恩替卡韋(entecavir，ETV)組，每組60例。TDF組給予TDF 300 mg/d，序貫治療；ETV組給予ETV 0.5 mg/d治療，所有患者均治療48周。給藥的治療基線、12周、24周和48周分別進(jìn)行病毒學(xué)、生化學(xué)、血清學(xué)檢測(cè)。分析比較兩組患者上述治療時(shí)間點(diǎn)的完全病毒學(xué)應(yīng)答率、ALT復(fù)常率、病毒學(xué)突破率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及觀察腎功能損害情況。結(jié)果TDF組治療48周后完全病毒學(xué)應(yīng)答率為63.3%(38/60)， ETV組為78.3%(47/60)，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TDF組的ALT復(fù)常率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、病毒學(xué)突破率分別為57.8% (26/45)、13.6% (6/44)、0，ETV組分別為60.4%(29/48)、14.9% (7/47)、0，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者對(duì)藥物耐受性均良好，治療過(guò)程中未發(fā)生因血肌酐升高停藥的明顯不良反應(yīng)。結(jié)論對(duì)于ADV治療后療效欠佳或發(fā)生病毒學(xué)突破的慢性乙型肝炎患者，恩替卡韋單藥序貫治療是一種療效理想、安全的挽救治療方案，抗病毒療效優(yōu)于替諾福韋酯單藥序貫治療。

慢性乙型肝炎；阿德福韋酯；恩替卡韋；替諾福韋酯；挽救治療

目前，治療慢性乙型肝炎最有效的手段是抗病毒治療，阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV)因相對(duì)廉價(jià)、耐藥率低，在我國(guó)被廣泛用于治療慢性乙型肝炎患者。但其抗病毒效力較弱，相當(dāng)多患者療效欠佳或出現(xiàn)耐藥[1]，挽救治療也多采用繼續(xù)服用ADV基礎(chǔ)上加用拉米夫定治療。然而，在拉米夫定聯(lián)合ADV進(jìn)行挽救治療的過(guò)程中，筆者發(fā)現(xiàn)仍有相當(dāng)比例的患者出現(xiàn)療效欠佳，甚至是病毒學(xué)突破，發(fā)生耐藥。鑒于上述情況，根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南及共識(shí)，對(duì)于ADV治療失敗的患者，可考慮選擇單藥替諾福韋酯 (tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和恩替卡韋(entecavir，ETV)序貫挽救治療方案[2]。2014年，TDF被中國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎患者抗病毒治療。本研究對(duì)ADV耐藥后是換用TDF還是換用ETV單藥序貫挽救治療的療效及安全性進(jìn)行了對(duì)比，旨在探討TDF在我國(guó)實(shí)際臨床應(yīng)用中對(duì)經(jīng)治患者的療效。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象選擇解放軍302醫(yī)院2013-04至2014-04在門(mén)診建立長(zhǎng)期隨訪檔案的ADV初始治療的慢性乙型肝炎120例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合2010年我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，排除重疊其他肝炎病毒、HIV感染、脂肪肝、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝衰竭、肝癌患者，以及嚴(yán)重心、腦、腎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等；(2)服用ADV1年以上，且治療過(guò)程中出現(xiàn)療效欠佳或者病毒學(xué)突破。

1.2分組隨機(jī)將120例分為T(mén)DF組和ETV組，每組60例，兩組的性別、年齡、HBV DNA載量、HBeAg陽(yáng)性例數(shù)、ALT水平等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。

表1　慢性乙型肝炎兩組患者采用不同單藥序貫治療方案前的基線情況比較　±s )

1.3限定標(biāo)準(zhǔn)ADV治療療效欠佳的定義為：在依從性良好的情況下，ADV治療48周時(shí)， HBVDNA降幅>1 log U/ml，但使用羅氏COBAS法仍可檢測(cè)出，即HBV DNA水平仍>15 U/ml。病毒學(xué)突破：在未更改治療的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其HBVDNA水平較治療中最低點(diǎn)上升1 logU/ml，并在間隔1個(gè)月以上的第2次檢測(cè)證實(shí)。

1.4方法TDF級(jí)予TDF 300 mg/d，序貫挽救治療；ETV組給予ETV 0.5 mg/d，序貫挽救治療。檢測(cè)兩組患者治療基線，記錄12、24、48周時(shí) HBV DNA定量、HBeAg、HBeAb、肝功能、腎功能等，并記錄藥物的不良反應(yīng)，觀察及對(duì)比兩組患者治療48周的療效及安全性。

2　結(jié)　　果

2.1治療結(jié)束后的總體結(jié)果兩組患者再治療至48周時(shí)，完全病毒學(xué)應(yīng)答率、ALT復(fù)常率較治療前均有顯著改善，且隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而增高(表1)。

2.2病毒學(xué)應(yīng)答情況治療12周、24周和48周時(shí)，TDF組完全病毒學(xué)應(yīng)答率分別為20.0%(12/60)、38.3%(23/60)和63.3%(38/60)，ETV組為28.3%(17/60)、50.0%(30/60)和78.3%(47/60)，兩組患者在治療48 周時(shí)完全病毒學(xué)應(yīng)答率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3ALT及血清肌酐水平變化兩組患者在接受挽救治療48周后ALT均有一定程度下降，TDF組基線ALT異常患者，在治療48周時(shí)ALT復(fù)常率為57.8% (26/45)，ETV組的ALT復(fù)常率為60.4%(29/48)。ALT復(fù)常率兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)腎功能變化，血清肌酐水平基本保持穩(wěn)定，未發(fā)生因腎功能原因停藥的事件(表2)。

表2　慢性乙型肝炎兩組挽救方案治療過(guò)程中ALT及血清肌酐水平　

2.4HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、病毒學(xué)突破率比較治療48周時(shí)，TDF組44例HBeAg陽(yáng)性患者中6例(13.6%)發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ETV組47例HBeAg陽(yáng)性患者中7例(14.9%)發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，兩組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在治療過(guò)程中均未發(fā)生病毒學(xué)突破。

3　討　　論

抗病毒治療可以延緩慢性乙型肝炎患者的病情發(fā)展、改善預(yù)后。目前，核苷(酸)類(lèi)似(NAs)物被廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎抗病毒的治療，其中ADV是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷酸類(lèi)似物，對(duì)HBV野生株具有明顯抑制作用，因相對(duì)廉價(jià)，在我國(guó)各類(lèi)醫(yī)院較為常用。但ADV其抗病毒效力較弱、耐藥基因屏障低， 50%的患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)療效欠佳[4]，且在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。國(guó)外研究ADV治療5年，HBeAg陽(yáng)性和陰性慢性乙型肝炎患者的累積耐藥率分別為42.0%和29.1%[5]。我國(guó)ADV治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者5年累積耐藥率為14.6%[6]。因此，療效欠佳及耐藥問(wèn)題在一定程度上影響到了臨床療效。

耐藥的發(fā)生、HBV的持續(xù)復(fù)制是肝硬化、終末期肝病和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。低耐藥屏障抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致大量耐藥的發(fā)生，目前各種指南及專(zhuān)家共識(shí)均認(rèn)為使用強(qiáng)效的、沒(méi)有交叉耐藥的抗病毒藥是耐藥后挽救治療的原則[7]。

ETV是目前耐藥基因屏障最高的藥物之一，ETV初治的耐藥模式為rtL180M+ rtM204V/I +rtI169、rtT184、rtS202或rtM250任意一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)突變；需同時(shí)出現(xiàn)3個(gè)氨基酸位點(diǎn)突變才可導(dǎo)致藥物敏感性下降。ETV不僅耐藥基因屏障高，且抗病毒效力很強(qiáng)，能完全抑制病毒復(fù)制，其選擇壓力較低，因?yàn)闊o(wú)病毒復(fù)制就不會(huì)有基因突變。因具有良好的安全性，并與ADV無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)，對(duì)ADV療效欠佳甚至出現(xiàn)ADV耐藥的患者仍然有效[8]。本研究對(duì)ETV挽救治療ADV初治失敗患者的臨床療效進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，觀察單藥序貫后的病毒學(xué)抑制及生化學(xué)轉(zhuǎn)歸等情況。

TDF是富馬酸替諾福韋二吡呋酯，口服后很快水解為替諾福韋，在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化為具有活性產(chǎn)物替諾福韋二磷酸，與 5′-三磷酸脫氧腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)摻入病毒DNA鏈中，由于其缺乏 3′-OH導(dǎo)致 DNA 鏈延長(zhǎng)受阻而抑制病毒復(fù)制[9]。TDF具有高效性，可使HBeAg陽(yáng)性或陰性的慢性乙型肝炎患者迅速獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答和肝功能復(fù)常，既能從組織學(xué)上 改善肝纖維化，也能使失代償肝硬化的臨床轉(zhuǎn)歸得到好的改善[10，11]。TDF具有高耐藥屏障，長(zhǎng)期治療(5年)的耐藥發(fā)生率非常低，且目前尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)TDF耐藥基因出現(xiàn)[12]。因此，TDF可以作為核苷類(lèi)似物治療失敗后挽救治療的選擇。2014年，我國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)TDF可用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療，本研究意為廣大臨床醫(yī)師對(duì)將來(lái)中國(guó)可能出現(xiàn)的越來(lái)越多使用TDF的患者提供一定的臨床療效證據(jù)及依據(jù)。

由于ADV的抗病毒效力低及低耐藥基因屏障，給予單藥ADV初始治療的患者，可能導(dǎo)致抗病毒過(guò)程中應(yīng)答不佳及耐藥的發(fā)生;所以，基于以上理論及研究，對(duì)于ADV治療失敗的慢性乙型肝炎患者，本研究選擇強(qiáng)效的、與ADV沒(méi)有交叉耐藥的ETV，以及強(qiáng)效且超低耐藥的TDF進(jìn)行挽救治療的療效對(duì)比。經(jīng)過(guò)48周不同階段的觀察，兩種治療方案均安全有效，治療后患者轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、完全病毒學(xué)應(yīng)答率均有所增高，且均未出現(xiàn)病毒學(xué)突破，但ETV組較TDF組具有更高的完全病毒學(xué)應(yīng)答率，抗病毒效力差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也是本研究所觀察的主要療效治療，可以看出在病毒學(xué)應(yīng)答方面ETV挽救治療方案由于TDF挽救治療方案。

本研究結(jié)果顯示,與慢性乙型肝炎抗病毒的理論基礎(chǔ)及既往研究相吻合。TDF與ADV的分子結(jié)構(gòu)十分相似，只在無(wú)環(huán)的連接區(qū)域增加了一個(gè)亞基，很可能以相似機(jī)制作用于LAM耐藥的HBV株變異的多聚酶位點(diǎn)，rtA181V、rtN236T是最常見(jiàn)的ADV相關(guān)的HBV耐藥突變，研究顯示，rtA181T/rtN236T位點(diǎn)突變，可導(dǎo)致可顯著降低TFD的抗病毒活性，導(dǎo)致持續(xù)的病毒血癥[13，14]。Keskin等[15]報(bào)道 ADV 耐藥(30 例)與應(yīng)答不佳患者(24 例)換用TDF的治療情況，治療至 12 個(gè)月， ADV 耐藥組與 ADV應(yīng)答不佳組患者病毒學(xué)應(yīng)答率分別為60% 和75%。且統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，ADV治療失敗患者(包括耐藥與應(yīng)答不佳患者)HBV DNA下降速度顯著低于初治患者[16]。因此，ADV治療失敗患者換用TDF治療需慎重。

綜上所述，對(duì)于ADV初治失敗后的慢性乙型肝炎患者，直接替換ETV單藥序貫是一種安全有效的補(bǔ)救治療方案，主要療效指標(biāo)病毒學(xué)應(yīng)答良好，且藥物安全，耐受性好。而ADV治療失敗(包括耐藥與應(yīng)答不佳)患者換用TDF治療需謹(jǐn)慎。由于使用NAs抗病毒治療失敗后的挽救治療方案較為多樣，而且長(zhǎng)期治療后涉及的持續(xù)療效、藥物安全性及可能產(chǎn)生的復(fù)雜、多藥耐藥的情況等還需要更長(zhǎng)時(shí)間以及多個(gè)中心的臨床研究。

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(2015-08-11收稿2015-12-20修回)

(責(zé)任編輯郭青)

Comparison of efficacy of two kinds of rescuing treatments in chronic hepatitis B patients with treatment failing to adefovir dipivoxil therapy

LI Zhongbin1，SHAO Qing1，XIA Jing2，LI Bing1，LI Fan1，A Erxin2，CHEN Songhai1，WANG Chunyan1，and CHEN Guofeng1.

1. 2nd Center of Liver Cirrhosis Diagnosis and Treatment, 302 Hospital of PLA, Beijing 100039, China, 2. Department of Infectious Diseases, Specialized Hospital of Xinjiang Military Region, Urumqi 830000, China

ObjectiveTo compare the clinical efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate(TDF) monotherapy and entecavir(ETV) monotherapy in chronic hepatitis B patients with treatment failing to adefovir dipivoxil(ADV)therapy.MethodsA total of 120 chronic hepatitis B patients with of ADV failure were investigated, and randomly divided into equally two groups. Sixty patients with chronic hepatitis B on rescue treatment with TDF(300 mg/d) monotherapy for 48 weeks served as group A were analyzed retrospectively.The serum HBV DNA levels，HBeAg，ALT and serum creatinine(Cr) were evaluated at weeks 0，12，24，48. In addition,data of 60 patients treated with ETV(0.5 mg/d) monotherapy for 48 weeks serving as group B were also collected.ResultsAfter 48 weeks follow-up，the virological response(VR) rate were 63.3%(38/60) in group A and 78.3%(47/60) in group B，respectively，andPvalue less than 0.05 when the two groups were compared. But the ALT normalization rate，seroeonversion rate (from HBeAg to HBeAb)，the virologic breakthrough(VB) rate were 57.8% (26/45)，13.6% (6/44)，0 in group A，respectively.Meanwhile，in group B，they were 60.4%(29/48)，14.9% (7/47)，0，respectively withPvalue not showing significant difference between the two groups. Both groups showed comparable tolerance and not found elevated Cr at the end of treatment.ConclusionsThe therapy of ETV monotherapy is an effective and safe therapeutic strategy for chronic hepatitis B patients with a treatment failing to ADV therapy，and is superior to TDF monotherapy rescue strategy.

chronic hepatitis B；adefovir dipivoxil； entecavir； tenofovir disoproxil fumarate；rescue treatment

李忠斌，碩士，主治醫(yī)師。

1.100039北京，解放軍第302醫(yī)院肝硬化診療二中心;2.830000烏魯木齊, 新疆軍區(qū)專(zhuān)病醫(yī)院傳染科

陳國(guó)鳳，E-mail: guofengchen302@163.com

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