瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣硬化細(xì)胞炎性因子的調(diào)節(jié)作用

王　慧， 王　博， 郭　瑄

(西安市第一醫(yī)院， 西安　710002)

?

瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣硬化細(xì)胞炎性因子的調(diào)節(jié)作用

王慧， 王博， 郭瑄

(西安市第一醫(yī)院， 西安710002)

目的探討瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣硬化血脂調(diào)節(jié)作用、細(xì)胞炎性因子及粥樣斑塊的影響。方法選擇西安市第一醫(yī)院2015年1-12月住院的冠心病、心絞痛患者60例，將患者隨機(jī)分為對照組和治療組，其中觀察組排除1例未完成全程治療的患者，對照組和治療組最終納入30例、29例。對照組根據(jù)病情給予溶栓、阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集及硝酸酯類、β受體阻斷劑藥物常規(guī)治療。治療組除給予上述常規(guī)治療外，口服瑞舒伐他汀鈣片。采用超聲觀察頸動脈斑塊性質(zhì)的變化。測量頸總動脈中層內(nèi)膜厚度(IMT)，兩組患者于治療前及治療6個月后分別測定血脂水平，包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)和白細(xì)胞介素(IL-6)水平。結(jié)果兩組治療前頸總動脈斑塊硬斑、軟斑、混合斑所占比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療6個月后，硬斑所占比例均有所增加，軟斑所占比例減少，IMT厚度減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組硬斑比例高于對照組，IMT低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療6個月后，兩組TC、TG和LDL-C水平較治療前有所下降，而HDL-C較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組TC、TG和LDH-C水平較對照組低，HDL-C水平較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組血漿TNF-α、MMP-9和IL-6水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療組下降更為明顯(P<0.05)。結(jié)論瑞舒伐他汀能夠顯著降低TNF-α、MMP-9和IL-6水平，調(diào)節(jié)血脂水平，可能是其抗動脈粥樣硬化及改善心血管疾病預(yù)后的重要機(jī)制之一。

瑞舒伐他?。活i動脈粥樣硬化；細(xì)胞炎性因子；腫瘤壞死因子(TNF-α)；基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)；白細(xì)胞介素(IL-6)

心腦血管疾病的危險誘因是動脈粥樣硬化，后者又是缺血性心腦血管疾病的主要病理生理基礎(chǔ)。目前研究認(rèn)為動脈粥樣硬化與多種因素有關(guān)，其中包括血脂代謝異常、免疫炎性損傷及血管內(nèi)皮功能紊亂等[1-2]。不良心血管事件的發(fā)生與動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定及破裂有直接關(guān)系，更好地預(yù)防心腦血管疾病發(fā)生的首要措施是積極防治動脈粥樣硬化的發(fā)生。研究證實(shí)，他汀類藥物在治療心血管疾病方面具有顯著療效；近年來研究還發(fā)現(xiàn)，這類藥物除具有調(diào)脂作用而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的功效外，還具有抗炎作用[3-5]。本研究旨在研究和分析瑞舒伐他汀對血脂的調(diào)節(jié)作用，以及對頸動脈粥樣斑塊、細(xì)胞炎性因子的影響，探討其抗動脈粥樣硬化的作用機(jī)制,現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇西安市第一醫(yī)院2015年1-12月期間住院的冠心病、心絞痛患者60例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：頸動脈超聲檢查確診為頸動脈粥樣硬化，頸總動脈中層內(nèi)膜厚度(IMT)≥0.8cm；年齡<75歲；臨床癥狀：心電圖及冠脈造影明確診斷為冠心病。排除標(biāo)準(zhǔn)：2個月內(nèi)服用他汀類藥物；合并感染、腫瘤或免疫系統(tǒng)疾??；對瑞舒伐他汀過敏；有腦梗塞、心肌梗塞病史。全部患者均簽署知情同意書。將患者隨機(jī)分為對照組和治療組，治療組排除1例未完成全程治療的患者。對照組30例，男性19例，女性11例，年齡61～72歲，平均(65.8±7.2)歲，頸動脈超聲檢查顯示硬斑9例，軟斑15例，混合斑6例。治療組29例，男性20例，女性9例，年齡62～75歲，平均(66.2±9.8)歲，頸動脈超聲示硬斑11例，軟斑13例，混合斑5例。兩組患者性別、年齡、血脂水平及頸動脈斑塊性質(zhì)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組根據(jù)病情給予溶栓、阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集及硝酸酯類、β受體阻斷劑藥物常規(guī)治療。治療組除給予上述常規(guī)治療外，口服瑞舒伐他汀鈣片(商品名：可定，英國阿斯利康制藥公司)10 mg，每晚1次。

1.3頸動脈超聲的檢測采用美國HP-5500型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率6～12 MHz，檢查雙側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈、頸外動脈及分叉部，觀察斑塊表面的形狀及回聲，判斷斑塊性質(zhì)。硬斑：回聲增強(qiáng)伴聲影；軟斑：斑塊回聲為等回聲或弱回聲，不伴聲影；混合型：斑塊回聲強(qiáng)弱不等，可伴部分回聲，表面粗糙、形態(tài)不規(guī)則。在右側(cè)頸動脈分叉近端下方1 cm處，于心跳舒張期測量血管長軸切面最厚處IMT。每次測量3個心動周期，兩組于治療前及治療6個月后，采用超聲觀察頸動脈斑塊性質(zhì)的變化。

1.4細(xì)胞因子及血脂檢測兩組患者于治療前及治療6個月后分別采取清晨空腹肘靜脈血5～10 mL，測定血脂水平，包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)和白細(xì)胞介素(IL-6)水平，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分不足間比較采用Mann-Whitney μ檢驗(yàn)，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前、后頸動脈斑塊的變化兩組治療前頸總動脈斑塊硬斑、軟斑、混合斑所占比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療6個月后，硬斑所占比例均有所增加，軟斑所占比例減少，IMT厚度減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組硬斑比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示硬斑改善較為明顯，IMT低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者治療前、后血脂變化比較治療前兩組TG、TC、HDL-C和LDL-C的水平經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療6個月后，兩組TC、TG和LDL-C水平較治療前有所下降，而HDL-C較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，治療組TC、TG和LDH-C水平較對照組低，HDL-C水平較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者治療前、后各細(xì)胞因子的變化治療6個月后，兩組血漿TNF-α、MMP-9和IL-6水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3、圖1～3。

表1　兩組治療后斑塊性質(zhì)及IMT的改變

注：與治療前比較，*P<0.05； 與對照組比較，ΔP<0.05。

表2　兩組患者治療前、后血脂比較(±s, mmol/L)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，ΔP<0.05。

表3　兩組患者治療前、后各細(xì)胞因子的變化比較((±s)

注：與治療前比較，*P<0.05； 與對照組比較，ΔP<0.05。

與治療前比較， *P<0.05； 與對照組比較， ΔP<0.05

3　討論

他汀類藥物問世于上個世紀(jì)80年代末，其作用不僅能降低LDL-C，同時還有顯著的抗動脈粥樣硬化作用，因此目前其為治療動脈粥樣硬化的有效藥物。瑞舒伐他汀是目前上市的安全、有效、降脂全面的新型他汀類藥物。本研究結(jié)果顯示，使用瑞舒伐他汀治療后，能有效降低患者血脂水平，具有良好的調(diào)脂作用，進(jìn)一步說明此藥物對高脂血癥患者具有明顯治療作用。

與治療前比較， *P<0.05； 與對照組比較， ΔP<0.05

與治療前比較， *P<0.05； 與對照組比較， ΔP<0.05

相關(guān)研究報道，動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生、發(fā)展是各種炎性細(xì)胞在細(xì)胞因子、黏附分子等炎癥介質(zhì)的相互作用的結(jié)果。IL-6是一種多種細(xì)胞在各種刺激下產(chǎn)生的多功效細(xì)胞因子，主要通過細(xì)胞的增殖影響淋巴細(xì)胞的分化，從而調(diào)節(jié)炎癥的發(fā)生。IL-6可直接參與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，其可激活巨噬細(xì)胞，刺激巨噬細(xì)胞低密度脂蛋白受體表達(dá)[6]。TNF-α由激活的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可參與黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)炎性細(xì)胞的激活和募集。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α水平越高，動脈粥樣硬化越嚴(yán)重。劉時武等[7]研究顯示，瑞舒伐他汀能夠顯著升高高膽固醇血癥患者血清IL-10水平，而顯著降低血清IL-6和TNF-а水平，可能是其抗動脈粥樣硬化及改善心血管疾病預(yù)后的重要機(jī)制之一。馮建平等[8]報道，瑞舒伐他汀能使急性冠脈綜合征患者血清IL-6水平下降，減輕炎癥反應(yīng)程度。盛益等[9]采用瑞舒伐他汀治療急性冠脈綜合征患者，發(fā)現(xiàn)患者TNF-α水平較治療前明顯下降，提示瑞舒伐他汀對AS患者具有抗炎作用。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用瑞舒伐他汀治療可降低冠狀動脈粥樣硬化患者IL-6和TNF-α水平，與相關(guān)文獻(xiàn)報道一致[10-11]。提示瑞舒伐他汀可通過降低血清IL-6和TNF-α水平而起到抑制炎癥反應(yīng)的作用，從而阻止或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

另外，巨噬細(xì)胞也可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，其中最主要的是基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)在斑塊破裂過程中起著重要作用，能夠特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)，削弱纖維帽結(jié)構(gòu)，從而加快不穩(wěn)定斑塊的形成，容易使斑塊破裂[12]。本研究顯示，經(jīng)瑞舒伐他汀治療后，患者M(jìn)MP-9濃度明顯降低，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步說明瑞舒伐他汀藥物能顯著降低患者血清MMP-9濃度，顯著降低循環(huán)標(biāo)志物的濃度，穩(wěn)定斑塊。

頸動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化有共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，其變化情況可間接反映冠狀動脈硬化的程度，通過頸動脈超聲檢查可觀察其斑塊的形態(tài)、大小和厚度等，間接反映冠狀動脈情況。相關(guān)研究報道，IMT每增加0.1 mm，心肌梗死危險增加11%～16%，卒中危險增加12%～17%[13]。華先平等[14]研究表明，頸動脈粥樣硬化患者使用瑞舒伐他汀治療6個月后，頸動脈IMT明顯降低24.8%。Nissen等[15]采用瑞舒伐他汀治療507例冠心病患者，在治療2年后309例患者接受血管內(nèi)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)64%的患者粥樣斑塊體積減少或消失。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀治療6個月后，斑塊軟斑、混合斑及IMT較治療前明顯減少，可見其不僅能夠降脂調(diào)脂，還能使IMT變薄穩(wěn)定或減少斑塊面積。在穩(wěn)定動脈粥樣硬化上發(fā)揮作用，今后應(yīng)觀察更長時間和增加樣本量，以進(jìn)一步評估頸動脈IMT的影響。

綜上所述，AS患者存在高水平的IL-6、TNF-α及MMPs，在經(jīng)過瑞舒伐他汀治療后以上指標(biāo)血清水平顯著降低。提示瑞舒伐他汀對冠心病患者具有抗炎作用，通過抑制炎癥反應(yīng)穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊，改變頸動脈粥樣板塊的性質(zhì),對預(yù)防心血管事件的發(fā)生有重要意義。

[1]李霞, 龍一鳴, 吳丹霞, 等. 通心絡(luò)聯(lián)合瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣斑塊及細(xì)胞炎性因子的影響[J]. 疑難病雜志, 2012,11(8):581-583.

[2]陳海, 袁莉, 方玲, 等. 阿托伐他汀與銀杏葉制劑聯(lián)合應(yīng)用對頸動脈粥樣硬化斑塊與血脂的影響[J]. 中國醫(yī)藥, 2010,5(3):220-222.

[3]李平, 甘劍挺. 瑞舒伐他汀在動脈粥樣硬化中抗炎機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥指南, 2013, 11:43-45.

[4]Michos ED, Blumenthal RS. Prevalence of low low-density lipoprotein cholesterol with elevated high sensitivity C-reactive protein in the U.S.: implications of the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) study[J]. J Am Coll Cardiol, 2009,53(11):931-935.

[5]Carter NJ. Rosuvastatin: a review of its use in the prevention of cardiovascular disease in apparently healthy women or men with normal LDL-C levels and elevated hsCRP levels[J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2010,10(6):383-400.

[6]Fisman EZ, Benderly M, Esper RJ, et al. Interleukin-6 and the risk of future cardiovascular events in patients with angina pectoris and/or healed myocardial infarction[J]. Am J Cardiol, 2006,98(1):14-18.

[7]劉時武, 王喜玉, 馬建林, 等. 瑞舒伐他汀對高膽固醇血癥患者炎癥細(xì)胞因子的影響[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2010,26(13):2419-2421.

[8]馮惠平, 馮惠清, 王占啟, 等. 瑞舒伐他汀對急性心肌梗死患者血清IL-6、GMP-140、BNP水平及心功能的影響[J]. 山東醫(yī)藥, 2014,54(11):38-39.

[9]盛益, 岑鎮(zhèn)波, 張建盛, 等. 瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者血漿炎癥細(xì)胞因子和頸動脈斑塊的影響[J]. 心腦血管病防治, 2011,11(2):129-132.

[10]Li JJ, Yang P, Liu J, et al. Impact of 10 mg rosuvastatin daily or alternate-day on lipid profile and inflammatory markers[J]. Clin Chim Acta, 2012,413(1-2):139-142.

[11]Semenova AE, Sergienko IV, Masenko VP, et al. The influence of rosuvastatin therapy and percutaneous coronary intervention on angiogenic growth factors in coronary artery disease patients[J]. Acta Cardiol, 2009,64(3):405-409.

[12]何茂蓮. 氟伐他汀對急性冠脈綜合征血清高敏C-反應(yīng)蛋白及MMP-9的影響[J]. 西南軍醫(yī), 2010,12(1):22-24.

[13]賀文婷, 歐妍, 拓紅梅. 瑞舒伐他汀和纈沙坦對高血壓患者頸動脈內(nèi)膜厚度及血清炎癥因子的影響[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2014,(11):1531-1532.

[14]華先平, 楊勇, 婁國平, 等. 瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣硬化患者頸動脈內(nèi)中膜厚度及血清炎癥因子的影響[J]. 中國循環(huán)雜志, 2011,(3):198-201.

[15]Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial[J]. JAMA, 2006,295(13):1556-1565.

(本文編輯楊晨晨)

The influence of rosuvastatin on regulation of cell inflammatory factors

WANG Hui, WANG Bo， GUO Xuan

(XianNO1Hospital，Xian710002,China)

ObjectiveTo investigate the influence of rosuvastatin on regulation of lipid, cell inflammatory factors and atherosclerotic plaque. MethodsSixty cases of thepatients with coronary heart disease in our hospital from Jan. to Dec. 2015 were randomly divided into control and treatment groups. One case in the treatment group was excluded because not completing the full course of treatment. The control group were taken conventional treatment such as thrombolysis, aspirin, clopidogrel on platelet aggregation and nitrates, β-blocker medication conventional treatment. In addition to the conventional treatment group, the treatment group was given rosuvastatin calcium. ResultsBefore treatment, the proportion of hard spots, soft spots and mixing spots was not statistically significant (P>0.05). After 6 months of treatment, the proportion of hard spots had increased, and the proportion of soft spots reduced, and IMT thickness in treatment group was lower than that in the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). After 6 months of treatment, TC, TG, LDL-C levels in both groups decreased, while the level of HDL-C increased, and the difference were statistically significant (P<0.05). In treatment group, the level of TC, TG, LDH-C levels were lower than those in the control group, while HDL-C levels were higher than the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). After 6 months of treatment, the plasma TNF-α, MMP-9 and IL-6 levels significantly decreased, and the difference was statistically significant (P<0.05), and the treatment group decreased more significantly (P<0.05). ConclusionRosuvastatin significantly decrease TNF-α, MMP-9 and IL-6, which may be an important mechanism of its anti-atherosclerotic cardiovascular disease and prognosis improvement.

rosuvastatin； atherosclerotic plaque； cell inflammatory factors； TNF-α； MMP-9； IL-6

陜西省社會發(fā)展科技攻關(guān)項(xiàng)目(2016SF339)

王慧(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：心血管疾病的診治。

郭瑄,女，在職博士，主任醫(yī)師，研究方向：心血管臨床，E-mail: guoxuan215@163.com。

R543.4

A

1009-5551(2016)10-1243-04

10.3969/j.issn.1009-5551.2016.10.008

2016-05-24]