重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)展

宋金輝 張如富

[摘要] 阿爾茨海默病型癡呆是最常見的癡呆類型，它導(dǎo)致患者認(rèn)知功能逐漸喪失，嚴(yán)重的影響人們的日常生活。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種新的神經(jīng)電生理技術(shù)，目前已廣泛應(yīng)用于治療各種神經(jīng)和精神疾病。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的機(jī)制及其治療作用是目前研究的熱點(diǎn)。本文將對幾年的研究做一綜述。

[關(guān)鍵詞] 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；阿爾茨海默??；認(rèn)知功能；研究進(jìn)展

[中圖分類號] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）05-0158-04

癡呆是當(dāng)今威脅老年人健康的重大疾病之一，其中阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）型癡呆是最常見的，約占全世界所有癡呆的80%[1]。AD導(dǎo)致患者記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能逐漸喪失，嚴(yán)重的影響了人們的日常生活[2]。AD是65～85歲老年人死亡的第五大原因[3]。預(yù)計(jì)到2050年，每33秒就有一個(gè)新的AD患者產(chǎn)生，AD患病人數(shù)約1100～1600萬[4]。藥物和認(rèn)知訓(xùn)練一直作為治療AD的常用手段，但其有效性和安全性均不十分理想[5-6]。1985年Barker等首次提出經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS），經(jīng)過幾年的發(fā)展，在TMS基礎(chǔ)上重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）產(chǎn)生，現(xiàn)在rTMS已廣泛應(yīng)用于治療各種神經(jīng)和精神疾病，包括中風(fēng)、腦癱、耳鳴、抑郁、精神躁狂癥等[7-10]。rTMS對AD患者認(rèn)知功能作用的原理機(jī)制及療效是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。本文將對近幾年的研究做一綜述。

1 rTMS對AD患者認(rèn)知功能的作用機(jī)制

rTMS的原理是利用頭部上方的線圈在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流，以刺激相應(yīng)的腦神經(jīng)元，有研究表明，rTMS可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，這取決于刺激參數(shù)：低頻刺激（≤1 Hz）能降低大腦皮質(zhì)的興奮性，高頻率刺激（> 1 Hz）能提高大腦皮質(zhì)的興奮性[11]。Elissa 等[12]將40例年齡55～80歲之間穩(wěn)定劑量藥物治療的輕度至中度AD患者隨機(jī)分為3組，分別接受rTMS高頻（10 Hz）、rTMS低頻（1 Hz）、假rTMS刺激治療，經(jīng)過2個(gè)月治療后，高頻rTMS治療組認(rèn)知和臨床指標(biāo)有改善的趨勢，而低頻治療組則不明顯。rTMS刺激治療也與特定區(qū)域有關(guān)：rTMS刺激初級運(yùn)動區(qū)可以提高運(yùn)動功能，rTMS刺激前額區(qū)可以改善情緒、抑郁和認(rèn)知功能[13-15]。Liao等[16]最新一項(xiàng)Meta分析共納入94例輕度至中度AD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高頻刺激（>1 Hz）比低頻刺激（≤1 Hz）改善AD患者的認(rèn)知功能的效果明顯，rTMS刺激右背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）和雙側(cè)DLPFC比左側(cè)DLPFC改善AD患者認(rèn)知功能的效果明顯，rTMS組比刺激+藥物組效果明顯。另外，rTMS也可對腦代謝產(chǎn)生影響。Gusb B等[17]研究發(fā)現(xiàn)rTMS可增加刺激區(qū)域的腦血流量，促進(jìn)葡萄糖代謝和提高神經(jīng)元興奮性。Devanand等[18]研究也發(fā)現(xiàn)rTMS可以增加腦血流量及腦皮質(zhì)代謝水平，促進(jìn)腦功能恢復(fù)，顯著地改善認(rèn)知功能。

2 rTMS在AD患者認(rèn)知功能障礙方面的應(yīng)用

AD患者典型的臨床癥狀是認(rèn)知功能障礙，它可影響患者的記憶、注意、思維、推理、智力等，主要表現(xiàn)為：認(rèn)知速度的減慢、反應(yīng)時(shí)間的延長、短時(shí)記憶容量的減少。rTMS作為一種無創(chuàng)性的神經(jīng)電生理技術(shù)， 對AD患者認(rèn)知功能各方面均有改善作用。

2.1 rTMS對AD患者記憶功能的改善

記憶是指信息在腦內(nèi)儲存和提取再現(xiàn)的過程，包括識記、保持、再生和再認(rèn)四個(gè)基本環(huán)節(jié)。Bentwich等[19]研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS刺激DLPFC聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練治療AD患者記憶及認(rèn)知相關(guān)癥狀的效果顯著，這可能與增加大腦皮質(zhì)的興奮性、修補(bǔ)網(wǎng)狀系統(tǒng)有關(guān)。Cotelli 等[20]研究近期遺忘的輕度AD患者，通過高頻刺激左頂葉皮質(zhì)進(jìn)行治療2周后，發(fā)現(xiàn)患者的聯(lián)想記憶能力明顯改善，并且這種改善作用能持續(xù)大約24周。Turriziani等[21]通過低頻rTMS（1 Hz）刺激左、右側(cè)DLPFC研究非言語識別記憶，發(fā)現(xiàn)刺激右側(cè)DLPFC對健康受試者和輕度AD患者記憶反應(yīng)速度速度沒有顯著影響。章禮勇等[22]將50例輕度AD患者隨機(jī)分為rTMS治療組和吡啦西坦治療組，每組25例，治療16周后rTMS治療組MoCA 量表總分和延遲記憶得分明顯增高（P<0.05或P<0.01）。尹剛等[23]將60例AD患者隨機(jī)分為rTMS組和對照組各30例， 對照組患者予口服奧拉西坦藥物治療，rTMS組加用20 Hz rTMS治療，治療16周后，采用簡易智力狀況評分（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評分（MoCA）、阿爾茨海默病評定量表認(rèn)知部分（ADAS-Cog）進(jìn)行療效評估，AD患者情景記憶和單詞回憶能力增強(qiáng)（P<0.05），對照組各項(xiàng)評分治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，作者認(rèn)為此項(xiàng)研究有效性的機(jī)制可能是磁刺激雙側(cè)前額記憶區(qū)，以降低記憶神經(jīng)元突觸的傳導(dǎo)閾值，增加突觸聯(lián)系及可塑性，進(jìn)而提高神經(jīng)系統(tǒng)功能、改善記憶。綜上，高頻rTMS模式刺激大腦記憶區(qū)對AD患者記憶改善有較好作用，而對重度AD患者記憶療效仍缺乏進(jìn)一步研究。

2.2 rTMS對AD患者語言功能的改善

語言是一種交流方式，與人的邏輯思維有關(guān)，除口語外，還包括書面、手勢和表情等形式。言語障礙，是指通過口語或書面語言或手勢語進(jìn)行交流出現(xiàn)的缺陷，主要包括聽、說、讀、寫等。Nico Sollmann等[24]運(yùn)用不同強(qiáng)度的rTMS刺激健康受試者的Broca和 Wernicke語言區(qū)，發(fā)現(xiàn)一定程度的刺激能引起語言障礙。Cotelli等[25]將24例命名和找詞困難的AD患者分為高頻rTMS刺激左、右側(cè)DLPFC組和假刺激對照組，除了重度AD組療效不明顯外，輕度AD治療組命名與找詞準(zhǔn)確性增加。此團(tuán)隊(duì)的另外一項(xiàng)研究顯示高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC可顯著提高AD患者對聽到句子的理解能力，對其他認(rèn)知功能沒有影響，作者認(rèn)為rTMS能有效作用于AD患者左側(cè)DLPFC 特定的語言區(qū)[26]。韓克艷等[27]將40例AD前期老年患者隨機(jī)分為rTMS組22例和偽刺激組18例，分別給予rTMS 和偽刺激治療共8周40次，治療8周后rTMS組語言流暢性測驗(yàn)得分均高于偽刺激組（F=7.891，P<0.001）。吳越等[28]將82例輕中度AD患者隨機(jī)分為高頻組、低頻組和對照組，三組患者分別給予20、1 Hz和偽刺激，療程為4周，與治療前比較，治療4周末高頻組和低頻組ADAS-Cog總分、語言因子分、記憶因子分減低、事件相關(guān)電位及腦電圖指標(biāo)明顯改善，對照組各評估指標(biāo)較治療前差異無顯著性，組間比較，高頻組療效優(yōu)于低頻組，其中語言因子分顯著減低（F=12.277，P<0.001）。目前盡管顯示高頻rTMS刺激大腦皮質(zhì)語言功能區(qū)可顯著提高AD患者聽說讀寫能力，但相關(guān)研究樣本量不足，對語言各個(gè)功能的評價(jià)方法也存在顯著差異，刺激大腦皮質(zhì)各語言功能區(qū)的真實(shí)療效也有待驗(yàn)證，這些問題亟需解決。

2.3 rTMS對AD患者注意力的改善

注意力使人們避開不相關(guān)的事物，提高工作效率，而AD患者注意力顯著下降。李斌彬等[29]研究健康受試者的注意定向力，發(fā)現(xiàn)20 Hz的磁刺激仍有提高作用。Eliasova等[30]研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS（10 Hz）刺激AD患者右側(cè)額下回（the right inferior frontal gyrus，IFG）可顯著改善注意力和反應(yīng)速度。李立群等[31]對照研究顯示20 Hz的rTMS刺激左、右DLPFC，AD患者數(shù)字符號測驗(yàn)和連線測驗(yàn)A時(shí)間均顯著降低。Anderkova等[32]通過10 Hz rTMS刺激AD患者IFG 和右顳上回（the right superior temporal gyrus，STG），AD患者數(shù)字符號測驗(yàn)與連線測驗(yàn)A和B均得到改善。上述研究表明rTMS對于AD患者注意力有較好的治療作用，但是rTMS治療AD患者注意力的最佳刺激選擇及刺激模式仍需進(jìn)一步研究。

2.4 rTMS對AD患者定向力的改善

定向力是人對時(shí)間、空間及自身狀態(tài)的認(rèn)識能力。徐光青等[33]將60例健康受試者隨機(jī)分為頂葉組和額葉組，采用持續(xù)短陣快速脈沖rTMS刺激右側(cè)DLPFC和右側(cè)后頂葉皮質(zhì)（PPC）后觀察發(fā)現(xiàn)PPC抑制、警覺和定向功能受損（P<0.05）；DLPFC抑制、執(zhí)行功能受損（P<0.05），而定向功能增強(qiáng)（P<0.05）。Grant等[34]一個(gè)小型的試點(diǎn)研究rTMS刺激10例AD患者雙側(cè)DLPFC，3個(gè)月后AD患者定向力改善。Hsu等[35]薈萃了14篇文章共331名健康人與AD患者參與的rTMS對認(rèn)知功能的影響，綜合評估后AD患者視空間及定向功能均有改善。以上研究均證實(shí)rTMS對健康人及AD患者定向功能均有較好的效果，且無副作用，但是缺乏有效對照組，沒有考慮到服用藥物等問題，因此實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究方案仍需改進(jìn)。

rTMS作為一種有效的手段，除了上述認(rèn)知作用外，還可以改善AD患者的精神癥狀、執(zhí)行能力等[23，36]。

3 結(jié)語與展望

rTMS高頻作用于大腦相對認(rèn)知功能區(qū)，可顯著提高認(rèn)知功能，改善AD患者的癥狀，減輕家庭及醫(yī)療負(fù)擔(dān)，并且在臨床其他方面的應(yīng)用也有重要的價(jià)值[37]。但是在臨床研究和運(yùn)用中還存在很多問題，主要包括以下幾個(gè)方面：①rTMS可以導(dǎo)致頭痛、聽力下降、癲癇等中樞或者外周神經(jīng)損害的副作用，但目前仍沒有 rTMS對AD治療安全范圍的建議[38]。②rTMS的治療效果取決于刺激參數(shù)、刺激部位以及線圈類型等各種因素及它的治療時(shí)間以及療效持續(xù)時(shí)間及是否需要進(jìn)行長期重復(fù)治療。AD患者一般需終身服藥，rTMS對AD患者使用的藥物種類和劑量的影響國際上至今仍沒有一個(gè)治療的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[39]。③大多國內(nèi)外的相關(guān)研究樣本量較小，患者個(gè)體差異大，治療周期及評價(jià)方法不一致，有待整合及規(guī)范。相信在不久的將來，隨著rTMS研究的進(jìn)一步深入，rTMS技術(shù)將越來越廣泛和有效的運(yùn)用臨床，給廣大AD患者帶來福音。

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（收稿日期：2015-10-16）