溫陽化瘀法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床研究

王慶軍

[摘要] 目的 觀察溫陽化瘀法治療陽虛血瘀型特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的療效。 方法 80例陽虛血瘀型特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化受試者，均來自2014年1月～2015年9月間我院呼吸科門診及病房。將受試者隨機(jī)分為兩組，對照組患者口服乙酰半胱氨酸片0.6 g tid，試驗(yàn)組在對照組干預(yù)基礎(chǔ)上服用溫陽化瘀方日1劑，兩組患者均以治療一個(gè)月為一療程，共治療三個(gè)療程。檢測治療前后兩組患者胸部HRCT、6 min步行試驗(yàn)（6MWT）及血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)，評判患者生活質(zhì)量。 結(jié)果 治療結(jié)束后，與對照組比較，試驗(yàn)組患者6 min步行試驗(yàn)評分[（399.22±91.80） vs （369.6±85.91）]及血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)[（1.08±0.35） vs 1.72±0.46）]， 生活質(zhì)量[（51.52±4.68） vs（43.74±8.92）]方面均有明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；試驗(yàn)組患者胸部HRCT與對照組比較[（16.99±5.34） vs （17.12±4.95）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 溫陽化瘀法可改善特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者臨床癥狀、提高患者生存質(zhì)量，但不能改善患者胸部CT表現(xiàn)。

[關(guān)鍵詞] 溫陽化瘀法；特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；陽虛血瘀型；6 min步行試驗(yàn)；血氧飽和度；生活質(zhì)量

[中圖分類號] R259 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）05-0129-04

特發(fā)性間質(zhì)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）從屬于彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病[1]（DPLP），是一組發(fā)病原因不明確，以肺實(shí)質(zhì)受到不同形式和程度的炎癥和纖維化損害為特點(diǎn)的疾病。近年來IPF的發(fā)病率隨著工業(yè)化的發(fā)展呈逐年上升趨勢[2]，因其病因和發(fā)病機(jī)制不清，尚無特殊的治療方法，嚴(yán)重威脅著人們的健康[3]。IPF是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎最常見的類型[4]，占47%～71%。傳統(tǒng)治療以糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類藥物為主[5]，也僅在疾病早期或纖維化活動期方可收到一定的療效，且毒副作用明顯。因此，尋求更為理想的藥物以延緩或抑制纖維化進(jìn)程，改善患者生存質(zhì)量，延長生存期，降低病死率已成為急需解決的重要醫(yī)學(xué)課題之一。中藥以其毒副作用小、不產(chǎn)生耐藥性和依賴性等優(yōu)點(diǎn)，在治療特發(fā)性間質(zhì)性肺炎方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。本課題運(yùn)用溫陽化瘀法治療陽虛血瘀型IPF患者，采用隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，評價(jià)其治療IPF的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2015年9月間泰安市中醫(yī)醫(yī)院呼吸科門診及病房患者80例，符合特發(fā)性肺纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證屬陽虛血瘀型。年齡18～65歲，采用隨機(jī)對照雙盲臨床試驗(yàn)方法分為試驗(yàn)組和對照組。試驗(yàn)組43例，男23例，女20例；平均年齡（60.51±6.82）歲；平均病程（1.86±0.46）年；對照組37例，男19例，女18例；平均年齡（59.23±6.91）歲；平均病程（1.69±0.54）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 2011年3月，美國胸科學(xué)會（ATS），歐洲呼吸學(xué)會（ERS），日本呼吸學(xué)會（JRS）和拉丁美洲胸科學(xué)會在AM J Respir crit care Med雜志聯(lián)合發(fā)表了《基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的IPF診治指南》[6]。根據(jù)該指南，本次試驗(yàn)制定診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：將高分辨CT（HRCT）影像學(xué)所見作為診斷IPF最重要的依據(jù)，強(qiáng)調(diào)HRCT影像學(xué)表現(xiàn)為典型尋常性間質(zhì)性肺炎。HRCT的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①病變主要位于胸膜下和肺基底部；②病變呈網(wǎng)格狀；③蜂窩狀改變，伴或不伴牽拉性支氣管擴(kuò)張；④無7種不符合UIP表現(xiàn)的任何1條。HRCT不符合UIP的7種特征：①病變主要分布于上、中肺；②病變主要沿支氣管血管束分布；③廣泛的磨玻璃樣影（范圍超過網(wǎng)格影）；④大量微結(jié)節(jié)（雙側(cè)，上肺分布為主）；⑤散在的囊泡影（多發(fā)，雙側(cè)，遠(yuǎn)離蜂窩肺區(qū)域）；⑥彌漫性馬賽克征/氣體陷閉（雙側(cè)、三葉或多肺葉受累）；⑦支氣管肺段/肺葉實(shí)變。除外其他疾病。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中醫(yī)藥學(xué)院教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]“肺痿”、“咳嗽”、“喘證”等章節(jié)，擬定以下標(biāo)準(zhǔn)：氣短，動則喘甚，咳嗽，咳吐涎沫，清稀量多，口不渴，形寒肢冷，小便數(shù)或遺尿，舌質(zhì)暗紅或紫暗，舌下脈絡(luò)叢曲張，苔少或剝脫，脈虛或細(xì)澀。

1.1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，即可納入試驗(yàn)病例。②排除標(biāo)準(zhǔn) 對本試驗(yàn)藥物過敏者；合并有嚴(yán)重的心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)及糖尿病等疾病的患者；各種精神類疾病者；嚴(yán)重創(chuàng)傷或大手術(shù)者；符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效判斷者；不能合作或正在參加其他藥物試驗(yàn)者。

1.1.4 病例的剔除和脫落 未能按規(guī)定服藥及接受相關(guān)治療，無法判斷療效以及資料不全等影響療效判斷者；觀察中出現(xiàn)自然脫離、失訪者；受試者依從性差、發(fā)生嚴(yán)重事件或?qū)λ幬锛跋嚓P(guān)治療過敏者，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)病例，自行退出者，均視為脫落者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 溫陽化瘀方藥物組成熟地黃20 g，鹿角膠10 g、麻黃6 g，肉桂4 g，白芥子10 g，炮姜10 g，炙甘草10 g，三七粉2 g，當(dāng)歸10 g，紅景天10 g，桃仁10 g，川芎10 g，絲瓜絡(luò)10 g。上述13味藥物加水1000 mL，浸泡1 h，水煎至300 mL，分早晚兩次溫服。

1.2.2 給藥方法 對照組：乙酰半胱氨酸片（海南贊邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080326，0.2 g/片）0.6 g tid，如有明顯氣短及胸部CT表現(xiàn)滲出明顯者可酌情口服強(qiáng)的松，如有明顯感染者酌用抗生素。試驗(yàn)組：在對照組的基礎(chǔ)上加用溫陽化瘀方日1劑，水煎300 mL，分早晚兩次溫服。兩組患者均以治療后一個(gè)月為一療程，共行三個(gè)療程治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 胸部HRCT[8] 記錄兩組患者治療前后評分。胸部HRCT評分標(biāo)準(zhǔn)：比較兩組患者治療前后評分，評分標(biāo)準(zhǔn)按照左肺和右肺上野、中野、下野分別評定[9]：1分：呈網(wǎng)狀改變；2分：磨玻璃狀；3分：斑片狀模糊影；4分：小片狀模糊影（<30%）；5分：囊狀肺、蜂窩肺。

1.3.2 6 min步行試驗(yàn)[10] （6MWT）及血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)：選擇一段約30 m長的無人干擾的病房走廊作為受試場所，標(biāo)定起點(diǎn)和折返點(diǎn)，準(zhǔn)備必要的測試設(shè)備，受試者試驗(yàn)前2 h內(nèi)避免劇烈運(yùn)動，測試結(jié)束時(shí)測量并記錄受試者的6 min步行距離、測試前后血氧飽和度值，記錄兩組患者治療前后評分6 min步行試驗(yàn)（6MWT）及血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)。血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)=（測試前血氧飽和度-測試中平均血氧飽和度）/測試前血氧飽和度×100%。

1.3.3 生活質(zhì)量判斷 采用量表SF-36[11]健康調(diào)査問卷并運(yùn)用雙盲法，從生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能以及精神健康等8個(gè)方面評測受試者的生存質(zhì)量。生活質(zhì)量判斷標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)參照美國波士頓健康研究所研制的量表SF-36，根據(jù)量表的評分標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算出每個(gè)維度的初得分，再根據(jù)轉(zhuǎn)換公式計(jì)算出各個(gè)維度的終得分，其轉(zhuǎn)換公式如下：終得分=（實(shí)際初得分-理論最低初得分）/（理論最高初得分-理論最低初得分）×100。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用配對樣本t檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胸部HRCT評分比較

見表1。在胸部影像學(xué)方面：①治療前，兩組患者胸部HRCT評分比較，具有可比性（P>0.05）。②治療后，組內(nèi)治療前后比較，兩組患者胸部HRCT得分前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；③治療后，對兩組患者胸部HRCT得分進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明無論試驗(yàn)組還是對照組均具有可比性，不能改善患者的胸部影像學(xué)表現(xiàn)。

2.2 6 min步行試驗(yàn)（6MWT）及血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)比較

見表2。在6 min步行距離、血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)方面：①治療前，兩組患者6 min步行距離、血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。②治療后，組內(nèi)比較，兩組患者6 min步行距離、血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明兩種治療方式均可以改善6 min步行距離、血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)。③治療后，組間比較，6 min步行距離、血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明試驗(yàn)組在提高患者6 min步行距離、減少血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)方面優(yōu)勢明顯。

2.3 生活質(zhì)量判斷比較

見表3。生活質(zhì)量方面：①治療前，兩組患者SF-36各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。②治療后，組內(nèi)比較，兩組患者在生理機(jī)能、生理職能、情感職能、精神健康、社會功能、活力以及總體健康方面得分均較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者在軀體疼痛方面的得分前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）；③治療后，組間比較，兩組患者SF-36各指標(biāo)比較，試驗(yàn)組在提高生理機(jī)能、生理職能、情感職能、精神健康、社會功能、活力以及總體健康得分方面與對照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者軀體疼痛方面的得分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明試驗(yàn)組在提高生理機(jī)能、生理職能、情感職能、精神健康、社會功能、活力以及總體健康得分方面優(yōu)勢明顯。

3討論

3.1 中西醫(yī)治療IPF現(xiàn)狀

現(xiàn)階段，IPF發(fā)病原因尚不明確，無有效治療藥物，預(yù)后極差。在2014年5月吡非尼酮和尼達(dá)尼布兩種藥物問世之前，IPF竟處于無藥可治狀態(tài)。目前這兩種藥物治療IPF也僅限于輕中度肺功能受損患者，其療效及安全性仍需進(jìn)一步探討[12]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病認(rèn)識的不斷加深，中醫(yī)藥在本病的治療中顯示出一定的潛力和優(yōu)勢。近年來許多學(xué)者應(yīng)用中醫(yī)中藥對肺間質(zhì)纖維化進(jìn)行治療和干預(yù)[13-16]，無論從控制疾病發(fā)展，還是減輕患者癥狀以及改善患者生活質(zhì)量方面，中醫(yī)藥療法都發(fā)揮了重要的作用。目前人們已經(jīng)認(rèn)識到中醫(yī)藥在治療肺間質(zhì)纖維化時(shí)，能夠改善肺部炎性反應(yīng)，減少炎性滲出，抑制血管重塑，調(diào)節(jié)肺部氧化、抗氧化機(jī)制的失衡，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。在這種背景下，中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化遇到前所未有的機(jī)遇。

3.2 IPF病因病機(jī)

祖國醫(yī)學(xué)中并無與IPF相對應(yīng)的病名，且至今對其沒有統(tǒng)一的認(rèn)識，但根據(jù)其臨床癥狀及表現(xiàn)多將其歸為“咳嗽”、“ 肺脹”、“ 肺萎”、“ 肺痹”及“痰飲”等范疇，其中以“ 肺萎”、“ 肺痹”最為常見[17]。“虛、痰、瘀”概括了特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化病因病理要點(diǎn)，病性多為本虛標(biāo)實(shí)，本虛可分氣虛、陰虛、陽虛，標(biāo)實(shí)主要為痰濁、血瘀，以及“肺絡(luò)痹阻”。盡管本病的病因病機(jī)較為復(fù)雜，但陽虛血瘀是本病重要的病理因素，各種病理因素相兼為病。陽虛、血瘀被認(rèn)為是導(dǎo)致本病的最主要病因，陽虛為本，血瘀為標(biāo)是本病的主要機(jī)理。

3.3 試驗(yàn)成果及機(jī)制分析

IPF病機(jī)復(fù)雜，決定其治療時(shí)也應(yīng)該分期論治、辨證施治與辨病治療相結(jié)合。本研究結(jié)果顯示，運(yùn)用溫陽化瘀方治療IPF較單獨(dú)運(yùn)用西藥治療，可明顯增加患者6 min步行距離[（399.22±91.80） vs （369.6±85.91）]，明顯改善患者血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)[（1.08±0.35） vs （1.72±0.46）]，證明溫陽化瘀方在改善患者肺彌散功能、提高患者運(yùn)動耐力方較西藥有較大優(yōu)勢。本研究還發(fā)現(xiàn)，溫陽化瘀方治療IPF還可改善患者生理機(jī)能、生理職能、情感職能等方面的生活質(zhì)量維度，患者的總體健康狀況也較單獨(dú)運(yùn)用西藥治療提升明顯[（51.52±4.68） vs （43.74±8.92）]。本試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了中藥復(fù)方在改善IPF患者肺功能及提高生活質(zhì)量方面具有西藥所無可比擬的優(yōu)勢[18，19]。

中藥復(fù)方——溫陽化瘀方治療IPF，既秉承中醫(yī)藥治療IPF的總體思路[20]，又有自己的創(chuàng)新之處：本方由熟地黃20 g、鹿角膠10 g、麻黃6 g、肉桂4 g、白芥子10 g、炮姜10 g、炙甘草10 g、三七粉2 g、當(dāng)歸10 g、紅景天10 g、桃仁10 g、川芎10 g、絲瓜絡(luò)10 g組成。其秉承“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，“瘀血為陰邪，非溫不散”之古訓(xùn)，溫陽散寒、活血化瘀。方中重用熟地，配合血肉有情之鹿角膠，溫陽補(bǔ)血，填精益髓，共為君藥；在此基礎(chǔ)上加用炮姜、炙甘草健脾溫陽，使脾腎之陽充盛，為臣藥；佐以麻黃、白芥子、絲瓜絡(luò)通經(jīng)活絡(luò)，以及當(dāng)歸、紅景天、桃仁、川芎、三七粉活血化瘀，與諸溫和藥配合，可以開腠理，散寒結(jié)，引陽氣由里達(dá)表，通行周身，炙甘草使，解毒而調(diào)諸藥。綜觀全方，溫陽補(bǔ)血與活血通絡(luò)并用，化痰與通絡(luò)相伍，益精氣，扶陽氣，化寒凝，通經(jīng)絡(luò)，溫陽補(bǔ)血與治本，化痰通絡(luò)以治標(biāo)，猶如日照當(dāng)空，陰霾自散。本研究較為系統(tǒng)地觀察和研究溫陽化瘀法的療效機(jī)理，對豐富陽虛血瘀型特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的辨治理論，闡明其實(shí)質(zhì)，提高臨床療效，開發(fā)有效方藥是十分有益的。

3.4 存在問題及展望

在本研究中，無論是對照組、試驗(yàn)組組內(nèi)前后比較，還是組間比較，患者胸部CT均無明顯變化，表明無論是口服激素——乙酰半胱氨酸，還是加用溫陽化瘀方，均不能改善患者胸部CT表現(xiàn)，這也是目前治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化難點(diǎn)，也為西方醫(yī)學(xué)及祖國醫(yī)學(xué)提出了新的挑戰(zhàn)。但隨著吡非尼酮、尼達(dá)尼布等新藥的問世和推廣以及中醫(yī)藥的深度發(fā)掘，或許能有望為治療IPF提供新的途徑和方法，值得我們進(jìn)一步研究。此外，本研究中尚存在樣本量少、患者病情較輕、療程及隨訪周期較短等不足，無法對所用藥物的長期療效及安全性進(jìn)行評價(jià)，尚需在今后的研究中進(jìn)行完善和補(bǔ)充。

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（收稿日期：2015-12-18）