胎盤早剝的病因研究進(jìn)展

葉雪梅

【摘要】 胎盤早剝對(duì)孕產(chǎn)婦和胎兒的生命造成了很大的威脅，其具有發(fā)病急、進(jìn)展快等特點(diǎn)，是妊娠晚期一種比較嚴(yán)重的并發(fā)癥，一旦發(fā)生，必須要給予及時(shí)地治療，否則將會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦和胎兒死亡，因此，對(duì)胎盤早剝?cè)\治的關(guān)鍵是要做到早發(fā)現(xiàn)，早治療。如在并發(fā)癥發(fā)生之前加強(qiáng)對(duì)高危孕婦的監(jiān)測(cè)，完善對(duì)胎盤早剝的認(rèn)知和理解，通過上述過程能夠有效改善孕婦的胎盤早剝現(xiàn)象，而本文主要就胎盤早剝的致病機(jī)理以及進(jìn)展作綜述。

【關(guān)鍵詞】 胎盤早剝； 診治； 進(jìn)展

中圖分類號(hào) R714.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2016）5-0161-02

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.5.088

妊娠晚期陰道出血的主要原因之一就是胎盤早剝，同時(shí)它也是造成圍產(chǎn)期死亡率和發(fā)病率呈上升趨勢(shì)的關(guān)鍵原因之一。目前，胎盤早剝具體的發(fā)病機(jī)理和確切的病因還不清楚，初步推測(cè)其和一些諸如吸煙、濫用可卡因、血管病變、機(jī)械性損傷、高半胱氨酸血癥以及血栓形成傾向等高危因素有關(guān)聯(lián)[1]。本文主要從引發(fā)胎盤早剝的這些高危因素著手展開闡述，幫助臨床醫(yī)師完善對(duì)胎盤早剝的認(rèn)識(shí)，以達(dá)到對(duì)這種并發(fā)癥的早期診斷和早期治療的目的，進(jìn)而降低母兒的發(fā)病率和死亡率，對(duì)胎盤早剝的病因進(jìn)行研究，現(xiàn)綜述如下。

1 誘發(fā)胎盤早剝的基本因素

實(shí)踐表明，正常細(xì)胞是滋養(yǎng)細(xì)胞入侵母體螺旋動(dòng)脈的基本條件，各種基因通過繁殖，從而形成滋養(yǎng)細(xì)胞以及纖維蛋白徹底取代動(dòng)脈中壁的結(jié)果，另一方面來說，還必須將子宮的胎盤循環(huán)體系轉(zhuǎn)換成為一個(gè)具有高灌注低的阻力系統(tǒng)，但是在實(shí)際的轉(zhuǎn)化過程中還會(huì)存在一些差異，比如說胎盤的生長(zhǎng)因子（PIGF）以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等血管生成因子會(huì)受到上述系統(tǒng)的影響[2]，血管生長(zhǎng)因子在一些發(fā)生胎盤早剝前并伴有合并妊娠期高血壓或子癇前期病癥的產(chǎn)婦體內(nèi)含量比較低，抗血管生成比值（sFlt-1/PIGF）升高[3]，目前還不能確切地說出對(duì)于血管生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生和出現(xiàn)受到的影響因素現(xiàn)在尚未明確，而爭(zhēng)議主要集中在胎盤早剝的直接作用和高血壓的間接作用。

文獻(xiàn)[4]顯示，胎盤早剝發(fā)病機(jī)制和確切病因的方向大部分集中在血管，比如在血管畸形、胎盤形成異常、血管脆性等方面的研究，此外，還有部分學(xué)者認(rèn)為，其發(fā)病機(jī)制還和凝血功能紊亂致使的母兒循環(huán)不足有關(guān)。文獻(xiàn)[5-6]表明，引發(fā)胎盤早剝的主要原因是胎盤出血，具體過程就是血管內(nèi)皮的細(xì)胞會(huì)受到滋養(yǎng)細(xì)胞的影響使得正常細(xì)胞被入侵，胎盤的血流量急劇降低，血管的活性物質(zhì)數(shù)量急劇減少，最終對(duì)細(xì)胞的正常代謝造成較大影響，而母體螺旋動(dòng)脈的缺血和破裂將會(huì)造成胎盤出血進(jìn)而使胎盤早剝。除此之外，谷素彥等[7]認(rèn)為引發(fā)胎盤早剝的原因可能和母體對(duì)胎兒的免疫排斥作用有關(guān)，但均無理論證據(jù)，僅處于猜測(cè)階段。

2 關(guān)于妊娠的蛋白質(zhì)A

自1974年起，科學(xué)家就從孕婦的血清中分離出了一種α2巨球蛋白以及胰島素，這兩種物質(zhì)能夠通過與蛋白酶的結(jié)合產(chǎn)生PAPP-A，該種物質(zhì)能夠有效促進(jìn)細(xì)胞滋養(yǎng)層的不斷增殖和分化，極大地增強(qiáng)胎兒的凝血功能，對(duì)于受精卵的著床、早期配子的發(fā)育，以及妊娠的維持甚至是胎兒的正常生長(zhǎng)均有著極為重要的促進(jìn)作用[8]。有關(guān)免疫組學(xué)文獻(xiàn)[9]證明，PAPP-A主要位于具有絨毛細(xì)胞的滋養(yǎng)細(xì)胞層，其中胎盤合體滋養(yǎng)層和蛻膜細(xì)胞可以合成并分泌PAPP-A，所以滋養(yǎng)細(xì)胞的功能變化和消長(zhǎng)狀況可以通過PAPP-A水平反映出來，一般在孕婦妊娠第五周開始就可以在其血清中檢測(cè)出PAPP-A，相比hCG，孕婦早期的血清濃度會(huì)快速上升，而含量的多少和孕育的時(shí)間成正比例，在孕育的末期，其含量值會(huì)達(dá)到頂峰，但是在胎兒出生后，母體的血清濃度會(huì)急劇降低，在產(chǎn)后6周就很難準(zhǔn)確的檢測(cè)到PAPP-A[10]。目前，主要應(yīng)用于無腦畸形、開放性脊柱分裂甚至是染色體異常等多種綜合征的孕育早期檢測(cè)和篩選PAPP-A[11]。

2014年，全菁等[12]研究證明，參與研究的孕婦數(shù)量為

34 271，而經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，在懷孕早期，孕婦血清中的PAPP-A的含量極低時(shí)，最終產(chǎn)生胎盤早剝的概率超過了普通孕婦。另一方面來說，有部分試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，當(dāng)以正常的妊娠PAPP-A數(shù)值的第五位作為百分位的分界點(diǎn)時(shí)，所獲得的高血壓并發(fā)癥以及胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的敏感度分別為73%和49%，特異度分別為65%和76%，PAPP-A還不能作為篩查不良妊娠結(jié)局如胎盤早剝的可靠指標(biāo)[13]。

3 高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸（Hcys）在細(xì)胞增長(zhǎng)的過程中發(fā)揮著重要的作用，尤其是對(duì)胎兒的生長(zhǎng)和血管的發(fā)育會(huì)產(chǎn)生極大地影響，而該種物質(zhì)會(huì)極大地影響細(xì)胞的正常發(fā)育，若在胎兒體內(nèi)大量存在，則會(huì)造成胎兒的神經(jīng)錯(cuò)亂，最終造成胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷（NTDs），是一種比較獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，可以導(dǎo)致孕產(chǎn)婦并發(fā)血管性病變[14]。同型半胱氨酸（Hcys）在孕婦的靜脈血管中，會(huì)形成靜脈血栓，而其在孕婦的動(dòng)脈系統(tǒng)中時(shí)，則會(huì)引發(fā)先兆子癇疾病。當(dāng)出現(xiàn)在供應(yīng)胎盤的螺旋動(dòng)脈中時(shí)，則會(huì)造成胎兒胎盤的早剝以及相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生。文獻(xiàn)[15]說明，胎盤的早剝和高含量的Hcys血癥有著極為密切的聯(lián)系。

Hcys的產(chǎn)生受到蛋氨酸脫甲基的直接影響，而該種物質(zhì)通過細(xì)胞內(nèi)部的某些途徑可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為蛋氨酸和Hcys[16]。轉(zhuǎn)化過程中需要諸如亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、蛋氨酸合成酶等酶的參與，還需要一些諸如葉酸、維生素B6、B12等輔助因子的參與[17]。這些酶和輔助因子的缺乏很容易使得蛋氨酸-Hcys代謝紊亂，可見，這些酶和輔助因子對(duì)Hcys代謝的重要性。Hcys水平增高和各種血栓因子形成，可使胎盤早剝發(fā)生的危險(xiǎn)性升高3～7倍[18]。

4 凝血功能

相關(guān)研究顯示，按照強(qiáng)弱次序排列，所產(chǎn)生的并發(fā)癥和血栓的形成有著極為密切的聯(lián)系，其基本順序?yàn)樵型砥诘乃捞?、子癇前期以及FGR和胎盤的早剝。目前對(duì)這些并發(fā)癥當(dāng)中研究最少的是胎盤早剝和血栓形成傾向之間的研究[19]。有學(xué)者認(rèn)為一系列產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生的原因可能和血栓形成傾向以及妊娠期本身的高凝狀態(tài)有關(guān)，血栓形成傾向和妊娠期本身的高凝狀態(tài)一定程度上會(huì)引發(fā)胎盤栓塞，進(jìn)而造成對(duì)胎盤功能的影響，但是有關(guān)引發(fā)胎盤早剝的直接原因還是未得到確切的答案，即胎盤早剝和血栓形成傾向、子癇前期的關(guān)系還有待確定[20]。

周永晴[21]對(duì)此做了一些回顧性的研究，研究對(duì)象主要是產(chǎn)生胎盤早剝的161名孕婦以及正常的2371名孕婦，將兩者進(jìn)行比對(duì)發(fā)現(xiàn)，含有血栓家族史的患者比例明顯高于其他無家族病史的患者，所以，該研究認(rèn)為諸如胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、孕中期胎停育、反復(fù)流產(chǎn)等相關(guān)的產(chǎn)科并發(fā)癥與血栓形成傾向息息相關(guān)，而且這些并發(fā)癥能夠在一定程度上增加胎盤早剝的病發(fā)率，這些產(chǎn)科并發(fā)癥有可能就是造成胎兒死亡和胎盤中胎兒持續(xù)性損傷的重要原因之一。

近幾年，關(guān)于血栓的形成以及胎盤的早剝的研究，基本均集中在基因研究方面，而對(duì)于不良妊娠反應(yīng)的婦女調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血栓的形成往往會(huì)在篩選中顯現(xiàn)為陽性，而和對(duì)照組相比較，患有胎盤早剝疾病的患者極易出現(xiàn)雜合體以及純合體的凝血因子突變、雜合體的凝血酶基因突變甚至是相關(guān)蛋白質(zhì)失去基本活性等問題[22]。謝育娣[23]研究了凝血酶的原基因變異和產(chǎn)科的并發(fā)癥的出現(xiàn)之間所產(chǎn)生的基本聯(lián)系，實(shí)踐結(jié)果表明，試驗(yàn)組中大約有20%的孕婦存在著凝血酶原基因變異的情況，而對(duì)照組的原基因變異概率僅為3%。陳喜娟[24]研究發(fā)現(xiàn)，由PAI4G/4G所引發(fā)的基因變異對(duì)于降低婦女及孕婦的產(chǎn)科疾病具有極大地影響作用，推測(cè)母體靜脈損傷的原因是由于胎盤栓塞的作用，造成母體靜脈極易破裂，它們之間相關(guān)性大小并未給出具體的闡述；由此可見，兩組之間還是存在顯著性差異的，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了所有產(chǎn)科并發(fā)癥中和凝血酶原變異關(guān)系最為密切的就是胎盤早剝[25]。以上研究中采用的胎盤早剝?cè)\斷辦法類似，但是相關(guān)專家認(rèn)為胎盤早剝?cè)谒挟a(chǎn)科并發(fā)癥中所占的比重還存在著較大的差異（12.0%～22.5%），這可能跟病患的種族差異有關(guān)。

目前已有大量認(rèn)為血栓形成傾向和胎盤早剝發(fā)生率增加具有相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道，它們分別是從不同的角度進(jìn)行分析研究，最終均認(rèn)為胎盤早剝的發(fā)生和血栓形成傾向密切相關(guān)，目前研究的局限性就是研究的樣本量不足（大多少于30例）。此外，臨床上檢測(cè)血栓形成傾向的方法還有待進(jìn)一步更新和完善，為進(jìn)一步驗(yàn)證胎盤早剝和血栓形成傾向的實(shí)質(zhì)關(guān)系奠定基礎(chǔ)。

綜上可知，找到引發(fā)胎盤早剝的確切原因和發(fā)病機(jī)制是很有希望實(shí)現(xiàn)的，通過相關(guān)的專業(yè)研究，可以找到引發(fā)胎盤早剝的有效指標(biāo)，只是在實(shí)際的研究中，要增加研究的樣本量，要采取一定的措施將胎盤早剝的預(yù)測(cè)研究提升到一個(gè)全新的階段，提高對(duì)生化指標(biāo)的可求性，為胎盤早剝的早期診斷和預(yù)防奠定基礎(chǔ)，達(dá)到降低圍產(chǎn)期母兒的發(fā)病率和死亡率的目的。

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（收稿日期：2015-10-29）